Duloxalta® 60 mg magensaftresistente Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Duloxalta® 60 mg
Zur Behandlung von depressiven Erkran-kungen (Major Depression).
Zur Behandlung von Schmerzen bei diabe-tischer Polyneuropathie.
Zur Behandlung der generalisierten Angst-störung.
Duloxalta wird angewendet bei Erwachse-nen.
Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.
Dosierung
Depressive Erkrankungen
Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal-tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klini-schen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Duloxalta in Dosierungen von über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag bewertet. Es gibt jedoch keinen klinischen Beleg dafür, dass Patienten, die nicht auf die empfohlene Anfangsdosis an-sprechen, von Dosiserhöhungen profitieren können.
Ein therapeutisches Ansprechen wird nor-malerweise nach einer Behandlungsdauer von 2-4 Wochen beobachtet.
Nach Stabilisierung des antidepressiven Ansprechens wird empfohlen, die Behand-lung für einige Monate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden. Bei Patienten, die auf Duloxetin ansprechen und bei denen in der Vergangenheit wiederholt Episoden einer Major Depression auftraten, könnte eine Fortführung der Langzeitbehandlung in einer Dosierung von 60 - 120 mg in Er-wägung gezogen werden.
Generalisierte Angststörung
Die empfohlene Startdosis beträgt für Pati-enten mit generalisierter Angststörung 30 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Patienten mit einem unzu-reichenden Ansprechen sollte die Dosis auf 60 mg erhöht werden, was der üblichen Er-haltungsdosis für die meisten Patienten ent-spricht.
Für Patienten mit komorbiden depressiven Erkrankungen beträgt die Start- und Erhal-tungsdosis 60 mg einmal täglich (siehe auch o.g. Dosierungsangaben).
Tagesdosen bis zu 120 mg haben sich als wirksam erwiesen und wurden hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit in klinischen Studien untersucht. Bei Patienten mit unzu-reichendem Ansprechen auf 60 mg kann eine Erhöhung der Dosis auf 90 mg oder 120 mg in Betracht gezogen werden. Do-siserhöhungen sollten sich nach der Wirk-samkeit und Verträglichkeit richten.
Nach Stabilisierung des Ansprechens wird empfohlen, die Behandlung für einige Mo-nate weiterzuführen, um einen Rückfall zu vermeiden.
Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa-thie:
Die Startdosis sowie die empfohlene Erhal-tungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. In klini-
schen Studien wurde die Unbedenklichkeit von Dosierungen über 60 mg, bis zu einer maximalen Dosis von 120 mg pro Tag, aufgeteilt in zwei gleich große Dosen, be-wertet. Die Plasmakonzentration von Dulo-xetin zeigt eine große interindividuelle Va-riabilität (siehe Abschnitt 5.2). Daher kön-nen Patienten, die nicht ausreichend auf 60 mg ansprechen, von einer Dosiserhöhung profitieren.
Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit der Duloxetin-Behandlung beurteilt werden. Nach dieser Zeit ist eine weitere Zunahme der Wirksamkeit bei Patienten mit unzu-reichendem initialen Ansprechen unwahr-scheinlich.
Der therapeutische Nutzen muss regelmä-ßig (mindestens alle drei Monate) überprüft werden (siehe Abschnitt 5.1).
Absetzen der Behandlung
Abruptes Absetzen muss vermieden wer-den. Soll die Behandlung mit Duloxalta be-endet werden, muss die Dosis über mindes-tens 2 Wochen schrittweise reduziert wer-den, um das Risiko möglicher Absetzphä-nomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder einzunehmen. Anschließend kann der Arzt das Ausschleichen der Dosis fortsetzen, al-lerdings in einer langsameren Abstufung.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten
Für ältere Patienten wird keine Dosisanpas-
sung allein wegen ihres Alters empfohlen. Die Behandlung von älteren Patienten sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei einer täglichen Dosierung von 120 mg Duloxetin bei depressiven Erkrankungen oder bei generalisierter Angststörung, da hierfür begrenzte Daten vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionseinschränkung
Duloxalta darf nicht bei Patienten mit einer Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti-onseinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Nierenfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe-rer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Do-sisanpassung notwendig. Duloxalta darf nicht bei Patienten mit schwerer Nieren-funktionseinschränkung angewendet wer-
FachinformationDuloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln
den (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; sie-he Abschnitt 4.3).
Kinder und Jugendliche
Duloxetin darf bei Kindern und Jugendli-chen unter 18 Jahren zur Behandlung von depressiven Erkrankungen nicht angewen-det werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo-xetin zur Behandlung von generalisierter Angststörung bei Kindern und Jugendli-chen im Alter von 7 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 be-schrieben.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulo-xetin zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Anwendung von Duloxal-ta mit nichtselektiven, irreversiblen Mono-aminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
Lebererkrankung, die zu einer Leberfunkti-onseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).
Duloxalta darf nicht in Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d. h. starken CYP1A2-Inhibitoren) ange-wendet werden, da die Kombination zu ei-nem erhöhten Plasmaspiegel von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).
Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4).
Der Beginn einer Behandlung mit Duloxal-ta ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, der die Patienten der mög-lichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).
und/oder epileptischen Krampfanfällen an-gewendet werden.
Mydriasis
Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Verschreibung von Duloxalta für Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht gebo-ten.
