YERVOY® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 40 ml

Melanom

YERVOY ist als Monotherapie oder in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren indiziert (für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinientherapie des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren keine sensitivierende EGFR-Mutation oder ALK-Translokation aufweisen, indiziert.

Malignes Pleuramesotheliom (MPM)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht-resezierbaren malignen Pleuramesothelioms bei Erwachsenen indiziert.

Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in den folgenden Fällen indiziert:

• Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms

• Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter

Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitt 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder

fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden.

PD-L1-Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollten die Patienten für eine Behandlung mit YERVOY basierend auf einer mittels validierten Tests bestätigten Tumor-PD-L1-Expression selektiert werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

MSI-/MMR-Testung

Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit YERVOY mittels eines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und entsprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

YERVOY als Monotherapie Melanom

Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren

Das empfohlene Induktionsregime für YERVOY liegt bei 3 mg/kg, intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht, alle 3 Wochen für insgesamt 4 Dosen. Die Patienten sollten, sofern es die Verträglichkeit erlaubt, das gesamte Induktionsregime (4 Dosen) erhalten, unabhängig davon, ob neue Läsionen auftreten oder bestehende Läsionen weiter wachsen. Die Beurteilung des Tumoransprechens sollte erst nach Abschluss der Induktionstherapie durchgeführt werden.

YERVOY in Kombination mit Nivolumab

Melanom

Bei Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 50 kg beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle

2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 1 dargestellt. In der Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

  Bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 50 kg beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 3 mg/kg alle 2 Wochen oder 6 mg/kg alle 4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös infundiert wird wie in Tabelle 1 dargestellt. In der Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn 3 mg/kg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  6 mg/kg alle 4 Wochen gegeben werden.

  Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab – Melanom

  	Kombinationsphase, alle3 Wochen für4 Dosierungszyklen	Monotherapiephase
  Nivolumab	Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von12 Jahren:1 mg/kg über 30 Minuten	Erwachsene und Jugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 50 kg):240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 MinutenJugendliche (ab einem Alter von 12 Jahren und einem Gewicht von weniger als 50 kg):3 mg/kg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder6 mg/kg alle 4 Wochen über 60 Minuten
  Ipilimumab	Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von12 Jahren:3 mg/kg über 30 Minuten	-

  Nierenzellkarzinom

  Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös infundiert wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in welcher Nivolumab als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen intravenös infundiert wird, wie in Tabelle 2 dargestellt. In der

  Monotherapie-Phase sollte die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  240 mg alle 2 Wochen gegeben werden, oder

• 6 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

  Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für RCC

  	Kombinationsphase, alle3 Wochen für4 Dosierungszyklen	Monotherapiephase
  Nivolumab	3 mg/kg über 30 Minuten	240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 60 Minuten
  Ipilimumab	1 mg/kg über 30 Minuten	-

  dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom

  Die empfohlene Dosis für die Erstlinientherapie des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 240 mg Nivolumab, die alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen intravenös verabreicht wird, gefolgt von einer Monotherapie mit Nivolumab intravenös in einer Dosierung von entweder 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen, wie in Tabelle 3 dargestellt. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab verabreicht werden. Die Behandlung mit Nivolumab soll bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

  Die empfohlene Dosis für Patienten, die zuvor eine fluoropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapie für die Behandlung des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms erhalten haben, beträgt 1 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 3 mg/kg Nivolumab, die alle

  3 Wochen für die ersten 4 Dosen intravenös verabreicht wird, gefolgt von einer Monotherapie mit Nivolumab intravenös in einer Dosierung von 240 mg alle 2 Wochen, wie in Tabelle 3 dargestellt. In der Monotherapiephase sollte die erste Nivolumab-Dosis 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab verabreicht werden.

  Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für dMMR- oder

  MSI-H-Kolorektalkarzinom

  		Kombinationsphase, alle 3 Wochen für4 Dosierungszyklen	Monotherapiephase
  Nivolumab	Erstlinientherapie	240 mg über30 Minuten	240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten
  	Nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie	3 mg/kg über30 Minuten	240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten
  Ipilimumab		1 mg/kg über30 Minuten	-

  Malignes Pleuramesotheliom

  Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen. Die Behandlung wird bei Patienten ohne Progression der Erkrankung bis zu 24 Monate fortgesetzt.

  Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

  Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit entweder 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen oder 360 mg Nivolumab alle 3 Wochen intravenös über 30 Minuten. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

  Hepatozelluläres Karzinom

  Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Ipilimumab in Kombination mit 1 mg/kg Nivolumab, die alle 3 Wochen für bis zu 4 Dosen intravenös verabreicht wird. Anschließend folgt eine zweite Phase, in

  welcher die Nivolumab-Monotherapie entweder mit 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle

  4 Wochen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2) intravenös verabreicht wird, wie in Tabelle 4 dargestellt. Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortzusetzen. In der Monotherapiephase soll die erste Nivolumab-Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, wenn

  240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen gegeben werden.

  Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten zur intravenösen Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab für HCC

  	Kombinationsphase, alle3 Wochen für4 Dosierungszyklen	Monotherapiephase
  Nivolumab	1 mg/kg über 30 Minuten	240 mg alle 2 Wochen über 30 Minuten oder480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten
  Ipilimumab	3 mg/kg über 30 Minuten	-

  YERVOY in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

  Die empfohlene Dosis beträgt 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen. Nach 2 Zyklen Chemotherapie wird die Behandlung mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös alle 6 Wochen in Kombination mit 360 mg Nivolumab intravenös alle

  3 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler

  Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.

  Dauer der Behandlung

  Die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab sollte fortgesetzt werden, solange der klinische Nutzen besteht oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist).

  Untypisches Ansprechen (z. B. eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression wird empfohlen, die Behandlung mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab fortzusetzen bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

  Vor Einleitung und vor jeder erneuten Gabe von YERVOY müssen sowohl die Leberwerte mittels Leberfunktionstests (LFTs) als auch die Schilddrüsenwerte analysiert werden. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit YERVOY auf Anzeichen oder Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen einschließlich Diarrhö und Kolitis untersucht werden (siehe Tabellen 5A, 5B und Abschnitt 4.4).

  Kinder unter 12 Jahren

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen.

  Dauerhafter Behandlungsabbruch oder das Aufschieben von Dosen

  Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen kann das Aufschieben einer Dosis oder einen dauerhaften Abbruch der Behandlung mit YERVOY und die Einleitung einer Therapie mit systemischen hochdosierten Corticosteroiden erfordern. In einigen Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit anderen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Eine Dosissteigerung oder -reduktion wird nicht empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben einer Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich.

  Die Richtlinien für einen permanenten Abbruch oder das Aufschieben von Dosen sind in den

  Tabellen 5A und 5B für YERVOY als Monotherapie und in Tabelle 5C für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder Verabreichung der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie), welche der Kombinationsphase folgt, aufgeführt. Detaillierte Empfehlungen für die Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Abschnitt 4.4 beschrieben.

  Tabelle 5A: Wann muss YERVOY als Monotherapie dauerhaft abgesetzt werden?

