Naproxen/Esomeprazol Abdi 500 mg/20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Naproxen/Esomeprazol Abdi wird angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis, bei Patienten, bei denen das Risiko für eine Entstehung von gastrischen und/oder duodenalen Ulcera besteht, die durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) hervorgerufen werden können und bei denen eine Behandlung mit geringeren Naproxen-Dosen oder mit anderen NSAR als nicht ausreichend erachtet wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1 Tablette (500 mg/20 mg) zweimal täglich.

Nebenwirkungen von Naproxen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten ohne vorhergehende NSAR-Behandlung sollten niedrigere Tagesdosen von Naproxen oder einem anderen NSAR in Erwägung gezogen werden. Für diesen Zweck stehen Arzneimittel in nicht fix kombinierter Form zur Verfügung. Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alternative Behandlung mit einer geringeren Wirkstärke von Naproxen oder anderen NSAR in nicht fix kombinierter Form angewendet werden.

Um individuelle Behandlungserfolge zu erzielen, sollte die Behandlung unter regelmäßiger Kontrolle der Patienten fortgeführt werden und bei ausbleibendem Behandlungserfolg oder im Falle einer Verschlechterung abgebrochen werden.

Aufgrund der verzögerten Freisetzung von Naproxen aus der magensaftresistenten Schicht (3-5 Stunden) ist Naproxen/Esomeprazol Abdi nicht zur schnellen Linderung von akuten Schmerzen (z. B. Zahnschmerzen) vorgesehen. Schübe von Arthrose, rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis können jedoch mit Naproxen/Esomeprazol Abdi behandelt werden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz sollte Naproxen/Esomeprazol Abdi mit Vorsicht angewendet werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Reduktion der täglichen Naproxen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alternative Behandlung mit einer geringeren Wirkstärke von Naproxen oder anderen NSAR in nicht fix kombinierter Form angewendet werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Behandlung erneut überprüft werden.

Naproxen/Esomeprazol Abdi ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance

< 30 ml/Minute) kontraindiziert, da eine Akkumulation von Naproxen-Metaboliten bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten beobachtet wurde (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz sollte Naproxen/Esomeprazol Abdi mit Vorsicht angewendet werden und die Leberfunktion sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Reduktion der täglichen Naproxen-Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alternative Behandlung mit einer geringeren Wirkstärke von Naproxen oder anderen NSAR in nicht fix kombinierter Form angewendet werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Behandlung erneut überprüft werden.

Naproxen/Esomeprazol Abdi ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ernsthafter Folgen von Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2). Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von

1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird (z. B. bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz oder geringem Körpergewicht), sollte eine alternative Behandlung mit einer geringeren Wirkstärke von Naproxen oder anderen NSAR in nicht fix kombinierter Form angewendet werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Behandlung erneut überprüft werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naproxen/Esomeprazol Abdi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Naproxen/Esomeprazol Abdi ist zum Einnehmen.

Die Tablette muss als Ganzes mit Wasser geschluckt werden und darf nicht zerbrochen, gekaut oder zerkleinert werden.

Es wird empfohlen, Naproxen/Esomeprazol Abdi mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Asthma, Urticaria oder allergieartige Reaktionen als Folge der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen NSAR in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4)

• Drittes Trimester der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Schwere Leberinsuffizienz (z. B. Child-Pugh-Klasse C)

• Schwere Herzinsuffizienz

• Schwere Niereninsuffizienz

• Aktive peptische Ulzerationen (siehe Abschnitt 4.4, gastrointestinale Wirkungen, Naproxen)

• Gastrointestinale Blutungen, zerebrovaskuläre Blutungen oder andere Blutungsstörungen (siehe Abschnitt 4.4, Hämatologische Wirkungen)

• Naproxen/Esomeprazol Abdi darf nicht zusammen mit Atazanavir und Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Allgemein

Die Kombination von Naproxen/Esomeprazol Abdi mit NSAR, einschließlich Cyclooxygenase-2-selektiver Inhibitoren, sollte aufgrund der kumulativen Risiken, schwerwiegende, NSAR-bedingte Nebenwirkungen hervorzurufen, vermieden werden. Naproxen/Esomeprazol Abdi kann mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen können reduziert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über den kürzesten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2 und gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Um eine Überbehandlung zu vermeiden, sollte der verordnende Arzt in klinisch angemessenen

Intervallen, die sich nach den individuellen Risiken richten und von der Art und Schwere der behandelten Grunderkrankung abhängen, überprüfen, ob eine ausreichende Schmerzkontrolle mit geringeren NSAR-Dosen in nicht fix kombinierter Form möglich ist.