Blutdruck und Herzfrequenz
Bei einigen Patienten stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinisch signifikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zu-sammenhang mit Duloxetin berichtet, be-sonders bei Patienten mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patienten mit bekanntem Bluthochdruck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemes-sene Überwachung des Blutdrucks empfoh-len, besonders während des ersten Behand-lungsmonats. Duloxetin muss bei Patienten, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfre-quenz oder einen erhöhten Blutdruck beein-trächtigt werden könnte, mit Vorsicht an-gewendet werden. Bei gleichzeitiger An-wendung mit Arzneimitteln, die den Meta-bolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Ab-schnitt 4.5). Bei Patienten mit anhaltendem Blutdruckanstieg während der Duloxetin-Einnahme sollte entweder eine Dosisreduk-tion oder ein schrittweises Absetzen in Er-wägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Nierenfunktionseinschränkung
Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwe-rer Nierenfunktionseinschränkung (Krea-tinin-Clearance < 30 ml/min) treten erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel auf. Bezüglich Patienten mit schwerer Nierenfunktionsein-schränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.
Serotonin-Syndrom/Malignes Neurolepti-sches Syndrom
Wie bei anderen serotonergen Arzneimit-teln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin kann das Serotonin-Syndrom oder das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, auftreten, insbesondere bei gleich-zeitiger Anwendung von weiteren sero-tonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva, Triptane oder Buprenorphin), mit Arznei-mitteln, die den Serotoninstoffwechsel be-
einträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsychotika oder anderen Do-paminantagonisten, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), au-tonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labi-ler Blutdruck, Hyperthermie), neuromusku-läre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastroin-testinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbre-chen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Mus-kelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglich-erweise schnellen Schwankungen der Vi-talparameter und Veränderungen des men-talen Zustands umfasst.
Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arz-neimitteln, welche die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmitter-systeme beeinflussen können, klinisch an-gezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobach-tung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.
Johanniskraut
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Sero-tonin-Syndroms darf Duloxetin nicht in Kombination mit nichtselektiven, irrever-siblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach Beendigung der Duloxalta Einnahme ver-gehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Ab-schnitt 4.3).
Die Kombination von Duloxalta mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer und sollte bei Patienten, die mit Duloxalta behandelt werden, nicht ange-wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
CYP1A2 Inhibitoren: Da CYP1A2 am Me-tabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit starken CYP1A2 Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC0-t um das 6fache. Deshalb darf Duloxalta nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2,
wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
ZNS wirksame Arzneimittel: Es liegen keine systematischen Untersuchungen über das Risiko einer gemeinsamen Anwendung von Duloxalta und anderen als den nachfolgend aufgeführten ZNS wirksamen Arzneimit-teln vor. Infolgedessen ist bei Kombination von Duloxalta mit anderen zentral wirksa-men Arzneimitteln oder Substanzen, ein-schließlich Alkohol und Sedativa (z. B. Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) Vorsicht geboten.
Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fäl-len wurde ein Serotonin-Syndrom bei Pati-enten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimit-teln eingenommen haben. Vorsicht ist ge-boten, wenn Duloxalta gleichzeitig mit se-rotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antidepressiva (wie Clomipramin oder Amitriptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobemid oder Linezo-lid), Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Triptanen, Buprenorphin, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkungen von Duloxetin auf andere Arz-neimittel
Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Die Pharmakokinetik von Theophyllin, ei-nem CYP1A2 Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beein-trächtigt.
Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei Anwendung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, ei-nem CYP2D6 Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die vor-wiegend über CYP2D6 metabolisiert wer-den, (z. B.: Risperidon und trizyklische An-tidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amit-riptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol).
Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Un-tersuchungen zeigen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht in-duziert. Spezifische in vivo Arzneimittel-wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.
Antikoagulantien und Thrombozytenaggre-gationshemmer: Die gleichzeitige Anwen-dung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern darf aufgrund der erhöhten Blutungsgefahr, die auf eine pharmakodynamische Interak-tion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerin-nungswerte (INR) berichtet. Die gleichzei-tige Gabe von Duloxetin und Warfarin un-ter Steady State-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probanden zeigte jedoch kei-ne klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R-oder S-Warfarin.
Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin
Antazida und H2-Antagonisten: Die gleich-zeitige Anwendung von Duloxetin und Aluminium- und Magnesium-haltigen Antazida oder Famotidin, hatte keinen sig-nifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.
CYP1A2 Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.