  Setzen Sie YERVOY dauerhaft ab, wenn Patienten folgende Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlung dieser Nebenwirkungen kann auch eine systemische hochdosierte Corticosteroidtherapie erfordern, wenn es sich dabei nachweislich oder mutmaßlich um immunvermittelte Nebenwirkungen handelt (für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe Abschnitt 4.4).
  Nebenwirkungen	NCI-CTCAE v4 Grada
  Gastrointestinal:Schwerwiegende Symptome (Abdominalschmerz, starke Diarrhö oder signifikante Änderungen der Anzahl Stuhlgänge, Blut im Stuhl, gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation)	oder 4
  Hepatisch:Schwerwiegende Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder des Gesamtbilirubins oder Symptome einer Hepatotoxizität	Gesamtbilirubin von Grad 3 oder 4
  Haut:Lebensbedrohliche Hautausschläge (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse) oder starker großflächiger Pruritus, der die Alltagsaktivitäten beeinträchtigt oder eine medizinische Intervention erfordert
  Neurologisch:Neudiagnose oder Verschlimmerung einer schweren sensorischen oder motorischen Neuropathie
  Sonstige Organsystemeb:(z. B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis, Diabetes)	≥ Grad 3c

  • Diarrhö oder Kolitis von Grad 3

  • Erhöhungen von AST, ALT oder

  • Hautausschlag von Grad 4 oder Pruritus von Grad 3

  • Sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 3 oder 4

  • Immunvermittelte Nebenwirkungen

  • Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsuppressive Therapie ansprechen

  • Diabetes von Grad 4

  a Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

  Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

  b Alle anderen Nebenwirkungen, die nachweislich oder mutmaßlich als immunvermittelt angesehen werden, sollten gemäß CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen einen Abbruch der Therapie mit YERVOY sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

  c Patienten mit schwerer Endokrinopathie (Grad 3/4), die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird, können die

  Therapie fortsetzen.

  Tabelle 5B: Wann sollte eine Dosis von YERVOY als Monotherapie aufgeschoben werden?

  Schieben Sie eine YERVOY-Dosisa bei Patienten mit folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Für detaillierte Behandlungsrichtlinien siehe Abschnitt 4.4.
  Nebenwirkungen	Maßnahme
  Gastrointestinal:Mäßige Diarrhö oder Kolitis, die entweder nicht medizinischbeherrschbar sind oder andauern (5-7 Tage) oder wieder auftreten	wieder aufnehmen.d
  Hepatisch:Erhöhungen von AST, ALT oder Gesamtbilirubin von Grad 2
  Haut:Mäßiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder großflächiger/starker Pruritus (Grad 2), unabhängig von der Ätiologie
  Endokrin:Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden könnenDiabetes von Grad 3
  Neurologisch:Mäßige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
  Sonstige mäßige Nebenwirkungenc

  1. Dosis aufschieben, bis die Nebenwirkung auf Grad 1 oder Grad 0 (oder zum Ausgangswert) zurückgegangen ist.

  2. Falls Rückgang eintritt, Therapie

  3. Falls kein Rückgang eintritt, weiterhin Dosen bis zum Abklingen der Symptome aufschieben und danach die Behandlung weiterführen.^d

  4. YERVOY absetzen, falls der Rückgang auf Grad 1 oder Grad 0 (oder auf den Ausgangswert) nicht erfolgt.

  a Es wird keine Dosisreduktion von YERVOY empfohlen.

  b Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

  Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

  c Alle Nebenwirkungen anderer Organsysteme, die als immunvermittelt gelten, sollten gemäß CTCAE eingestuft werden. Die Entscheidung für oder gegen das Aufschieben einer geplanten YERVOY-Dosis sollte vom Schweregrad der Nebenwirkungen abhängig gemacht werden.

  d Bis zur Gabe aller 4 Dosen oder 16 Wochen nach der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt.

  Tabelle 5C: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder Verabreichung der zweiten Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie), welche der Kombinationsbehandlung folgt

  Immunvermittelte Nebenwirkungen	Schweregrad	Behandlungsmodifikation
  Immunvermittelte Pneumonitis	Pneumonitis Grad 2	Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  	Pneumonitis Grad 3 oder 4	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Immunvermittelte Kolitis	Diarrhö oder Kolitis Grad 2	Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  	Grad 3 oder 4 Diarrhö oder Kolitis	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

  Immunvermittelte Nebenwirkungen	Schweregrad	Behandlungsmodifikation
  Immunvermittelte Hepatitis ohne HCC	Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2	Dosis(en) aufschieben bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  	Erhöhung von AST, ALT, oderGesamtbilirubin Grad 3 oder 4	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Immunvermittelte Hepatitis mit HCC	Falls der AST/ALT-Ausgangswert im Normalbereich liegt und auf > 3- und≤ 10-mal Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal,ULN) ansteigtoderder AST/ALT-Ausgangswert > 1- und≤ 3-mal ULN beträgt und auf > 5- und≤ 10-mal ULN ansteigt oderder AST/ALT-Ausgangswert > 3- und≤ 5-mal ULN beträgt und auf > 8- und≤ 10-mal ULN ansteigt	Dosis(en) aufschieben, bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und die Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  	Erhöhung der AST/ALT auf > 10-mal ULNoderErhöhung des Gesamtbilirubins auf> 3-mal ULN	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung	Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3	Dosis(en) aufschieben bis das Kreatinin auf den Ausgangswert zurückgegangen ist und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  	Kreatinin-Erhöhung Grad 4	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Immunvermittelte Endokrinopathien	Symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis,Grad 2 NebenniereninsuffizienzGrad 3 Diabetes	Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist. Die Behandlung sollte begleitend zur Hormonersatztherapiea fortgeführt werden, sofern keine Symptome auftreten
  	Grad 4 HypothyreoseGrad 4 HyperthyreoseGrad 4 HypophysitisGrad 3 oder 4 NebenniereninsuffizienzGrad 4 Diabetes	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut	Hautausschlag Grad 3	Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  	Hautausschlag Grad 4	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  	Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab (siehe Abschnitt 4.4)

  Immunvermittelte Nebenwirkungen	Schweregrad	Behandlungsmodifikation
  Immunvermittelte Myokarditis	Grad 2 Myokarditis	Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet istb
  	Grad 3 oder 4 Myokarditis	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Andere immunvermittelte Nebenwirkungen	Grad 3 (erstes Auftreten)	Dosis(en) aufschieben
  	Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3; trotz Behandlungsmodifikation persistierender Grad 2 oder 3; Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent pro Tag reduziert werden kann	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab
  Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndromc	Grad 2 Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom	Dosis(en) aufschieben, bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  	Grad 3 oder 4 Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom	Setzen Sie die Behandlung dauerhaft ab

  Hinweis: Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common

  Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI CTCAE v4).

  a Empfehlungen zur Anwendung von Hormonersatztherapie siehe Abschnitt 4.4.

  b Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt.

  c Äußert sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen. Zur Beurteilung der empfohlenen Behandlungsmodifikation sollte der höchste CTCAE-Grad aus den einzelnen Ereignissen herangezogen werden.

  YERVOY in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

  • Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

  • Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren.

  Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab angewendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufgeschoben werden. Wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, sollte aufgrund individueller Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder Nivolumab-Monotherapie wieder aufgenommen werden.