Wenn eine tägliche Naproxen-Dosis von 1000 mg (zweimal täglich 500 mg) nicht als geeignet angesehen wird, sollte eine alternative Behandlung mit einer geringeren Wirkstärke von Naproxen oder anderen NSAR in nicht fix kombinierter Form angewendet werden. Darüber hinaus sollte die Notwendigkeit der Weiterführung der magenschützenden Behandlung erneut überprüft werden.

Risikofaktoren für die Entstehung von NSAR-assoziierten gastrointestinalen Komplikationen sind unter anderem hohes Alter, gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien, Kortikosteroiden, anderen NSAR, einschließlich niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, beeinträchtigende kardiovaskuläre Erkrankungen, Infektion mit Helicobacter pylori, gastrische und/oder duodenale Ulcera und Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt in der Anamnese.

Naproxen sollte bei Patienten mit den nachfolgenden Erkrankungen nur nach strenger Nutzen-Risiko-Beurteilung angewendet werden:

• Induzierbare Porphyrie

• Systemischer Lupus Erythematodes und Mischkollagenose, da seltene Fälle von aseptischer Meningitis bei diesen Patienten beschrieben wurden.

Patienten unter Langzeitbehandlung (vor allem jene, die länger als ein Jahr behandelt werden) sollten unter regelmäßiger Beobachtung stehen.

Ältere Patienten

Naproxen: Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinalen Blutungen und Perforationen, die tödlich sein können (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Esomeprazol-Komponente in Naproxen/Esomeprazol Abdi verringert die Häufigkeit des Auftretens von Ulcera bei älteren Patienten.

Gastrointestinale Wirkungen

Naproxen: Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome oder schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auf.

Das Risiko für das Auftreten einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration oder Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Für diese Patienten und auch für Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder mit anderen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimitteln (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5). Die Esomeprazol-Komponente in Naproxen/Esomeprazol Abdi ist ein Protonenpumpenhemmer.

Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten jegliche ungewöhnlichen Symptome im Bauchraum (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.

Vorsicht ist angeraten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera

oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien, wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer, wie Acetylsalicylsäure (für Informationen zur Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, siehe Abschnitt 4.5).

Ulzera-Komplikationen wie Blutungen, Perforation und Obstruktionen wurden in den Studien mit Naproxen/Esomeprazol nicht untersucht.

Wenn es bei Patienten unter Naproxen/Esomeprazol Abdi zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

NSAR sollten bei Patienten mit einer gastrointestinalen Erkrankung in der Vorgeschichte (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur mit Vorsicht angewendet werden, da sich der Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Esomeprazol: Beim Auftreten von jeglichen Alarmsymptomen (z. B. deutlichem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Bluterbrechen oder Meläna) und bei Verdacht auf ein Magengeschwür oder bei bekanntem Magengeschwür sollte Malignität ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol die Symptome verschleiern und eine Diagnose verzögern kann.

Trotz des Zusatzes von Esomeprazol in den Kombinationstabletten kann es zu Dyspepsie kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung mit Protonenpumpenhemmern kann zu einem leicht erhöhten Risiko für gastrointestinale Infektionen, z. B. mit Salmonella und Campylobacter, führen (siehe Abschnitt 5.1).

Wie alle säureblockierenden Arzneimittel kann Esomeprazol die Resorption von Vitamin B12, (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Dies sollte bei Patienten mit reduziertem Vitamin-B12-Speichervermögen oder bei Patienten mit einem Risiko für reduzierte Vitamin-B12-Resorption während einer Langzeitbehandlung bedacht werden.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Naproxen: Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da über Flüssigkeitseinlagerungen und Ödeme in Verbindung mit einer NSAR-Therapie berichtet wurde.

Klinische Studien und epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass die Anwendung von Coxiben und manchen NSAR (insbesondere bei einer hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf hinweisen, dass die Anwendung von Naproxen (1000 mg täglich) möglicherweise mit einem niedrigeren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses derartiges Risiko nicht auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten mit Naproxen nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Initiierung einer länger dauernden Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) vorgenommen werden.

Renale Wirkungen

Naproxen: Die Langzeitbehandlung mit NSAR führte zu renalen papillären Nekrosen und anderen renalen Schädigungen. Über renale Toxizität wurde ebenfalls bei Patienten berichtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Wirkung zur Aufrechterhaltung der renalen Perfusion übernehmen. Bei diesen Patienten kann es durch die NSAR-Anwendung zu einer dosisabhängigen Reduktion der Prostaglandinbildung und sekundär zu einer Verminderung der Nierendurchblutung kommen, wodurch eine manifeste renale Dekompensation ausgelöst werden kann.