Fertilität
In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wir-kung auf die männliche Fertilität. Die Wir-kung auf die weibliche Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben Repro-duktionstoxizität bei einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die un-terhalb der maximalen klinischen Expositi-on lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere angeborene Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2 500 Personen, die
| im ersten Trimester Duloxetin eingenom-men hatten und eine aus der EU mit 1 500 Personen, die im ersten Trimester Duloxe-tin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z.B. Fehlbildungen des Herzens zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.In der EU-Studie war eine mütterliche Ex-position mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Frühgeburten pro 100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetin behandelt wurden). Die meisten Frühgeburten traten zwischen der 35. und36. Schwangerschaftswoche auf. Ein sol-cher Zusammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.Die US-Beobachtungsdaten belegen ein er-höhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler Blutungen nach Duloxetin-Exposition innerhalb des Monats vor der Geburt.Daten aus epidemiologischen Studien deu-ten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auf-treten einer primären pulmonalen Hyperto-nie bei Neugeborenen (PPHN, auch persis-tierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftre-ten von PPHN untersucht haben, kann die-ses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zu-gehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) be-rücksichtigt. | Wie bei anderen serotonergen Arzneimit-teln können Entzugsymptome bei Neugebo-renen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin einge-nommen hat. Zu diesen Entzugssympto-men, die im Zusammenhang mit der Dulo-xetin-Einnahme beobachtet wurden, kön-nen Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle gehören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbindung oder innerhalb weniger Tage danach auf.Duloxalta darf während der Schwanger-schaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder wenn sie beabsichtigen, wäh-rend der Therapie schwanger zu werden.StillzeitBasierend auf einer Studie mit 6 laktieren-den Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über. Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht auf-genommene Menge, liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Sicherheit von Duloxetin bei Säug-lingen und Kindern vorliegt wird die An-wendung von Duloxalta während der Still-zeit nicht empfohlen.4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswir-kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung vonDuloxalta kann möglicherweise Müdigkeit | und Schwindel einhergehen. Patienten soll-ten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkei-ten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermei-den sollen.4.8 NebenwirkungenDie am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen bei Patienten, die mit Duloxetin be-handelt wurden, waren Übelkeit, Kopf-schmerzen, Mundtrockenheit, Schläfrigkeit und Schwindel. Die Nebenwirkungen wa-ren jedoch überwiegend leicht bis mittel-schwer. Sie traten gewöhnlich zu Behand-lungsbeginn auf und verschwanden meis-tens, auch unter Fortsetzung der Therapie.Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokon-trollierten klinischen Studien (insgesamt 9454 Patienten, von denen 5703 Patienten Duloxetin und 3751 Placebo erhielten) zur Behandlung von depressiven Erkrankun-gen, generalisierter Angststörung und Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa-thie.Tabelle 1: Nebenwirkungen Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis<1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht be-kannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver-fügbaren Daten nicht abschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. | |||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |||||
| Laryngitis | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | |||||
| Anaphylaktische Reak-tionÜberempfindlichkeits-reaktion | |||||
| Endokrine Erkrankungen | |||||
| Hypothyreose | |||||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||||
| Verminderter Appetit | Hyperglykämie (hauptsächlich bei Diabetes-Patienten berichtet) | Dehydratation HyponatriämieSIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)6 | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | |||||
| Schlaflosigkeit Agitiertheit | Suizidgedanken5,7 Schlafstörungen | Suizidales Verhalten5,7 Manie | |||
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Zusammenfassung des Nebenwirkungs-profils
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Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen
Duloxalta® 30 mg/- 60 mg magensaftresistente Hartkapseln
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Libidoverminderung AngstAnormaler Orgasmus Anormale Träume | Zähneknirschen Verwirrtheit Apathie | Halluzinationen Aggression und Wut4 | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | |||||
| Kopschmerzen Schläfrigkeit | Schwindel Lethargie Tremor Parästhesien | Myoklonus Akathisie7 Nervosität Aufmerksamkeits-störung Geschmacksstö-rungDyskinesie Restless Legs-Syndrom Schlechter Schlaf | Serotonin-Syndrom6 Krampfanfälle1 Psychomotorische Un-ruhe6Extrapyramidale Symp-tome6 | ||
| Augenerkrankungen | |||||
| Unscharfes Sehen | Mydriasis Sehstörungen | Glaukom | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |||||
| Tinnitus1 | Vertigo Ohrenschmerzen | ||||
| Herzerkrankungen | |||||
| Herzklopfen | Tachykardie Supraventrikuläre Arrhythmien, überwiegend Vor-hofflimmern | Stress-Kardiomyopa-thie (Tako-Tsubo-Kardiomyopa-thie) | |||
| Gefäßerkrankungen | |||||
| Blutdruckanstieg3 Erröten | Synkope2 Hypertonie3,7 Orthostatische Hy-potension2Kalte Extremitäten | Hypertensive Krise3,6 | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||||
| Gähnen | Engegefühl im Ra-chenEpistaxis | Interstitielle Lungener-krankung10Eosinophile Pneumo-nie6 | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||||
| Übelkeit Mundtrockenheit | Obstipation DiarrhoeAbdominalschmerzen ErbrechenDyspesie Flatulenz | Gastrointestinale Blutungen7 Gastroenteritis AufstoßenGastritis Dysphagie | Stomatitis Hämatochezie Mundgeruch Mikroskopische Colitis9 | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||||
| Hepatitis3Erhöhte Lebe-renzymwerte (ALT, AST, alkali-sche Phosphatase) Akute Leberschä-digung | Leberinsuffizienz6 Ikterus6 | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |||||
| Vermehrtes Schwitzen Hautausschlag | Nachtschweiß UrtikariaKontakt-Dermatitis Kalter Schweiß Lichtüberempfind-lichkeit der HautErhöhte Neigung | Stevens-Johnson-Syndrom6 Angioödem6 | Kutane Vas-kulitis | ||
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| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| zu Blutergüssen | |||||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |||||
| Muskuloskeletale SchmerzenMuskelkrämpfe | Muskelsteifigkeit Muskelzuckungen | Krampf der Kaumusku-latur | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |||||
| Dysurie Pollakisurie | Harnverhalten Harnverzögerung Nykturie Polyurie VerminderterHarnfluss | Anormaler Uringeruch | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | |||||
| Erektile Dysfunktion Ejakulationsstörungen Verzögerte Ejakulation | Gynäkologische Blutungen Menstruationsstö-rungenSexuelle Dysfunk-tion Hodenschmerzen | Menopausale Sympto-meGalaktorrhoe Hyperprolaktinämie Postpartale Hämorrha-gie6 | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||||
| Stürze8 Müdigkeit | Brustschmerzen7 Unbehagen Kältegefühl Durst Schüttelfrost UnwohlseinHitzegefühl Gangstörung | ||||
| Untersuchungen | |||||
| Gewichtsabnahme | Gewichtszunahme Kreatininphospho-kinase-Anstieg im BlutErhöhter Kalium-spiegel im Blut | Erhöhter Cholesterin-spiegel im Blut | |||
| 1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berichtet.2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berichtet.3 Siehe Abschnitt 4.4.4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet.5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).6 Geschätzte Häufigkeit anhand von Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.8 Stürze traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) häufiger auf.9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studienc. Beschreibung einzelner bestimmter Ne- sind die am häufigsten berichteten Reaktio- mit Schmerzen bei diabetischer Neuropa-benwirkungen nen. thie, wurden bei mit Duloxetin behandeltenDas Absetzen (besonders abruptes Abset- Patienten, geringfügige aber statistisch sig-zen) von Duloxetin führt häufig zu Absetz- Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs nifikante Erhöhungen der Nüchternblutzu-phänomenen. Schwindel, sensorische Be- diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und ckerwerte beobachtet. Die HbA1C-Werte einträchtigungen (Parästhesien oder Emp- selbstlimitierend, bei einigen Patienten je- waren sowohl bei Duloxetin- als auch Pla-findungen ähnlich einem elektrischen doch schwer und/oder länger andauernd. Ist cebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstö- eine Duloxetintherapie nicht mehr notwen- Wochen dauernden Verlängerungsphasen rungen (einschließlich Schlaflosigkeit und dig, wird daher ein Ausschleichen in Form dieser Studien wurde eine Erhöhung der intensives Träumen), Müdigkeit, Somno- einer schrittweisen Dosisreduktion empfoh- HbA1C-Werte in beiden Patientengruppen lenz, Agitiertheit oder Ängstlichkeit, Übel- len (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). (Duloxetin- und Standardbehandlung) beo-keit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopf- bachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei schmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, Während der 12-wöchigen akuten Phase mit Duloxetin behandelten Patienten um vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel von drei Duloxetin-Studien bei Patienten 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren | |||||
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trat eine geringfügige Erhöhung der Nüch-ternblutzucker- und Gesamtcholesterinwer-te in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Stan-dardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.
Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messinter-vallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.
d. Kinder und Jugendliche
Es wurden insgesamt 509 Kinder und Ju-gendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen sowie 241 Kin-der und Jugendliche im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung in klinischen Studien mit Duloxetin behandelt. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungs-profil von Duloxetin bei Kindern und Ju-gendlichen ähnlich dem von Erwachsenen.
Bei insgesamt 467 Kindern und Jugendli-chen, die Duloxetin in randomisierten klini-schen Studien erhielten, wurde eine Ge-wichtsabnahme von durchschnittlich 0,1 kg nach 10 Wochen beobachtet, verglichen mit einer Gewichtszunahme von 0,9 kg bei den
353 mit Placebo behandelten Patienten. Während der anschließenden, vier- bis sechsmonatigen Verlängerungsphase nor-malisierte sich im Durchschnitt das Ge-wicht der Patienten tendenziell zur erwarte-ten Perzentile des Ausgangsgewichtes, ba-sierend auf Daten gleichaltriger und gleich-geschlechtlicher Personen.
In bis zu 9 Monaten andauernden Studien wurde bei Kindern und Jugendlichen, die Duloxetin erhielten, insgesamt eine durch-schnittliche Verminderung von 1% zur Perzentile der Körpergröße beobachtet (Rückgang um 2% bei Kindern von 7 bis 11 Jahren und Zunahme von 0,3% bei Ju-gendlichen von 12 bis 17 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinu-ierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehöri-ge von Gesundheitsberufen sind aufgefor-dert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an-zuzeigen.
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könnten häufiger auftre-ten, wenn Duloxalta zusammen mit pflanz-lichen Zubereitungen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) ent-halten.
Suizid
Depressive Erkrankungen und generalisier-te Angststörung: Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Aus-lösung von Suizidgedanken, selbstschädi-gendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer sig-nifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig über-wacht werden. Die bisherige klinische Er-fahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Be-ginn einer Behandlung ansteigen kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Duloxalta verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Sui-zid-bezogene Ereignisse einhergehen. Au-ßerdem können diese Erkrankungen zu-sammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftre-ten. Daher sollten bei Behandlung anderer
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psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hat-ten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder - versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Ei-ne Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur An-wendung von Antidepressiva bei Erwach-senen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antide-pressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Pla-cebo.
Fälle von suizidalen Gedanken und suizida-lem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (sie-he Abschnitt 4.8).
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Sui-zidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be-handlung und nach Dosisanpassungen ein-hergehen. (siehe Abschnitt 4.8). Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwen-digkeit einer Überwachung hinsichtlich je-der klinischen Verschlechterung des Auf-tretens von suizidalem Verhalten oder Sui-zidgedanken und ungewöhnlicher Verhal-tensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.
Schmerzen bei diabetischer Polyneuropa-thie:
Vereinzelt wurden Fälle von Suizidgedan-ken und suizidalem Verhalten während ei-ner Duloxetin-Therapie oder kurz nach Ab-setzen der Therapie berichtet. Zu Risiko-faktoren hinsichtlich Suizidalität bei De-pression siehe vorhergehender Abschnitt. Ärzte sollten ihre Patienten ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen jederzeit mit dem Arzt zu besprechen.
Blutungen
Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selec-tive Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl. Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxe-tin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Duloxetin kann das Risiko für postpartale Blutungen erhöhen (siehe Ab-schnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patien-
ten, die Antikoagulantien und/oder Arz-neimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)) und bei Pa-tienten mit bekannter Blutungsneigung.
Hyponatriämie
Während der Anwendung von Duloxetin wurden Hyponatriämien berichtet, ein-schließlich Fälle mit einem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponat-riämie kann Folge des Syndroms der inadä-quaten ADH Sekretion (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Se-cretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet, insbesondere wenn sie in Zusammenhang mit einer in der Vergan-genheit aufgetretenen oder einer Prädispo-sition für einen veränderten Flüssigkeits-haushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hyponat-riämie, wie z.B.: ältere Patienten, Patienten mit Zirrhose oder dehydrierte Patienten oder Patienten, die mit Diuretika behandelt werden.