  Spezielle Patientenpopulationen

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY als Monotherapie bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es stehen nur sehr begrenzt Daten zur Verfügung. YERVOY sollte bei Kindern unter 12 Jahren nicht verwendet werden.

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY in Kombination mit Nivolumab bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, außer bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren mit Melanom. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

  Ältere Menschen

  Zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) wurden keine allgemeinen

  Unterschiede im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. Daten von

  Erstlinien-RCC-Patienten ab 75 Jahren sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Patientengruppe ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

  Eingeschränkte Nierenfunktion

  Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Auf der Grundlage von Daten zur Populationspharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe

  Abschnitt 5.2).

  Eingeschränkte Leberfunktion

  Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥ 5 x ULN oder Bilirubinwerten > 3 x ULN zu Therapiebeginn muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1).

  Art der Anwendung

  YERVOY ist zur intravenösen Anwendung. Die empfohlene Infusionsdauer beträgt 30 Minuten.

  YERVOY kann unverdünnt oder mittels einer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) für Injektionszwecke in einer Konzentration zwischen 1 und 4 mg/ml verdünnt intravenös verabreicht werden.

  YERVOY darf nicht durch intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Wenn YERVOY in Kombination mit Nivolumab oder in Kombination mit Nivolumab und

  Chemotherapie angewendet wird, soll Nivolumab zuerst gegeben werden, gefolgt von YERVOY,

  gefolgt von Chemotherapie (wenn zutreffend) am gleichen Tag. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.

  Anweisungen zur Herstellung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

  Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung des PD-L1-Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Beurteilung des MSI-/MMR-Status

Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI-H- und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Wenn Ipilimumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der anderen

Kombinationstherapie-Komponenten bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Für weitere

Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Nivolumab-Behandlung, lesen Sie in der Nivolumab-Fachinformation nach. Die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroidbehandlung und Behandlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab traten im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie bei höheren Häufigkeiten immunbedingte Nebenwirkungen auf.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschließlich Lungenembolie berichtet. Patienten sollten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Deydratation erkennen lassen, überwacht werden. Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei lebensbedrohlichen oder schweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollten engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten können.

Immunvermittelte Reaktionen

Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein können, können Verdauungstrakt, Leber, Haut, Nervensystem, endokrines System oder andere Organsysteme betreffen. Obwohl die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen während der Induktionsphase auftraten, wurde auch Monate nach der letzten Ipilimumab-Dosis über deren Auftreten berichtet. Solange keine andere Ursache ermittelt wurde, müssen Diarrhö, erhöhte Stuhlfrequenz, blutiger Stuhl, LFT-Erhöhungen, Hautausschlag und Endokrinopathie als immunvermittelt und als im Zusammenhang mit Ipilimumab stehend betrachtet werden. Eine frühzeitige Diagnose und adäquate Behandlung sind von entscheidender Bedeutung, um das Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen zu minimieren.

Eine systemische hochdosierte Therapie mit Corticosteroiden zusammen mit oder ohne andere Immunsuppressiva kann für die Behandlung schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen erforderlich sein.

Spezifische Richtlinien für Ipilimumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen sind im Folgenden für die Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Nivolumab aufgeführt.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und die Patienten mit Corticosteroiden behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, welche infolge der Kombinationstherapie aufgetreten sind, sollte die Corticosteroidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollten zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

Ipilimumab als Monotherapie

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle aufgrund gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in einer Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe Abschnitt 5.1) Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer oder tödlicher (Grad 3-5) immunvermittelter gastrointestinaler Nebenwirkungen im Median 8 Wochen (Bereich

5 bis 13 Wochen) ab Therapiebeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) nach Beginn der Behandlung zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn).

Patienten müssen sorgfältig auf gastrointestinale Symptome überwacht werden, die auf eine immunvermittelte Kolitis oder gastrointestinale Perforation hinweisen können. Dazu können Diarrhö, eine verstärkte Darmtätigkeit, Abdominalschmerz oder Hämatochezie mit oder ohne Fieber zählen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit nachweisbaren entzündlichen Veränderungen der Darmschleimhaut mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytären und neutrophilen Infiltration assoziiert. Nach Markteinführung wurden Fälle von Zytomegalievirus (cytomegalovirus,

CMV)-Infektionen bzw. Reaktivierung des Virus bei Patienten mit einer gegenüber Corticosteroiden refraktären Kolitis gemeldet. Bei Auftreten von Diarrhö oder Kolitis sollten Stuhlproben auf Infektionen untersucht werden, um Infektionen oder andere Ursachen auszuschließen.

Behandlungsempfehlungen für Diarrhö oder Kolitis basieren auf dem Schweregrad der Symptome (gemäß der NCI-CTCAE v4 Klassifizierung des Schweregrads). Patienten mit leichter bis mäßiger (Grad 1 oder 2) Diarrhö (Steigerung um bis zu 6 Stuhlgänge pro Tag) oder Verdacht auf leichte bis mäßige Kolitis (z. B. Abdominalschmerz oder Blut im Stuhl) können weiter mit Ipilimumab behandelt werden. Es empfiehlt sich eine Behandlung der Symptome (z. B. Loperamid, Flüssigkeitsersatz) und eine sorgfältige Beobachtung. Wenn leichte bis mäßige Symptome erneut auftreten oder über 5-7 Tage andauern, sollte die nächste geplante Dosis Ipilimumab aufgeschoben und eine Corticosteroidtherapie (z. B. Prednison 1 mg/kg oral einmal täglich oder ein entsprechender Wirkstoff) eingeleitet werden.

Wenn eine Rückbildung auf Grad 0 bis 1 oder bis zum Ausgangswert erreicht wird, kann die Therapie

mit Ipilimumab wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) Diarrhö oder Kolitis muss Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und es sollte unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie eingeleitet werden (in klinischen Studien wurde

Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag eingesetzt). Sobald die Diarrhö und die anderen Symptome unter Kontrolle sind, sollte das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden. In klinischen Studien führte ein rasches Ausschleichen (über einen Zeitraum von < 1 Monat) bei einigen Patienten zu einem erneuten Auftreten der Diarrhö bzw. Kolitis. Patienten müssen auf Anzeichen einer gastrointestinalen Perforation oder Peritonitis untersucht werden.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung einer gegenüber Corticosteroiden refraktären Diarrhö oder Kolitis sind begrenzt. Die Zugabe eines alternativen Immunsuppressivums zum Corticosteroidregime sollte bei der gegenüber Corticosteroiden refraktären Kolitis erwogen werden, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschließlich

Zytomegalievirus-Infektion/-Reaktivierung, abgeklärt mit viraler PCR in der Biopsie, und andere virale, bakterielle und parasitäre Ursachen). In klinischen Studien wurde, sofern nicht kontraindiziert, eine Einzeldosis Infliximab 5 mg/kg zugegeben. Infliximab darf jedoch nicht bei Verdacht auf

gastrointestinale Perforation oder Sepsis eingesetzt werden (siehe in der Fachinformation von Infliximab).