Hochrisikopatienten für eine solche Reaktion sind Patienten mit Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Salzmangel, Patienten, die Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einnehmen, und ältere Patienten. Normalerweise kommt es nach Absetzen der NSAR-Therapie zur Wiederherstellung des Zustandes vor Beginn der Behandlung (siehe auch unten und Abschnitte 4.2 und 4.5).

Eine akute tubulointerstitielle Nephritis (TIN) wurde bei Patienten beobachtet, die Esomeprazol-und Naproxen-haltige Arzneimittel eingenommen haben. Sie kann zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Akute tubulointerstitielle Nephritis kann zu einem Nierenversagen fortschreiten.

Bei Verdacht auf eine TIN sollte Naproxen/Esomeprazol Abdi abgesetzt und umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Da Naproxen und seine Metaboliten zum Großteil (95 %) durch glomeruläre Filtration über den Harn ausgeschieden werden, sollte es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit großer Vorsicht angewendet werden. Der Serumkreatininspiegel und/oder die Kreatininclearance sollten bei diesen Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Naproxen/Esomeprazol Abdi ist bei Patienten mit einer basalen Kreatininclearance von weniger als 30 ml/Minute kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung verringert eine Hämodialyse die Plasmakonzentration von Naproxen nicht.

Bei bestimmten Patienten, insbesondere bei solchen mit beeinträchtigter Nierendurchblutung aufgrund extrazellulärer Volumenabnahme, Leberzirrhose, Natriumretention, kongestiver Herzinsuffizienz oder bestehender Nierenerkrankung, sollte die Nierenfunktion vor und während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi überwacht werden. Einige ältere Patienten, bei denen eine eingeschränkte Nierenfunktion vermutet wird, sowie Patienten, die Diuretika, ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten anwenden, fallen ebenfalls in diese Kategorie. Um bei diesen Patienten eine mögliche übermäßige Akkumulation der Naproxen-Metaboliten zu vermeiden, sollte eine Reduktion der täglichen Dosis in Betracht gezogen werden.

Hepatische Wirkungen

Grenzwertige Erhöhungen von einem oder mehreren Leberwerten können bei Patienten, die NSAR einnehmen, auftreten. Hepatische Anomalitäten sind eher die Folge einer Hypersensibilität als einer direkten Toxizität. Es wurde über seltene Fälle von schweren hepatischen Reaktionen, einschließlich Gelbsucht und letaler fulminanter Hepatitis, Lebernekrosen und Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit letalem Ausgang, berichtet.

Hepatorenales Syndrom

Bei Patienten mit schwerwiegender Leberzirrhose kann die Anwendung von NSAR mit akuter Niereninsuffizienz assoziiert sein. Diese Patienten haben häufig gleichzeitig eine mit der unzureichenden Synthese von Gerinnungsfaktoren in Zusammenhang stehende Koagulopathie. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, die mit Naproxen assoziiert ist, kann das Risiko für schwerwiegende Blutungen bei diesen Patienten weiter erhöhen.

Hämatologische Wirkungen

Naproxen: Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solche, die Arzneimittel erhalten, die in die Hämostase eingreifen, sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie Naproxen-haltige Arzneimittel anwenden.

Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko und solche, die eine vollständige Antikoagulationstherapie erhalten (z. B. Dicumarol-Derivate) können bei gleichzeitiger Einnahme von Naproxen-haltigen Arzneimitteln ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben (siehe Abschnitt 4.5).

Naproxen vermindert die Thrombozytenaggregation und verlängert die Blutungszeit. Diese Wirkung ist zu beachten, wenn Blutungszeiten bestimmt werden.

Sollte es bei Patienten, die Naproxen/Esomeprazol Abdi einnehmen, aus irgendeinem Grund zu akuten und klinisch relevanten Blutungen kommen, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Augen

Naproxen: Aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf die Augen, die in Tierstudien mit NSAR auftraten, wird eine Untersuchung der Augen empfohlen, wenn es zu einer Veränderung oder Beeinträchtigung des Sehvermögens kommt.

Dermatologische Wirkungen

Naproxen: Unter NSAR-Therapie wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit letalem Ausgang, einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, wobei diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die Naproxen/Esomeprazol einnahmen. Naproxen/Esomeprazol Abdi muss bei ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden. Wenn der Patient unter der Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi SJS oder TEN oder DRESS entwickelt hat, darf die Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi nicht wieder aufgenommen werden und muss dauerhaft beendet werden.