Absetzen der Behandlung Absetzphänomene treten häufig nach Be-enden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Behandlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten nach einem abrupten Be-handlungsabbruch bei etwa 45 % der mit Duloxalta behandelten und 23 % der mit Placebo behandelten Patienten unerwünsch-te Ereignisse auf.
Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Fakto-ren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Do-sisreduktion. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufge-führt. Die Symptome sind normalerweise leicht bis mittelschwer, bei einigen Patien-ten können sie jedoch auch schwerwiegend sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch berichtet, dass Absetzsympto-me bei Patienten auftraten, die versehent-lich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbst limitierend und verschwinden ge-wöhnlich innerhalb von 2 Wochen, ob-gleich sie bei einigen Patienten auch länger (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Pati-enten langsam stufenweise über einen Zeit-raum von mindestens 2 Wochen auszu-schleichen (siehe Abschnitt 4.2).
Ältere Patienten
Es liegen begrenzt Daten zur Anwendung von 120 mg Duloxetin täglich bei älteren Patienten mit Depression oder generalisier-ter Angststörung vor. Deshalb muss die Behandlung von älteren Patienten mit der Maximaldosis mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Akathisie/psychomotorische Unruhe
Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbin-dung gebracht. Diese ist durch eine subjek-tiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von dem Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste-hen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwi-ckeln, kann die Erhöhung der Dosis nach-teilig sein.
Sexuelle Funktionsstörung
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehem-mer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstö-rung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funkti-onsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.
Arzneimittel, die Duloxetin enthalten Duloxetin wird unter verschiedenen Han-delsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabeti-scher Polyneuropathie, depressiven Erkran-kungen, generalisierter Angststörung und Belastungsharninkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Arzneimittel sollte vermieden werden.
Hepatitis/Erhöhte Leberenzymwerte
Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Erhöhung von Lebe-renzymwerten (> 10-fache Erhöhung ge-genüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelbsucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Be-handlungsmonaten auf. Die Form der Le-berschädigung war überwiegend hepatozel-lulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange-wendet werden bei Patienten, die eine Le-berschädigung haben oder die andere Arz-neimittel einnehmen, die zu Leberschädi-gung führen können.
Sucrose
Duloxalta enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-
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Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
Duloxalta darf bei Kindern und Jugendli-chen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Suizidales Verhalten (Suizidversu-che und –gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, herausfordern-des Verhalten und Zorn) wurden in klini-schen Studien mit Kindern und Jugendli-chen häufiger unter einer Therapie mit An-tidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einer klinischen Notwen-digkeit dennoch die Entscheidung zur Be-handlung getroffen, muss der Patient sorg-fältig auf Anzeichen von suizidalen Symp-tomen überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1). Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachs-tums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Ver-halten (siehe Abschnitt 4.8).
Fälle von Überdosierung mit 5 400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombina-tion mit anderen Arzneimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, über-wiegend bei Überdosierung in Kombination mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1 000 mg. Anzeichen und Symp-tome der Überdosierung (Duloxetin alleine oder in Kombination mit anderen Arznei-mitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.
Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxe-tin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechen-de Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä-gung gezogen werden. Die Aufrechterhal-tung der Atmung sollte sichergestellt wer-den. Die Überwachung der Herz- und Vital-funktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unter-stützenden Maßnahmen. Eine Magenspü-lung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Einnahme oder bei symptomatischen Patienten durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann helfen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Ver-teilungsvolumen und eine forcierte Diurese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.
Pharmakologische Eigenschaften - Duloxalta® 60 mg
Wirkmechanismus
Duloxetin ist ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederauf-nahmehemmer. Es zeigt eine geringe Wie-deraufnahmehemmung von Dopamin ohne signifikante Affinität für histaminerge, do-paminerge, cholinerge und adrenerge Re-zeptoren. Duloxetin erhöht dosisabhängig die extrazelluläre Konzentration von Sero-tonin und Noradrenalin in verschiedenen Gehirnarealen von Tieren.
Pharmakodynamische Wirkungen Duloxetin normalisierte die Schmerz-schwelle in verschiedenen präklinischen Modellen für neuropathische und entzünd-liche Schmerzen und dämpfte das Schmerzverhalten in einem Modell für chronische Schmerzen. Die schmerzhem-mende Wirkung von Duloxetin erklärt man
sich über eine Verstärkung der absteigen-den hemmenden Schmerzbahnen im zentra-len Nervensystem.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Depressive Erkrankungen:
Duloxetin wurde in klinischen Studien mit insgesamt 3 158 Patienten (1 285 Patienten-jahre Exposition), die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht.
Die Wirksamkeit von Duloxetin in der empfohlenen Dosis von 60 mg einmal täg-lich wurde in drei von drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Akut-studien mit fixer Dosierung mit erwachse-nen, ambulanten, depressiven Patienten nachgewiesen.
Insgesamt wurde die Wirksamkeit von Duloxetin in Tagesdosen von 60 – 120 mg in fünf von sieben randomisierten, doppel-blinden, placebokontrollierten Akutstudien mit fixer Dosierung mit erwachsenen, am-bulanten, depressiven Patienten nachgewie-sen.
Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, erhoben anhand der Verbesserung des Gesamtwer-tes der 17 Punkte umfassenden Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) (bein-haltet die emotionalen und somatischen Symptome der Depression).
Die Ansprech- und die Remissionsraten waren mit Duloxetin im Vergleich mit Pla-cebo ebenfalls statistisch signifikant höher. Nur ein geringer Teil der Patienten, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien eingeschlossen waren, hatte eine schwere Depression (HAM-D-Wert > 25) zu Beginn der Behandlung.