Immunvermittelte Kolitis

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Diarrhö und weitere Symptome einer Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von

1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Eine Diarrhö oder Kolitis von Grad 3, die bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung und die Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis von Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Pneumonitis

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Veränderungen (z. B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Pneumonitis von Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von

2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis von Grad 2 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hepatotoxizität

Ipilimumab als Monotherapie

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizitäten in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien wurde über Todesfälle infolge von Leberversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück.

Die Lebertransaminase- und Bilirubinwerte müssen vor Verabreichung jeder Ipilimumab-Dosis bewertet werden, da frühzeitige Veränderungen der Laborwerte auf eine beginnende immunvermittelte Hepatitis hinweisen können (siehe Abschnitt 4.2). LFT-Erhöhungen können auch ohne klinische Symptome auftreten. Eine Erhöhung der AST und ALT oder des Gesamtbilirubins sollte untersucht werden, um andere Ursachen eines Leberschadens wie Infektionen, Tumorprogression oder Begleitmedikation auszuschließen, und bis zum Rückgang der Symptome beobachtet werden.

Leberbiopsien von Patienten mit immunvermittelten Hepatotoxizitäten zeigten Hinweise auf eine

akute Entzündungsreaktion (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten mit einer Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2, sollte die nächste geplante Ipilimumab-Dosis aufgeschoben werden; LFTs müssen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei Verbesserung kann die Ipilimumab-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer Transaminase- oder Gesamtbilirubinerhöhung von Grad 3 oder 4, muss die Therapie dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2), und es sollte unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie (z. B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg täglich oder einem entsprechenden Wirkstoff) eingeleitet werden. In diesem Fall müssen die LFTs bis zur Normalisierung kontrolliert werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind und die LFTs eine anhaltende Verbesserung aufweisen oder auf Normalwerte zurückgegangen sind, sollte das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen. LFT-Erhöhungen während der Ausschleichphase können durch Erhöhung der Corticosteroiddosis und langsameres Ausschleichen behandelt werden.

Bei Patienten mit signifikanten LFT-Erhöhungen, die sich als refraktär gegenüber einer Corticosteroidtherapie erweisen, kann die Zugabe von anderen Immunsuppressiva zum Corticosteroidregime in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die auf die Corticosteroidtherapie nicht ansprachen oder bei denen es während des Ausschleichens des Corticosteroids zu einer

LFT-Erhöhung kam, die nicht auf eine Erhöhung der Corticosteroiddosis ansprach, wurde in klinischen Studien Mycophenolat-Mofetil eingesetzt (siehe Fachinformation von Mycophenolat-Mofetil).

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden Fälle von schwerer Hepatitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins von Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte sollte mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag

Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Vorsicht ist geboten, wenn Ipilimumab als Monotherapie oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei Patienten angewendet werden soll, bei denen zuvor während einer früheren immunstimulierenden Krebsbehandlung schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Haut aufgetreten sind.

Ipilimumab als Monotherapie

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Es wurden seltene Fälle von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)) beobachtet, einige mit tödlichem Ausgang.

Außerdem wurden auch seltene Fälle von Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS) in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

DRESS tritt in Form eines Hautausschlags mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden Symptome auf: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung der inneren Organe (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann eine lange Latenzzeit (2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und Auftreten der Krankheit haben.

Durch Ipilimumab induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig

(Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, betrug der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) Nebenwirkungen der Haut im Median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb eines medianen Zeitraums

von 5 Wochen nach Therapiebeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Durch Ipilimumab induzierter Hautausschlag und Pruritus sollten je nach Schweregrad behandelt werden. Patienten mit einem leichten bis mäßigen (Grad 1 oder 2) Hautausschlag können weiter mit Ipilimumab behandelt werden. Zusätzlich sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen (z. B. mit Antihistaminika). Bei leichtem bis mäßigem Ausschlag oder leichtem Pruritus, der 1 bis 2 Wochen anhält und auf topische Corticosteroide nicht anspricht, sollte eine orale Corticosteroidtherapie eingeleitet werden (z. B. mit Prednison 1 mg/kg einmal täglich oder einem gleichwertigen Wirkstoff).

Bei Patienten mit einem schweren (Grad 3) Hautausschlag sollte die nächste geplante

Ipilimumab-Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die anfänglichen Symptome bis zu einem leichten Stadium verbessert haben (Grad 1) oder abgeklungen sind, kann die Ipilimumab-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einem sehr schweren (Grad 4) Hautausschlag oder schwerem (Grad 3) Pruritus muss Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2), und unverzüglich eine systemische, hochdosierte intravenöse Corticosteroidtherapie (z. B. mit Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden. Sobald der Ausschlag oder Pruritus unter Kontrolle ist, sollte nach klinischem Ermessen das Ausschleichen des Corticosteroids eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Hautausschläge beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab sollte bei Hautausschlag von Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag von Grad 4 abgesetzt werden.

Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

Ipilimumab als Monotherapie

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. In klinischen Studien wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten können Muskelschwäche aufweisen. Zudem können sensorische Neuropathien auftreten.

Eine ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie

von > 4 Tagen muss abgeklärt und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektionen, metabolisches Syndrom und Begleitmedikation sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit mäßiger (Grad 2) Neuropathie (motorisch, mit oder ohne sensorischer Störung), die vermutlich auf Ipilimumab zurückzuführen ist, sollte die nächste geplante Dosis aufgeschoben werden. Wenn sich die neurologischen Symptome wieder zum ursprünglichen Zustand zurückgebildet haben, kann der Patient die Ipilimumab-Therapie wieder aufnehmen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) sensorischer Neuropathie, die vermutlich auf Ipilimumab zurückzuführen ist, muss Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen gemäß den geltenden Richtlinien zur Behandlung der sensorischen Neuropathie behandelt werden und eine Behandlung mit intravenösen Corticosteroiden (z. B.

Methylprednisolon 2 mg/kg/Tag) sollte unverzüglich eingeleitet werden.

Fortschreitende Anzeichen einer motorischen Neuropathie müssen als immunvermittelt betrachtet und entsprechend behandelt werden. Bei Patienten mit schwerer (Grad 3 oder 4) motorischer Neuropathie muss Ipilimumab, unabhängig von der Ursache, dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis oder Nierenfunktionsstörung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Kreatininerhöhung im Serum auf. Infektionen und krankheitsbedingte Ätiologien sind auszuschließen.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum von Grad 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden und es sollte mit einer Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden.

Bei einer Kreatininerhöhung im Serum von Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent begonnen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollte die Dosis auf

1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathie

Ipilimumab als Monotherapie

Ipilimumab kann eine Entzündung der Organe des endokrinen Systems verursachen, was sich als Hypophysitis, Hypopituitarismus, Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose, Typ-1-Diabetes-mellitus und diabetische Ketoazidose manifestiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Patienten können unspezifische Symptome aufweisen, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Erkrankung ähneln können. Zu den häufigsten Beschwerden gehören Kopfschmerzen und Ermüdung/Fatigue. Die Symptome können aber auch Gesichtsfeldausfälle, Verhaltensänderungen, Elektrolytstörungen und Hypotonie umfassen. Eine Nebennierenkrise muss als Ursache der Symptome des Patienten ausgeschlossen werden. Die klinischen Erfahrungen mit einer Ipilimumab-assoziierten Endokrinopathie sind begrenzt.

Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten, lag der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathien konnten in der Regel durch eine immunsuppressive Therapie und Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Sollten Anzeichen einer akuten Nebennierenkrise auftreten, wie z. B. schwere Dehydrierung, Hypotonie oder Schock, empfiehlt sich die sofortige intravenöse Verabreichung von Corticosteroiden mit mineralcorticoider Wirkung. Zudem muss das Vorliegen einer Sepsis oder Infektionen abgeklärt werden. Wenn Anzeichen für eine Nebenniereninsuffizienz, jedoch nicht für eine akute Nebennierenkrise, bestehen, sollten weitere Untersuchungen einschließlich Labortests und bildgebender Verfahren in Betracht gezogen werden. Bevor eine Corticosteroidtherapie eingeleitet wird, kann eine Auswertung der Laborergebnisse zur Einstufung der endokrinen Funktion durchgeführt werden. Wenn die bildgebende Hypophysendiagnostik oder Labortests der endokrinen Funktion Auffälligkeiten ergeben, empfiehlt sich eine kurze hochdosierte Corticosteroidtherapie (z. B. mit Dexamethason 4 mg alle 6 Stunden oder einem entsprechenden Wirkstoff), um die Entzündung der betroffenen Drüse zu behandeln. Die nächste geplante Ipilimumab-Dosis sollte zudem aufgeschoben werden (siehe Abschnitt 4.2). Derzeit ist noch unbekannt, ob die Corticosteroidtherapie die Drüsenfunktion wiederherstellt. Zusätzlich sollte eine geeignete Hormonersatztherapie eingeleitet werden. Diese kann langfristig erforderlich sein.

Bei symptomatischem Diabetes sollte Ipilimumab nicht weiter angewendet und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Die Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte fortgeführt werden um die Anwendung eines angemessenen Insulinersatzes sicherzustellen. Die Anwendung von Ipilimumab muss bei lebensbedrohlichem Diabetes dauerhaft eingestellt werden.

Sobald die Symptome und Veränderungen der Laborwerte unter Kontrolle sind und sich eine sichtbare Verbesserung des Allgemeinzustands des Patienten zeigt, kann die Behandlung mit Ipilimumab wieder aufgenommen und das Ausschleichen des Corticosteroids nach klinischem Ermessen eingeleitet werden. Das Ausschleichen sollte über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat erfolgen.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypophyseninsuffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Behandlung, regelmäßig während der Behandlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten können mit Ermüdung/Fatigue, Kopfschmerzen, psychischen Veränderungen, Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder der

zugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist,

sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Behandlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse sollte auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz von Grad 2 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer physiologischen Corticosteroid-Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden um sicherzustellen, dass die passende Corticosteroid-Ersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.

Infusionsreaktionen

Ipilimumab als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab

In klinischen Studien mit Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab wurden schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die Ipilimumab-Infusion bzw. die Infusion von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion können Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von infusionsbedingten Reaktionen erhalten.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Ipilimumab als Monotherapie

Folgende, vermutlich immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in der Studie MDX010-20 mit Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden: Uveitis,

Eosinophilie, Lipaseerhöhung und Glomerulonephritis. Weiter wurden bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit Ipilimumab 3 mg/kg + gp100-Peptid-Vakzine behandelt wurden, Iritis, hämolytische Anämie, Amylaseerhöhungen, multiples Organversagen und Pneumonitis beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröser Netzhautablösung und nicht-infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Sollten diese Ereignisse schwerwiegend (Grad 3 oder 4) sein, kann eine unverzügliche systemische hochdosierte Corticosteroidtherapie und ein Abbruch der Behandlung mit Ipilimumab erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Bei Uveitis, Iritis, seröser Netzhautablösung oder Episkleritis im Zusammenhang mit Ipilimumab ist eine topische Behandlung mit corticosteroidhaltigen Augentropfen angezeigt. Bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurde vorübergehender Sehverlust berichtet.

Nach dem Inverkehrbringen wurde bei Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, über eine Abstoßung solider Organtransplantate berichtet. Die Behandlung mit Ipilimumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Ipilimumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Ipilimumab als Monotherapie und Ipilimumab in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (einschließlich Nivolumab) beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Ipilimumab als Monotherapie oder in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Ipilimumab oder Ipilimumab in Kombination mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der in klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelten Patienten dosis- und tumorartenübergreifend berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese), Guillain Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom, myasthenes Syndrom, aseptische Meningitis, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, seröser Netzhautablösung und nicht-infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei Patienten mit Ipilimumab-bedingten Augenentzündungen wurde vorübergehender Sehverlust berichtet.

Bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen sollte zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung sollte die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben und Corticosteroide gegeben werden. Bei einer Besserung kann die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide fortgesetzt werden. Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichtet, manche davon mit tödlichem Ausgang. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myotoxizität sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, sollte unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Prednison

1 - 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 - 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Diagnose einer Myokarditis bestätigt wurde, sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom (das sich als Überlappung von entweder zwei oder allen drei Erkrankungen äußert), einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden unter Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichtet. Eine frühzeitige Erkennung und aggressive Behandlung sind unerlässlich, um der damit verbundenen Morbidität und dem Mortalitätsrisiko entgegenzuwirken.

Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom Grad 3 oder 4 muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Corticosteroiden soll gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden.

Bei Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom Grad 2 soll die Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab aufgeschoben werden und eine Behandlung mit Corticosteroiden gemäß klinischer Indikation eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei einer Besserung kann die Fortsetzung der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide in Betracht gezogen werden. Wenn es trotz der Behandlung mit Corticosteroiden zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, soll die Corticosteroid‑Dosis gemäß klinischer Indikation angepasst werden und Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

Melanom

Patienten mit okulärem Melanom, primärem ZNS-Melanom und aktiven Gehirnmetastasen waren

nicht in die Studie MDX010-20 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom waren nicht in die klinische Studie CA184-169 eingeschlossen. Allerdings waren Patienten mit Gehirnmetastasen in diese Studie eingeschlossen, sofern sie frei von neurologischen Symptomen waren, die mit metastatischen Gehirnläsionen zusammenhängen und wenn sie in den letzten 10 Tagen vor Beginn der Ipilimumab-Therapie keine systemische Corticosteroidtherapie benötigten oder erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit Ipilimumab

waren nicht in die pädiatrische Studie CA184-070 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit okulärem Melanom, aktiven Gehirnmetastasen und vorheriger Therapie mit CTLA-4-, PD-1-, PD-L1- oder CD137-zielorientierten Wirkstoffen waren nicht in die pädiatrische Studie CA184-178 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen. Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Ipilimumab mit Nivolumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens war bei Patienten mit hoher

Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1≥1 %) bei der Behandlung mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie ähnlich. Bevor eine Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und

Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizität

der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenzellkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder bei denen medizinische Bedingungen vorliegen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von den klinischen Studien mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Da keine weiteren Daten vorliegen, sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen sowie Patienten, die bereits zuvor eine systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben oder die sensitivierende EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufwiesen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Die Daten von älteren Patienten (≥ 75 Jahre) sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Malignes Pleuramesotheliom

Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis sowie Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der pivotalen Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim metastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne weitere Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit einer Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie im ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ohne weitere Daten sollte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab bei diesen

Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

In der ESCC-Erstlinienstudie wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und/oder einem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatozelluläres Karzinom

Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, vorheriger Lebertransplantation, Child-Pugh-C-Lebererkrankung, einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung), klinisch signifikantem Aszites, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu HCC-Patienten mit Child-Pugh B sind begrenzt. Ohne weitere Daten muss Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.