Esomeprazol: Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von subakutem kutanem Lupus erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und der Arzt sollte erwägen, Naproxen/Esomeprazol Abdi abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpenhemmer erhöhen.

Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen

Naproxen: Überempfindlichkeitsreaktionen können bei anfälligen Personen auftreten. Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen können sowohl bei Patienten mit als auch ohne vorbestehender Überempfindlichkeit oder vorheriger Exposition gegenüber Acetylsalicylsäure, anderen NSAR oder Naproxen-haltigen Arzneimitteln auftreten. Sie können auch bei Patienten mit Angioödemen, bronchospastischen Reaktionen (z. B. Asthma), Rhinitis oder Nasenpolypen in der Vorgeschichte auftreten.

Vorbestehendes Asthma

Naproxen: Die Anwendung von Acetylsalicylsäure bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma war mit schweren Bronchospasmen verbunden, die tödlich verlaufen können. Da über Kreuzreaktionen, einschließlich Bronchospasmen, zwischen Acetylsalicylsäure und anderen NSAR bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Patienten berichtet wurde, darf Naproxen/Esomeprazol Abdi bei

Patienten mit dieser Form der Acetylsalicylsäure-Empfindlichkeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Naproxen/Esomeprazol Abdi sollte bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.

Entzündungen

Naproxen: Die fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung von Naproxen kann zur Fiebersenkung und Verminderung anderer Entzündungssignale führen, wodurch deren Nutzen als diagnostische Anzeichen vermindert wird.

Weibliche Fertilität

Wie andere Arzneimittel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, kann die Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi zur Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität führen und wird deshalb bei Frauen, die beabsichtigen schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder sich einer Fertilitätsuntersuchung unterziehen, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kombination mit anderen Arzneimitteln:

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir und Protonenpumpenhemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpenhemmer als unvermeidbar angesehen wird, werden engmaschige ärztliche Untersuchungen (z. B. Virustiterbestimmung) empfohlen, zusammen mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg zusammen mit 100 mg Ritonavir. Naproxen/Esomeprazol Abdi darf nicht gleichzeitig mit Atazanavir angewendet werden, da eine Dosis von 20 mg Esomeprazol nicht überschritten werden sollte (siehe Abschnitt 4.3).

Esomeprazol ist ein CYP2C19-Inhibitor. Am Beginn und am Ende der Behandlung mit Esomeprazol muss das Potenzial für mögliche Wechselwirkungen mit Wirkstoffen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, in Betracht gezogen werden. Es wurde eine Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Esomeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unklar. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden.

Hypomagnesiämie

Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, und in den meisten Fällen für ein Jahr, mit Protonenpumpenhemmern wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Erschöpfungszustände, Tetanie, Delir, Krämpfe, Schwindelgefühl und ventrikuläre Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des Protonenpumpenhemmers.

Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die Protonenpumpenhemmer mit Digoxin oder Arzneimitteln einnehmen, die Hypomagnesiämie hervorrufen können (z. B. Diuretika), sollte der Arzt vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Protonenpumpenhemmern eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.

Knochenfrakturen

Protonenpumpenhemmer, insbesondere, wenn sie in einer hohen Dosis und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpenhemmer das Risiko von Frakturen um 10-40 % erhöhen können, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und

Vitamin D und Calcium in ausreichendem Maße erhalten.

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Wenn die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht wieder im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.

Naproxen/Esomeprazol Abdi enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Naproxen/Esomeprazol Abdi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Naproxen/Esomeprazol Abdi nicht einnehmen.

Gegenanzeigen für eine gleichzeitige Anwendung (siehe Abschnitt 4.3).

Antiretrovirale Arzneimittel

Es wurde über Wechselwirkung von Omeprazol, dem Razemat von R+S-Omeprazol (Esomeprazol) mit einigen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Die klinische Bedeutung und der zugrunde liegende Mechanismus dieser Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Die Resorption von antiretroviralen Arzneimitteln kann durch einen erhöhten pH-Wert im Magen während der Omeprazol-Behandlung verändert sein. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen erfolgen über CYP2C19. Bei einigen antiretroviralen Arzneimitteln, wie Atazanavir und Nelfinavir, kann es laut Berichten während der gleichzeitigen Behandlung mit Omeprazol zu niedrigeren Serumspiegeln kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) und Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Probanden führte zu einer beträchtlichen Reduktion der Atazanavir-Exposition (Abnahme der AUC-, Cmax- und Cmin-Werte um ca. 75 %).

Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg konnte die Auswirkung von Omeprazol auf die Atazanavir-Exposition nicht kompensieren. Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) verringerte die durchschnittlichen AUC-, Cmax- und Cmin-Werte von Nelfinavir um 36-39 %, und die durchschnittlichen AUC-, Cmax- und Cmin-Werte für den pharmakologisch aktiven Metaboliten M8 wurden um 75-92 % reduziert.

Für andere antiretrovirale Arzneimittel, wie Saquinavir, wurde von einer Erhöhung der Serumspiegel berichtet. Es gibt auch einige antiretrovirale Arzneimittel, bei denen bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol keine Veränderung der Serumspiegel beobachtet wurde.

Es wurde keine Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Naproxen/Esomeprazol Abdi und Atazanavir durchgeführt. Jedoch wird aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Atazanavir bzw. Nelfinavir nicht empfohlen und die gleichzeitige Anwendung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten.

Andere Analgetika einschließlich Cyclooxygenase-2-selektiver Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren NSAR sollte vermieden werden, da dies das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen kann, vor allem für gastrointestinale Ulcera und Blutungen. Die gleichzeitige Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi mit anderen NSAR, ausgenommen niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg/Tag), wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Acetylsalicylsäure

Naproxen/Esomeprazol Abdi kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (≤ 325 mg/Tag) angewendet werden. In klinischen Studien konnte kein gehäuftes Auftreten von Magengeschwüren bei Patienten, die Naproxen/Esomeprazol gemeinsam mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure einnahmen, gegenüber Patienten, die nur Naproxen/Esomeprazol einnahmen, festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.1). Allerdings könnte es durch die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure und Naproxen/Esomeprazol Abdi dennoch zu einem erhöhten Risiko für schwere Nebenwirkungen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Klinische pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Anwendung von Naproxen, die über einen Tag hinausgeht, die Wirkung von niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation verhindern kann. Diese Inhibition kann bis zu mehrere Tagennach Beendigung der Einnahme von Naproxen anhalten. Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt.

Tacrolimus

Wenn Naproxen gleichzeitig mit Tacrolimus angewendet wird, besteht wie bei allen NSAR, ein mögliches Risiko für Nephrotoxizität. Bei gleichzeitiger Anwendung von Esomeprazol wurde über eine Erhöhung der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Während der Behandlung mit Naproxen/Esomeprazol Abdi sollten die Tacrolimus-Plasmakonzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearence) verstärkt kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Cyclosporin

Wie bei allen NSAR ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin aufgrund des erhöhten Risikos für Nephrotoxizität Vorsicht geboten.

Diuretika

Sowohl klinische Studien als auch Beobachtungen nach Markteinführung zeigten, dass durch NSAR die natriuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziden bei manchen Patienten reduziert werden kann. Diese Reaktion wurde der Inhibierung der renalen Prostaglandinsynthese zugeschrieben. Während der gleichzeitigen Therapie mit NSAR muss der Patient engmaschig auf Anzeichen einer Niereninsuffizienz untersucht werden. Außerdem muss die diuretische Wirksamkeit sichergestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR, einschließlich COX-2-selektiver Inhibitoren, und SSRI erhöht das Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide

Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen, wenn Kortikosteroide in Kombination mit NSAR, einschließlich COX-2 selektiver Inhibitoren, angewendet werden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von NSAR mit Kortikosteroiden angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

ACE-Inhibitoren/Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten

Berichte weisen darauf hin, dass NSAR die antihypertensive Wirkung von ACE-Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vermindern können. NSAR können auch das Risiko für Niereninsuffizienz erhöhen, das mit der Anwendung von ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verbunden ist. Die Kombination von NSAR und ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollte bei älteren Patienten, bei Patienten mit Volumenmangel oder mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe

Abschnitt 4.4).

Digoxin

NSAR können die Plasmaspiegel von Herzglykosiden erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit Herzglykosiden, wie Digoxin, angewendet werden.

Lithium

Durch NSAR kam es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von Lithium und zu einer Reduktion der renalen Lithium-Clearance. Diese Wirkungen wurden der Inhibierung der renalen Prostaglandinsynthese durch NSAR zugeschrieben. Patienten, die gleichzeitig Lithium und NSAR einnehmen, müssen sorgfältig auf Anzeichen einer Lithium-Intoxikation überwacht werden.