In einer Studie zur Rückfallprävention wurden die Patienten, die auf eine 12-wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal täglich ansprachen, für weitere 6 Monate entweder auf 60 mg Duloxetin einmal täglich oder auf Placebo randomi-siert. Bezogen auf das primäre Endziel, die Prävention eines Rückfalls - gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls - zeigten 60 mg Duloxetin einmal täglich ge-genüber Placebo eine statistisch signifikan-te Überlegenheit (p = 0,004). Die Inzidenz von Rückfällen während der 6-monatigen doppelblinden Follow-up Phase betrug 17
% für die Duloxetin-Gruppe und 29 % für die Placebo-Gruppe.
Während einer 52-wöchigen placebokon-trollierten, doppelblinden Behandlung hat-ten Patienten mit wiederkehrender Major Depression, die mit Duloxetin behandelt wurden, eine signifikant längere symptom-freie Zeit (p<0,001) als Patienten, die auf
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Placebo randomisiert wurden. Alle Patien-ten hatten zuvor in einer offenen Behand-lung (28 bis 34 Wochen) auf Duloxetin in Dosierungen von 60 bis 120 mg täglich an-gesprochen. Während der 52-wöchigen pla-cebokontrollierten, doppelblinden Behand-lungsphase erfuhren 14,4 % der mit Dulo-xetin behandelten Patienten und 33,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Wiederkehr ihrer depressiven Symptome (p<0,001).
Die Wirkung von 60 mg Duloxetin einmal täglich bei depressiven Patienten ≥ 65 Jah-ren wurde speziell in einer Studie unter-sucht, die einen statistisch signifikanten Unterschied bei der Reduktion des HAMD17 Wertes von mit Duloxetin behan-delten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Verträglichkeit von 60 mg Duloxetin einmal täglich war bei älteren Patienten und jüngeren Erwachsenen ver-gleichbar. Es liegen jedoch begrenzte Daten für ältere Patienten, die mit der Maximal-dosis (120 mg täglich) behandelt wurden, vor. Deshalb wird bei der Behandlung die-ser Patientengruppe mit der Maximaldosis (120 mg täglich) zur Vorsicht geraten.
Generalisierte Angststörung:
Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo in fünf von fünf Studien. Davon waren vier rand-omisierte, doppelblinde und placebokon-trollierte Akutstudien und eine Studie zur Rückfallprävention an erwachsenen Patien-ten mit generalisierter Angststörung.
Duloxetin zeigte statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, gemes-sen anhand der Verbesserung des Gesamt-wertes der Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) und des Scores für die funktionelle Ge-samtbeeinträchtigung der Sheehan Disabili-ty Scale (SDS). Die Ansprech- und die Remissionsraten waren unter Duloxetin im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher. Duloxetin zeigte eine mit Venlafaxin ver-gleichbare Wirksamkeit hinsichtlich der Verbesserung des HAM-A-Gesamtwertes.
In einer Studie zur Rückfallprävention wurden Patienten, die auf eine 6-monatige offene Akuttherapie mit Duloxetin anspra-chen, für weitere 6 Monate entweder auf Duloxetin oder auf Placebo randomisiert. Bezogen auf die Prävention eines Rückfalls – gemessen als die Zeit bis zum Auftreten des Rückfalls – zeigten 60 mg bis 120 mg Duloxetin einmal täglich gegenüber Place-bo eine statistisch signifikante Überlegen-heit (p < 0,001). Die Inzidenz von Rückfäl-len während der 6-monatigen doppelblin-den Follow-up Phase betrug 14 % für die
Duloxetin-Gruppe und 42 % für die Place-bo-Gruppe.
Die Wirksamkeit von 30 – 120 mg (flexible Dosierung) Duloxetin einmal täglich bei äl-teren Patienten (> 65 Jahre) mit generali-sierter Angststörung wurde in einer Studie untersucht, die eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtwertes der Hamil-ton Anxiety Scale (HAM-A) bei mit Dulo-xetin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo zeigte. Die Wirksamkeit und Si-cherheit von 30 - 120 mg Duloxetin einmal täglich bei älteren Patienten mit generali-sierter Angststörung war vergleichbar dem, was in Studien mit jüngeren Erwachsenen beobachtet wurde. Allerdings sind die Da-ten für ältere Patienten, die mit der Maxi-maldosis (120 mg einmal täglich) behandelt wurden, begrenzt. Deshalb sollte die Be-handlung älterer Patienten mit der Maxi-maldosis (120 mg einmal täglich) mit Vor-sicht erfolgen.
Behandlung von Schmerzen bei diabeti-scher Polyneuropathie:
Die Wirksamkeit von Duloxetin bei diabe-tischen neuropathischen Schmerzen wurde in zwei randomisierten, 12-wöchigen, dop-pelblinden, placebokontrollierten Studien mit festgelegter Dosierung bei Erwachse-nen (22 bis 88 Jahre), bei denen seit min-destens 6 Monaten diabetische neuropathi-sche Schmerzen bestanden, festgestellt. Pa-tienten, die die Diagnosekriterien für eine depressive Erkrankung (Episoden einer Major Depression) aufwiesen, waren von diesen Studien ausgeschlossen. Das primäre Zielkriterium war das wöchentliche Mittel des durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden). Dieser wurde täglich auf einer 11-Punkte-Likert-Skala von den Pati-enten in einem Tagebuch erfasst.