Beim HCC wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder Sorafenib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein höheres Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren vor Beginn der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berücksichtigen.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung

Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (außer Vitiligo und angemessen kontrollierten endokrinen Fehlfunktionen wie Hypothyreose) sowie Patienten, die eine systemische Immunsuppression wegen einer bestehenden Autoimmunerkrankung oder zum Erhalt eines transplantierten Organs benötigen, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Ipilimumab ist ein Verstärker der T-Zellfunktion, der die Immunantwort aktiviert (siehe Abschnitt 5.1) und sich störend auf die immunsupprimierende Therapie auswirken kann, was zur Exazerbation der zugrundeliegenden Erkrankung oder einem erhöhten Risiko einer Transplantatabstoßung führen kann. Ipilimumab sollte bei Patienten mit schweren aktiven Autoimmunerkrankungen, bei denen eine weitere Immunaktivierung möglicherweise lebensgefährlich sein kann, vermieden werden. Bei anderen Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollte Ipilimumab mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des individuellen klinischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.

Patienten mit kontrollierter Natriumdiät

Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche bzw. 92 mg Natrium pro

40-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,15 % bzw. 4,60 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Vemurafenib

In einer Phase-I-Studie wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ipilimumab (3 mg/kg) und Vemurafenib (960 mg zweimal täglich oder 720 mg zweimal täglich) asymptomatische Grad 3 Erhöhungen von Transaminasen (ALT/AST mehr als 5-fach über dem Normwert) und Bilirubin

(Gesamtbilirubin mehr als 3-fach über dem Normwert) berichtet. Aufgrund dieser vorläufigen Daten

wird die gleichzeitige Anwendung von Ipilimumab und Vemurafenib nicht empfohlen. Sequenzielle Anwendung von Vemurafenib

In einer Phase-II-Studie zeigten Patienten mit BRAF-mutiertem metastasiertem Melanom bei sequenzieller Anwendung von Vemurafenib gefolgt von 10 mg/kg Ipilimumab eine höhere Inzidenz von Grad 3+ Nebenwirkungen der Haut als bei einer alleinigen Ipilimumab-Behandlung. Vorsicht ist angezeigt, wenn Ipilimumab nach einer vorherigen Vemurafenib-Behandlung angewendet wird.

Kinder und Jugendliche

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung von Ipilimumab bei Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren vor, jedoch keine Langzeitdaten.

Es liegen nur sehr begrenzte Daten bei Kindern unter 12 Jahren vor. Deswegen sollte Ipilimumab bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab-Monotherapie bei Jugendlichen im Alter von 12 Jahren oder älter, sind die Ärzte dazu angehalten, in Anbetracht der begrenzten verfügbaren Daten, des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Ipilimumab-Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen, jeden Patienten sorgfältig individuell einzuschätzen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Ipilimumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der nicht mithilfe von

Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus abgebaut

wird.

Eine Wechselwirkungsstudie mit Ipilimumab, angewendet bei Erwachsenen als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie (Dacarbazin oder Paclitaxel/Carboplatin) wurde bei Patienten mit behandlungsnaivem fortgeschrittenem Melanom zur Ermittlung der Wechselwirkung mit

CYP-Isoenzymen (insbesondere CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 und CYP3A4) durchgeführt. Zwischen Ipilimumab und Paclitaxel/Carboplatin, Dacarbazin oder seinem Metaboliten,

5-Aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische

Arzneimittelwechselwirkung beobachtet. Sonstige Wechselwirkungen

Corticosteroide

Die Verwendung systemischer Corticosteroide vor dem Behandlungsbeginn mit Ipilimumab sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Ipilimumab beeinträchtigen könnten. Dennoch können systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva nach dem Beginn der Ipilimumab-Therapie eingesetzt werden, um immunvermittelte Nebenwirkungen zu behandeln. Die Verwendung von systemischen Corticosteroiden nach dem Behandlungsbeginn mit Ipilimumab scheint die Wirksamkeit von Ipilimumab nicht zu beeinträchtigen.

Antikoagulantien

Die Verwendung von Antikoagulantien erhöht bekannterweise das Risiko einer Gastrointestinalblutung. Da diese zu den Nebenwirkungen von Ipilimumab zählt (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten, die einer gleichzeitigen antikoagulativen Behandlung bedürfen, engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Ipilimumab bei Schwangeren vor. Bei tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe

Abschnitt 5.3). Humanes IgG1 passiert die Plazentaschranke. Das potenzielle Risiko der Behandlung für den sich entwickelnden Fetus ist nicht bekannt. Die Anwendung von YERVOY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

Stillzeit

Ipilimumab wurde in sehr geringen Mengen in der Milch von Cynomolgus-Affen nachgewiesen, die während der Trächtigkeit behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob Ipilimumab in die Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von IgGs in die humane Muttermilch ist im Allgemeinen begrenzt und IgGs weisen eine niedrige orale Bioverfügbarkeit auf. Eine signifikante systemische Exposition des Säuglings ist nicht zu erwarten und es werden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder erwartet. Da jedoch Nebenwirkungen beim gestillten Kind nicht ausgeschlossen werden können, muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit YERVOY unterbrochen werden soll.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Ipilimumab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Ipilimumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

YERVOY hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen.

Aufgrund potenzieller Nebenwirkungen, wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Ipilimumab beeinträchtigt zu werden.

Ipilimumab als Monotherapie (siehe Abschnitt 4.2)

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Ipilimumab wurde in einem klinischen Programm zur Untersuchung der Wirkung bei unterschiedlichen Dosierungen und Tumorarten bei ungefähr 10 000 Patienten angewendet. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die unten beschriebenen Daten auf die Exposition gegenüber Ipilimumab in einer Dosis von 3 mg/kg in klinischen Studien bei Melanomen. In der Phase-III-Studie MDX010-20 (siehe Abschnitt 5.1) erhielten die Patienten im Median 4 Dosen (Bereich 1-4).

   Ipilimumab ist am häufigsten mit Nebenwirkungen assoziiert, die aus der erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität resultieren. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Ereignisse, klangen nach Einleitung einer geeigneten Therapie oder Abbruch der Behandlung mit Ipilimumab wieder ab (siehe Abschnitt 4.4 zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen).

   Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg Ipilimumab als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10 % der Patienten) Diarrhö, Ausschlag, Pruritus, Ermüdung/Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Abdominalschmerz. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit Ipilimumab wurde bei 10 % der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.

2. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 6 sind die Nebenwirkungen von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom aufgeführt, die in klinischen Studien (n = 767) mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, und die Nebenwirkungen, die im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung berichtet wurden.

Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit Ipilimumab behandelt wurden, war vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.

Das Sicherheitsprofil von Ipilimumab 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen-II und III (N = 75; behandelt), bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) und in der Studie CA184-169 (N = 362) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.

Die Sicherheitsdaten für Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom, die mit Ipilimumab (3 mg/kg, mit mindestens 3 Jahren Nachbeobachtung) behandelt und in die multinationale, prospektive, Beobachtungsstudie CA184-143 (N = 1151) aufgenommen wurden, waren ähnlich wie in den klinischen Studien mit Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom.

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit Ipilimumab 3 mg/kg^a

Die in Tabelle 6 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Ipilimumab

zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung dazu beitragen kann.

a Die Häufigkeiten wurden aufgrund der zusammengefassten Daten von 9 klinischen Studien kalkuliert, in denen Ipilimumab in einer Dosis von 3 mg/kg beim Melanom untersucht wurde.

b einschließlich tödlichen Ausgangs.

c Zusätzliche Informationen zu diesen potenziellen entzündungsbedingten Nebenwirkungen siehe „Beschreibung einzelner Nebenwirkungen“ und Abschnitt 4.4. Die Daten in diesen Abschnitten spiegeln hauptsächlich die Erfahrungen aus der Phase-III-Studie MDX010-20 wider.

d Daten, die außerhalb der 9 abgeschlossenen klinischen Studien im Melanom generiert wurden, sind bei der Berechnung der Häufigkeiten hinzugefügt worden.

e Fälle nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4)

f Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.

h Typ-1-Diabetes-mellitus, der mit diabetischer Ketoazidose assoziiert sein kann.

Weitere Nebenwirkungen, die nicht in Tabelle 6 aufgeführt sind, wurden bei Patienten in klinischen Studien beim Melanom, die andere Dosen von Ipilimumab (entweder < oder > 3 mg/kg) erhielten, berichtet. Diese zusätzlichen Nebenwirkungen traten, sofern nicht anders vermerkt, mit einer Häufigkeit von < 1 % auf: Meningismus, Myokarditis, Perikarderguss, Kardiomyopathie, autoimmune Hepatitis, Erythema nodosum, autoimmune Pankreatitis, Hyperpituitarismus, Hypoparathyroidismus, infektiöse Peritonitis, Episkleritis, Skleritis, Raynaud-Syndrom, palmar-plantares

Erythrodysästhesie-Syndrom, Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, Sarkoidose, Verminderung des Gonadotropinspiegels, Leukopenie, Polyzythämie, Lymphozytose, okulare Myositis, neurosensorische Hypakusis.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Ipilimumab 3 mg/kg in der klinischen Studie CA184-169 (N = 362) übereinstimmend mit dem, welches für Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bekannt ist.

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (siehe Abschnitt 4.2)

1. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

   Wenn Ipilimumab in Kombination angewendet wird, lesen Sie die Fachinformation des bzw. der anderen Arzneimittel(s), bevor Sie mit der Behandlung beginnen. Weitere Informationen zum Sicherheitsprofil der anderen Arzneimittel, die in Kombination mit Ipilimumab eingesetzt werden, finden Sie in den jeweiligen Fachinformationen.

   Im zusammengefassten Datensatz von Ipilimumab, verabreicht in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) über die genannten Tumorarten (n = 2626) mit einer

   Mindest-Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen

   (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Hautausschlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %), Muskel- und Skelettschmerzen (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %), Abdominalschmerz (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Arthralgie (18 %), Dyspnoe (17 %), Hypothyreose (16 %), Kopfschmerzen (15 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad-3-5-Nebenwirkungen war 66 % für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Hautausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopfschmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 360 mg und Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit einer

   ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neutropenie (15 %).

2. Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

In Tabelle 7 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2626) behandelten Patienten und nach der Markteinführung stammen. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig

(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten

(≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nach Markteinführung nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 7: Nebenwirkungen unter Ipilimumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Die in Tabelle 7 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Ipilimumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können.

a Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet

b Die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist. Siehe unten („Beschreibung einzelner Nebenwirkungen; Laborwertanomalien“).

c Hautausschlag ist ein übergeordneter Begriff, er beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikularen Ausschlag, makularen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulösepithelialen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, generalisierten Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, Akne-ähnliche Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, nodulären Hautausschlag und Pemphigoid.

d Auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms.

e Muskel- und Skelettschmerzen ist ein übergeordneter Begriff, der Folgendes einschließt: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Beschwerden im Bewegungsapparat, Myalgie, Interkostalmyalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Wirbelsäulenschmerzen.

f Ereignis nach Markteinführung (siehe auch Abschnitt 4.4).

g In klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet.

h Perikardiale Erkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der Perikarditis, Perikarderguss, Herztamponade und das

Dressler-Syndrom umfasst.

i Anämie ist ein übergeordneter Begriff, der unter anderem hämolytische Anämie und autoimmune Anämie, erniedrigtes Hämoglobin, Eisenmangelanämie und erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen umfasst.

j Lichenerkrankungen ist ein übergeordneter Begriff, der lichenoide Keratose und Lichen planus beinhaltet.

k Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom (das sich als Überlappung von entweder zwei

oder allen drei Erkrankungen äußert), manche davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich der Ipilimumab-Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-III-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe Abschnitt 5.1) entweder Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie

(n = 131) oder Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n = 380) erhalten

haben.

Ipilimumab in Kombination ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermittelten Nebenwirkungen sind mit einer adäquaten medizinischen Behandlung meist reversibel. Bei einem größeren Anteil der Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab erhielten, war im Allgemeinen dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderlich, als bei Patienten, die eine Nivolumab-Monotherapie erhielten. Tabelle 8 zeigt den prozentualen Anteil der Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste.

Außerdem zeigt Tabelle 8 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdosierten Corticosteroiden (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich) behandelt werden musste. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 8: Immunvermittelte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Behandlung mit hochdosierten Corticosteroiden erfordern

a mindestens 40 mg Prednison-Äquivalent täglich

b Häufigkeit basiert auf der Anzahl an Patienten, bei welchen immunvermittelte Nebenwirkungen auftraten

Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet.

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27 % bzw. 8 % der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien war in den meisten Fällen (90 %) ein Rückgang der Symptome (definiert als Verbesserung zu leichten [Grad 1] Symptomen oder weniger oder zum

Schweregrad bei Behandlungsbeginn) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Beginn der Symptome bis zur Besserung zu verzeichnen. In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzerationen und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2626). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2626), 6,4 % (167/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 - 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 170,0⁺). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung 6,0 % (157/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 % (78/2626), 1,0 % (27/2626) bzw. 0,3 % (8/2626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 - 56,8). Bei 129 Patienten (82,2 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1⁺ - 149,3⁺).

Immunvermittelte Hepatotoxizität

Ipilimumab ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei < 1 % der Patienten unter einer Ipilimumab 3 mg/kg Monotherapie berichtet.

Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1 % bzw. 2 % der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mäßiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).