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Protonenpumpenhemmern über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Im Zusammenhang mit NSAR wurde über eine Reduktion der tubulären Sekretion von Methotrexat im Tiermodell berichtet. Dies kann darauf hindeuten, dass sowohl Esomeprazol als auch Naproxen die Toxizität von Methotrexat verstärken könnten. Dieses ist vermutlich vor allem bei Patienten, die hohe Dosen Methotrexat erhalten, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung von größerer klinischer Bedeutung. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi und Methotrexat ist Vorsicht geboten. Wenn Methotrexat in hohen Dosen angewendet wird, wird ein zeitweiliges Absetzen von Naproxen/Esomeprazol Abdi empfohlen.

Sulfonylharnstoffe, Hydantoine

Naproxen ist stark an Plasmaalbumin gebunden. Dadurch hat es ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen an Albumin gebundenen Wirkstoffen, wie Sulfonylharnstoffen und Hydantoinen. Patienten, die gleichzeitig Naproxen und ein Hydantoin, Sulfonamid oder einen Sulfonylharnstoff erhalten, sollten hinsichtlich einer möglicherweise notwendigen Dosisanpassung beobachtet werden.

Clopidogrel

Ergebnisse von Studien an gesunden Probanden zeigten eine pharmakokinetische (PK) / pharmakodynamische (PD) Wechselwirkung zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/75 mg tägliche Erhaltungsdosis) und Esomeprazol (40 mg oral täglich). Die Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel wurde dabei im Mittel um 40% und die maximale Hemmung der (ADP induzierten) Plättchenaggregation im Mittel um 14% verringert.

In einer Studie an gesunden Probanden war die Exposition des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bei gleichzeitiger Anwendung der fixen Kombination aus 20 mg Esomeprazol und 81 mg Acetylsalicylsäure zusammen mit Clopidogrel verglichen mit der alleinigen Anwendung von Clopidogrel um nahezu 40 % verringert. Allerdings war die maximale Hemmung der (ADP-induzierten) Plättchenaggregation bei diesen Probanden in beiden Gruppen gleich.

Es wurden keine klinischen Studien bezüglich der Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und der fixen Kombination aus Naproxen und Esomeprazol durchgeführt.

Widersprüchliche Daten bezüglich der klinischen Bedeutung dieser PK/PD-Wechselwirkung von

Esomeprazol in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sind sowohl bei Beobachtungsstudien als auch bei klinischen Studien berichtet worden. Vorsichtshalber sollte von einer gleichzeitigen Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi und Clopidogrel abgesehen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer

NSAR können die Wirkung von oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, Dicumarol), Heparinen und Thrombozytenaggregationshemmern verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, zeigte, dass trotz einer leichten Erhöhung der Plasma-Talspiegel des weniger potenten R-Isomers von Warfarin die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptablen Rahmens lagen. Jedoch ist nach Markteinführung von Fällen einer klinisch relevanten INR-Erhöhung während der gleichzeitigen Behandlung mit Warfarin berichtet worden. Eine engmaschige Beobachtung wird bei Beginn und Absetzen der Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.

Beta-Rezeptorenblocker

Naproxen und andere NSAR können die antihypertensive Wirkung von Propranolol und anderen Betablockern reduzieren.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid erhöht die Naproxen-Anionen-Plasmaspiegel und verlängert dessen Halbwertszeit signifikant.

Arzneimittel mit pH-abhängiger Resorption im Magen

Die Magensäuresuppression während der Behandlung mit Esomeprazol und anderen Protonenpumpenhemmern kann die Resorption von Wirkstoffen, deren Resorption vom gastrischen pH-Wert abhängt, erhöhen oder verringern. So wie bei anderen Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität verringern, kann die Resorption von Wirkstoffen wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Erlotinib reduziert sein, während die Resorption von Wirkstoffen wie Digoxin sich während der Behandlung mit Esomeprazol erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol und Erlotinib sollte vermieden werden. Bei gesunden Probanden erhöhte sich durch die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (20 mg/Tag) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10 % (bis zu 30 % bei zwei von zehn Probanden).

Weitere Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen

In Studien, die die gleichzeitige Einnahme von Esomeprazol mit entweder Naproxen (nicht selektives NSAR) oder Rofecoxib (COX-2-selektives NSAR) untersuchten, wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.

Wie bei anderen NSAR kann bei gleichzeitiger Anwendung von Cholestyramin die Resorption von Naproxen verzögert sein.