In beiden Studien reduzierte Duloxetin in den Dosierungen von einmal täglich 60 mg oder zweimal täglich 60 mg signifikant die Schmerzen im Vergleich zu Placebo. Die Wirkung trat bei einigen Patienten in der ersten Behandlungswoche ein. Die mittlere Verbesserung zwischen den zwei Duloxe-tin-Behandlungsarmen war nicht signifikant unterschiedlich. Eine mindestens 30%ige Schmerzreduktion verzeichneten 65% der mit Duloxetin behandelten Patienten ge-genüber 40% der mit Placebo behandelten Patienten. Die entsprechenden Zahlen für eine mindestens 50%ige Schmerzreduktion waren 50% (Duloxetin-Behandlungsgruppen) beziehungsweise 26% (Placebogruppen). Die klinischen An-sprechraten (≥ 50% Schmerzlinderung) wurden entsprechend dem Auftreten von Schläfrigkeit analysiert. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es nicht zu Schläf-
rigkeit kam, betrugen 47% bei mit Duloxe-tin behandelten Patienten gegenüber 27% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Ansprechraten von Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen 60% bei Duloxetinbehandlung gegenüber 30% bei Placebobehandlung. Bei Patienten, bei de-nen innerhalb von 60 Behandlungstagen keine Schmerzreduktion von 30% auftrat, war es unwahrscheinlich, dass dies wäh-rend der weiteren Behandlung erreicht würde.
In einer offenen, nicht-kontrollierten Lang-zeitstudie bei Patienten, die auf eine 8-wöchige Akuttherapie mit 60 mg Duloxetin einmal täglich ansprachen, blieb die Schmerzreduktion über weitere 6 Monate erhalten, gemessen anhand der Verände-rung des mit dem Schmerzfragebogen
„Brief Pain Inventory“ (BPI) erfassten durchschnittlichen Tagesschmerzes (über 24 Stunden).
Kinder und Jugendliche
Duloxetin wurde bei Patienten unter 7 Jah-ren nicht untersucht.
Es wurden zwei randomisierte, doppelblin-de, parallele klinische Studien mit 800 Kin-dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis
17 Jahren mit depressiven Erkrankungen durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2). Diese zwei Studien beinhalteten eine 10-wöchige, Placebo und aktiv (Fluoxetin) kontrollierte Akutphase, gefolgt von einer 6-monatigen, aktiv kontrollierten Verlängerungsphase. Weder Duloxetin (30-120 mg) noch der ak-tive Kontrollarm (Fluoxetin 20-40 mg) un-terschieden sich statistisch von Placebo in Bezug auf die Veränderung vom Aus-gangswert zum Endpunkt im CDRS-R (Children ́s Depression Rating Scale-Revised) Gesamtwert. Im Vergleich zu Fluoxetin war die Studienabbruchrate auf-grund von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die Duloxetin einnahmen, höher, meist aufgrund von Übelkeit. Während der 10-wöchigen akuten Behandlungsperiode wurden suizidale Verhaltensweisen berich-tet (Duloxetin 0/333 [0%], Fluoxetin 2/225 [0.9%], Placebo 1/220 [0.5%]). Im Verlauf der gesamten 36-wöchigen, randomisierten Studie lag das Auftreten von suizidalem Verhalten bei 6 von 333 mit Duloxetin be-handelten Patienten bzw. bei 3 von 225 mit Fluoxetin behandelten Patienten (dies ent-spricht 0,039 Ereignissen pro Patient und Jahr für Duloxetin sowie 0,026 Ereignissen pro Patient und Jahr für Fluoxetin). Zusätz-lich zeigte ein Patient, der von Placebo auf Duloxetin umgestellt wurde, suizidales Verhalten während der Einnahme von Duloxetin.
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Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 272 Kin-dern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit generalisierter Angststörung durchgeführt. Die Studie beinhaltete eine 10-wöchige placebokontrollierte Akutpha-se, gefolgt von einer 18-wöchigen Verlän-gerungsphase. In dieser Studie wurde ein flexibles Dosierungsschema verwendet, um eine langsame Dosissteigerung von 30 mg einmal täglich auf höhere Dosierungen (maximal 120 mg einmal täglich) zu er-möglichen. Die Behandlung mit Duloxetin zeigte nach zehn Wochen eine statistisch signifikante größere Verbesserung der Symptome der generalisierten Angststö-rung, gemessen anhand des Schweregrads der PARS-Skala für generalisierte Angst-störung (mittlerer Unterschied zwischen Duloxetin und Placebo von 2,7 Punkten [95% CI 1,3-4,0]). Die Aufrechterhaltung der Wirkung wurde nicht untersucht. Inner-halb der 10-wöchigen akuten Behandlungs-phase zeigte sich kein statistisch signifikan-ter Unterschied in der Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen zwischen der Duloxetin- und der Place-bogruppe. Zwei Patienten, die nach der Akutphase von Placebo auf Duloxetin um-gestellt wurden, zeigten suizidale Verhal-tensweisen unter der Einnahme von Dulo-xetin wahrend der Verlängerungsphase. Für diese Altersgruppe wurde noch keine Schlussfolgerung hinsichtlich des gesamten Nutzen/Risiko-Verhältnisses gezogen (sie-he auch Abschnitte 4.2 und 4.8).