Bei Patienten, die Ipilimumab in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 21,2 % (556/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2626), 8,3 % (218/2626) bzw. 1,3 % (34/2626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 – 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 175,9⁺). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Leberfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Ipilimumab wird mit schwerwiegenden Nebenwirkungen der Haut in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse (einschließlich SJS)

berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei Anwendung von Ipilimumab in klinischen Studien und nach Markteinführung wurde in seltenen Fällen Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Nach Markteinführung wurden gelegentliche Fälle von Pemphigoid berichtet.

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 26 % der Patienten berichtet. Durch Ipilimumab induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis schwerer oder tödlicher Nebenwirkungen (Grad 2-5) der Haut betrug im Median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87 %) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 46,1 % (1210/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2626), 4,6 % (120/2626) bzw. 0,1 % (3/2626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 - 33,8). Bei 843 Patienten (70 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 - 268,7⁺). Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab

1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hautausschlag 65,2 %, einschließlich

Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen

Ipilimumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis-ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei < 1 % der Patienten, die Ipilimumab in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.

Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2626). 0,8 % (21/2626) bzw. 0,4 % (11/2626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne; 0,0 - 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu einer Rückbildung nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 - 172,1⁺).

Immunvermittelte Endokrinopathie

In der Gruppe, die Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden bei 4 % der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2 % der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3 % der Patienten. Der Zeitraum bis zum Auftreten mäßiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathie betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2626).

Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2626) bzw. 1,0 % (27/2626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 1,9 % (49/2626) bzw. 1,5 % (40/2626) der Patienten auf.

Hypophyseninsuffizienz von Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei 0,6 % (16/2626) bzw. 0,5 % (13/2626) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, akuter Nebennierenrindeninsuffizienz, Verminderung des Corticotropinspiegels und immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 trat bei 2,7 % (72/2626)

bzw. 1,6 % (43/2626) bzw. 0,2 % (4/2626) der Patienten auf. Diabetes mellitus (einschließlich

Typ-1-Diabetes mellitus und diabetischer Ketoazidose) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 trat bei

< 0,1 % (1/2626), 0,3 % (8/2626), 0,3 % (7/2626) bzw. 0,2 % (6/2626) der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 - 28,1). Bei

297 Patienten (40,0 %) kam es zu einer Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1⁺ Wochen.

Infusionsreaktionen

Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 4,5 % (118/2626). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2626), 2,4 % (62/2626), 0,2 % (6/2626) bzw. < 0,1 % (1/2626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Ipilimumab 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Hypersensibilität/Infusionsreaktionen 12 %.

Immunogenität

Weniger als 2 % der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in klinischen Studien der Phasen II und III Ipilimumab erhielten, entwickelten Antikörper gegen Ipilimumab. Keiner zeigte infusionsbedingte Überempfindlichkeiten, Reaktionen an der Applikationsstelle oder anaphylaktische Reaktionen. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Ipilimumab entdeckt. Insgesamt wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und Nebenwirkungen beobachtet.

Von denjenigen Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden und bei welchen das Vorhandensein von Anti-Ipilimumab-Antikörpern auswertbar war, lag die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 %. Neutralisierende Antikörper gegen Ipilimumab lagen im Bereich zwischen 0 und 0,4 %. Von den Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von gegen Ipilimumab gerichteten Antikörpern 7,5 %, und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 1,6 %. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vorhandenseins von Anti-Nivolumab-Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 26 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle

6 Wochen, 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen, und 33,8 % bei Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle

2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen, 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab

3 mg/kg alle 3 Wochen, und 2,6 % bei Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie.

Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab war die CL von Ipilimumab in Gegenwart von Anti-Ipilimumab-Antikörpern unverändert und es gab keinen Hinweis auf ein verändertes Toxizitätsprofil.

Laborwertanomalien

Der Anteil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie) zu einer Verschlechterung der Laborwerte gegenüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Thrombozytopenie, 2,2 % für Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neutropenie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen Phosphatase, 9,8 % für AST-Anstieg, 9,3 % für ALT-Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,8 % für Kreatininanstieg, 1,4 % für Hypoalbuminämie, 7,1 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amylase‑Anstieg, 16,3 % für Lipase-Anstieg, 0,8 % für Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Ipilimumab 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg für Melanom behandelt wurden, kam es bei einem höheren Anteil von Patienten zu einer Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 ALT-Anstieg (15,3 %) gegenüber dem Ausgangswert.

Kinder und Jugendliche

Ipilimumab als Monotherapie

Es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren berichtet.

In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥ Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0 %) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1 %) der

9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Keines der Ereignisse verlief tödlich. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) waren konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Am häufigsten wurden Ereignisse von irARs über alle Gruppen verteilt in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] und 44,4 % [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) und Haut (0

[3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.

In der Studie CA184-178 wurden keine neuen oder unerwarteten irARs beobachtet und die berichteten irARs waren in der Häufigkeit, Intensität und dem betroffenen Organ dem ähnlich, was in Studien mit erwachsenen Patienten berichtet wurde. 2 Patienten in der 10 mg/kg Gruppe erlitten Hyperglykämie, eine endokrine irAR, von Grad 1 und Grad 3, während der Studie. Weitere endokrine Abweichungen wurden nicht berichtet.

Eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Jugendlichen ab 12 Jahren sowie bei erwachsenen Patienten ist in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach bis zu 4 Dosen von 3, 5 und

10 mg/kg, alle behandelten Patienten

MedDRA v.17.0 für CA184070, v.19.0 für CA184178 und V.12.1 für den Sicherheitspool für Erwachsene (Adult Safety Pool). NA = nicht bewertet (not assessed)

Die berichteten Todesfälle bei Erwachsenen in dieser Tabelle ereigneten sich innerhalb von 70 Tagen nach der letzten Dosis, unabhängig von der Beziehung. Todesfälle bei pädiatrischen Patienten sind solche, bei denen Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis beobachtet wurden, mit Ausnahme von "Alle Todesfälle", die

>30 Tage nach der letzten Dosis eingetreten sind. In der Studie CA184-178 wurden Todesfälle mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis gemeldet.

Die Zuordnung zu Ipilimumab wurde für CA184-178 und dem Adult Safety Pool als möglich, wahrscheinlich, eindeutig oder fehlend gemeldet und steht für CA184-070 in Zusammenhang oder fehlt.

Abkürzungen: SAEs = schwere Nebenwirkungen (serious adverse events); AEs = Nebenwirkungen (adverse events);

irAEs = immunvermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events)

Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab

Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg

oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle

2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen

Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3 %) und makulopapulöser Ausschlag (21,2 %). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30 %) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.

In der klinischen Studie CA209908 mit 74 pädiatrischen Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (siehe Abschnitt 5.1) wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den Daten aus indikationsübergreifenden Studien mit Erwachsenen beobachtet.

Ältere Menschen

Bei Patienten ab 75 Jahren mit MPM, die Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab erhalten hatten, trat eine höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (68 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten (54 % bzw. 28 %). Daten von dMMR- oder MSI-H-CRC-Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, sind limitiert (siehe

Abschnitt 5.1). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten, die Ipilimumab mit Nivolumab erhalten hatten, (53 % bzw. 27 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die maximal verträgliche Dosis von Ipilimumab wurde nicht bestimmt. In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu 20 mg/kg ohne erkennbare toxische Wirkung.

Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen beobachtet und es muss eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.