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol zu einer Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 32 % und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) um 31 %, jedoch nicht zu einer signifikanten Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, das nach Anwendung von Cisaprid allein beobachtet wurde, war nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid in Kombination mit Esomeprazol angewendet wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es wurde gezeigt, dass Esomeprazol keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin und Chinidin hat.

Esomeprazol inhibiert CYP2C19, das Enzym, über das Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert

wird. Des Weiteren wird Esomeprazol über CYP3A4 metabolisiert. Im Zusammenhang mit diesen Enzymen wurde Folgendes beobachtet:

• Die gleichzeitige Anwendung von 30 mg Esomeprazol resultierte in einer 45 %igen Abnahme der Clearance des CYP2C19-Substrates Diazepam. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

• Die gleichzeitige Anwendung von 40 mg Esomeprazol resultierte in einem 13 %igen Anstieg der Plasma-Talspiegel von Phenytoin bei epileptischen Patienten.

• Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4, wie Voriconazol, kann zu einem mehr als doppelten Anstieg der Esomeprazol-Exposition führen.

• Die gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und einem Inhibitor von CYP3A4, Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) resultierte in einer Verdopplung der Esomeprazol Exposition (AUC).

In keinem dieser Fälle ist eine Dosisanpassung von Esomeprazol erforderlich.

Durch Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Johanniskraut), kann es durch die Erhöhung des Esomeprazol-Metabolismus zu einer Reduktion der Esomeprazol-Plasmaspiegel kommen.

Omeprazol sowie Esomeprazol sind CYP2C19-Inhibitoren. In einer Cross-over-Studie mit gesunden Probanden führte die Gabe von 40 mg Omeprazol zu einer Erhöhung der C^max und AUC von Cilostazol um 18 % bzw. 26 % und von einem seiner aktiven Metaboliten um 29 % bzw. 69 %.

Daten aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass NSAR das Risiko für Konvulsionen im Zusammenhang mit Chinolon-Antibiotika erhöhen können. Patienten, die Chinolone einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Konvulsionen haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimittel-/Laboruntersuchungen

Naproxen kann zu einer Verminderung der Thrombozytenaggregation und einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Diese Wirkung muss berücksichtigt werden, wenn die Blutungszeit bestimmt wird.

Die Anwendung von Naproxen kann aufgrund einer Wechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und/oder seinen Metaboliten mit 1,2-di-Nitrobenzol, das in diesem Versuchsansatz verwendet wurde, zu erhöhten Werten von 17-ketogenen Steroiden im Harn führen. Obwohl 17-Hydroxy-Kortikosteroid-Messungen (Nachweis mittels Porter-Silber-Test) nicht artefaktisch verändert scheinen, wird eine vorübergehende Unterbrechung der Naproxen-Therapie für 72 Stunden empfohlen, bevor Nebennierenfunktiontests mittels Porter-Silber-Test durchgeführt werden.

Naproxen kann bei manchen Harntests mit 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) interferieren.

Schwangerschaft

Naproxen:

Die Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Fehlbildungen und Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Fehlbildungen stieg von unter 1 % auf etwa 1,5 % an. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und Dauer der Therapie ansteigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern zu einem erhöhten

prä- und post-implantären Verlust und zu erhöhter embryo-fetaler Letalität führt. Darüber hinaus wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Fehlbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Fehlbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Frauen, die versuchen schwanger zu werden oder während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft sollte Naproxen/Esomeprazol Abdi nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Patientin das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Ab der 20.

Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Naproxen/Esomeprazol ein durch eine fötale Nierenfunktionsstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Wenn Naproxen von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte daher die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Einnahme von Naproxen/Esomeprazol ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden.

Naproxen/Esomeprazol Abdi sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer

• den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

  • Kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/ vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie);

  • Nierenfunktionsstörung (siehe oben)

• die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

  • Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, die selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann.

  • Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Naproxen/Esomeprazol Abdi während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Esomeprazol:

Daten über eine Anwendung von Esomeprazol bei Schwangeren liegen nur in begrenztem Umfang vor. Für die razemische Mischung Omeprazol weisen Daten über eine größere Anzahl von exponierten Schwangerschaften aus epidemiologischen Studien weder auf Fehlbildungen noch auf fetotoxische Wirkungen hin.

Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf die embryonale/fetale Entwicklung hin. Tierexperimentelle Studien mit der razemischen Mischung weisen auf keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf Trächtigkeit, Geburtsvorgang oder postnatale Entwicklung hin.