Bei pädiatrischen Patienten mit juvenilem primärem Fibromyalgie-Syndrom (JPFS) wurde eine einzelne Studie durchgeführt, bei der sich die mit Duloxetin behandelte Gruppe hinsichtlich der gemessenen pri-mären Wirksamkeitsparameter nicht von der Placebo-Gruppe unterschied. Dement-sprechend konnte die Wirksamkeit in dieser pädiatrischen Patientenpopulation nicht nachgewiesen werden. In der randomisier-ten, doppelblinden, placebokontrollierten, parallelen Studie mit Duloxetin wurden 184 Jugendlichen mit JPFS im Alter zwischen 13 und 18 Jahren (das Durchschnittsalter betrug 15,53 Jahre) behandelt. Zur Studie gehörte ein 13-wöchiger, doppelblinder Abschnitt, während dem Patienten rando-misiert täglich entweder 30 mg Duloxetin,
60 mg Duloxetin oder Placebo erhielten. Für Duloxetin konnte keine Wirksamkeit bezüglich Schmerzreduzierung gezeigt werden, dabei wurde als Primary Outcome Measure die durchschnittliche, über den Schmerzfragebogen „Brief Pain Inventory“ (BPI) ermittelte Punktzahl am Behand-lungsendpunkt ermittelt: Die mittlere Ab-weichung der kleinsten Quadrate vom Aus-gangswert der BPI-Durchschnitts-
Schmerzpunktzahl lag nach 13 Wochen bei der Placebo-Gruppe bei -0,97 verglichen mit -1,62 bei der Duloxetin-30/60 mg-Gruppe (p=0,052). Die Daten zur Arznei-mittelsicherheit waren konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Duloxetin.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Duloxetin enthält, eine Freistellung von der Verpflich-tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu-dien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von depressiven Erkran-kungen, Schmerzen bei diabetischer Poly-neuropathie und generalisierter Angststö-rung gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. In-formationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
%), zum Teil bedingt durch Geschlecht, Al-ter, Raucherstatus und CYP2D6 Metaboli-sierungsstatus.
Resorption: Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, nach 6 Stunden wird die maximale Konzentration Cmax erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mittel 50 %). Nahrungsaufnahme ver-zögert die Zeit bis zum Erreichen der ma-ximalen Konzentration von 6 auf 10 Stun-den und vermindert geringfügig das Aus-maß der Resorption (etwa 11 %). Diese Änderungen haben keine klinische Signifi-kanz.
Verteilung: Duloxetin wird beim Menschen zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Die Proteinbindung wird nicht durch eine Nie-ren- oder Leberfunktionsstörung beein-trächtigt.
Biotransformation: Duloxetin wird stark metabolisiert und die Metabolite werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren beide die Entstehung der zwei Hauptmetabolite, das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins. In vitro Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metabo-lite des Duloxetins als pharmakologisch in-aktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem
CYP2D6-Metabolismus wurde nicht spezi-ell untersucht. Eine begrenzte Anzahl an Daten lässt vermuten, dass der Plasmaspie-gel von Duloxetin bei diesen Patienten hö-her ist.
Elimination: Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin bewegt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis lag die Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 22 l/h und 46 l/h (im Mittel 36 l/h). Nach oraler Gabe lag die Plasma-Clearance von Dulo-xetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).
Besondere Patientengruppen
Geschlecht: Zwischen Männern und Frauen wurden pharmakokinetische Unterschiede festgestellt (die Plasma-Clearance war bei Frauen näherungsweise 50 % niedriger). Aufgrund der Überlappung der Clearance-Bereiche rechtfertigen die geschlechtsspezi-fischen pharmakokinetischen Unterschiede keine Empfehlung zur Verwendung einer geringeren Dosis bei Frauen.
Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren (> 65 Jahren) Frauen festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25 % größer und die Halbwertszeit ca. 25 % länger), dennoch reicht der Umfang dieser Veränderungen nicht aus, eine Dosisanpassung zu rechtfer-tigen. Grundsätzlich wird empfohlen, ältere Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Nierenfunktionseinschränkung: Dialyse-pflichtige Patienten mit terminaler Nie-reninsuffizienz hatten eine 2fach höhere cmax und AUC von Duloxetin verglichen mit gesunden Probanden. Pharmakokineti-sche Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunkti-onseinschränkung sind begrenzt.
Leberfunktionseinschränkung: Mittel-schwere Erkrankungen der Leber (Child Pugh Class B) beeinflussten die Pharmako-kinetik von Duloxetin. Verglichen mit ge-sunden Probanden war bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die Plas-ma-Clearance von Duloxetin 79 % niedri-ger, die terminale Halbwertszeit 2,3-mal länger und die AUC 3,7-mal größer. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz wurde nicht un-tersucht.
Stillende Mütter: Die Metabolisierung und Ausscheidung von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Müttern, die mindestens 12 Wo-chen postpartum waren, untersucht. Dulo-
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xetin wurde in der Muttermilch nachgewie-sen, wobei die Gleichgewichtskonzentrati-on (Steady State) in der Muttermilch einem Viertel der Plasmakonzentration entsprach. Bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich gehen ca. 7μg/Tag Duloxetin in die Muttermilch über. Stillen hatte keinen Ein-fluss auf die Pharmakokinetik von Duloxe-tin.
Kinder und Jugendliche: Basierend auf Da-ten von drei Studien wurde die Pharmako-kinetik von Duloxetin bei Kindern und Ju-gendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren mit depressiven Erkrankungen, die mit einer oralen Dosis von 20–120 mg einmal täglich behandelt wurden, mittels Populationsmo-dellierungsanalysen charakterisiert. Die an-hand des Modells prognostizierten Duloxe-tin Steady State Plasmakonzentrationen la-gen bei pädiatrischen Patienten meist im gleichen Konzentrationsbereich, der auch bei erwachsenen Patienten beobachtet wur-de.
Pharmazeutische Angaben - Duloxalta® 60 mg
Kapselinhalt:
Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstär-ke)
Hypromellose 2910, 6 mPa.s Sucrose
Ascorbinsäure Hypromelloseacetatsuccinat Talkum
Triethylcitrat Titandioxid (E171)
Kapselhülle:
Gelatine Titandioxid (E171)
Indigocarmin (E132)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) –
nur in Duloxalta 60 mg
Drucktinte (Schellack, Propylenglycol, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Kaliumhydroxid)
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Blisterpackungen (OPA/Al/PE + DES // Al/PE): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und
100 magensaftresistente Hartkapseln in ei-ner Faltschachtel.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.