Stillzeit

Naproxen wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird. Eine publizierte Fallstudie mit der razemische Mischung Omeprazol wies auf eine Ausscheidung geringer Mengen in die Muttermilch hin (gewichtsadjustierte Dosis < 7 %).

Naproxen/Esomeprazol Abdi sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Fertilität

Die Anwendung von NSAR wie Naproxen kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen.

Die Anwendung von Naproxen/Esomeprazol Abdi wird für Frauen, die versuchen schwanger zu werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Naproxen/Esomeprazol Abdi hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da einige der beobachteten Nebenwirkungen (z. B. Schwindel) nach Anwendung von Naproxen/Esomeprazol die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen können.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Esomeprazol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurde in der Tablettenformulierung inkludiert, um das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen von Naproxen zu reduzieren. Es wurde gezeigt, dass Naproxen/Esomperazol im Vergleich zu Naproxen alleine das Auftreten von Magengeschwüren und NSAR-assoziierten oberen gastrointestinalen Nebenwirkungen signifikant reduziert (siehe Abschnitt 5.1).

In der gesamten Studienpopulation (n=1157) wurden im Rahmen der Naproxen/Esomperazol-Behandlung im Vergleich mit den gut etablierten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe Naproxen und Esomeprazol keine neuen Befunde in Bezug auf die Sicherheit festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeiten und Systemorganklassen geordnet.

Die Häufigkeitsangaben sind gemäß den folgenden Kategorien definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Naproxen/Esomeprazol

Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Naproxen/Esomperazol während klinischer Studien einnahmen.

* wie aus routinemäßiger Endoskopie feststellbar

Naproxen

Die folgenden Angaben zu den Nebenwirkungen stammen von Patienten, die Naproxen während klinischer Studien erhielten, und aus Berichten nach Markteinführung.

Esomeprazol:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten festgestellt oder vermutet, die im Rahmen von klinischen Studien magensaftresistentes Esomeprazol erhielten und/oder sie wurden nach Markteinführung festgestellt. Keine von diesen war dosisabhängig.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Naproxen

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von Coxiben und manchen NSAR (insbesondere bei einer hohen Dosis und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für das Auftreten von arteriellen thrombotischen Ereignissen (zum Beispiel Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Obwohl Daten darauf hinweisen, dass die Anwendung von Naproxen (1000 mg täglich) möglicherweise mit einem niedrigeren Risiko verbunden ist, ist ein gewisses derartiges Risiko nicht auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurde über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit der Behandlung mit NSAR berichtet.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Blähungen, Obstipation, Verdauungsbeschwerden, abdominale Schmerzen, Teerstuhl, Hämatemesis, ulcerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Naproxen/Esomeprazol Abdi enthält Esomeprazol, um die Häufigkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen durch Naproxen zu reduzieren. Es wurde gezeigt, dass Naproxen/Esomeprazol im Vergleich zu Naproxen allein das Auftreten von Magengeschwüren und/oder Zwölffingerdarmgeschwüren und NSAR-assoziierten Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt signifikant reduziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine klinischen Daten zu einer Überdosierung mitNaproxen/Esomeprazol.

Wirkungen, die aufgrund einer Überdosierung von Naproxen/Esomeprazol Abdi zu erwarten wären, reflektieren primär die Auswirkungen einer Überdosierung mit Naproxen.

Symptome

Bezüglich einer Überdosierung mit Naproxen

Eine signifikante Überdosierung mit Naproxen kann sich durch Lethargie, Schwindel, Benommenheit, epigastrische Schmerzen, abdominale Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, vorübergehende Änderungen der Leberfunktionswerte, Hypoprothrombinämie, Nierenfunktionsstörung, metabolische Azidose, Apnoe, Desorientiertheit oder Erbrechen äußern.

Gastrointestinale Blutungen können auftreten. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma können auftreten, sind aber selten. Im Rahmen der Therapie mit NSAR wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet, die infolge einer Überdosierung auftreten können. Bei einigen Patienten traten Konvulsionen auf, wobei jedoch nicht klar ist, ob diese im Zusammenhang mit dem Arzneimittel standen oder nicht. Es ist nicht bekannt, welche Dosis des Wirkstoffs lebensbedrohlich wäre.

Bezüglich einer Überdosierung von Esomeprazol

Die Symptome, die im Zusammenhang mit einer absichtlichen Esomeprazol Überdosierung beschrieben wurden (begrenze Erfahrung mit Dosen weit über 240 mg/Tag) sind vorübergehend. Einzelne Dosen von 80 mg Esomeprazol waren ohne Folgen.

Behandlung

Bezüglich Naproxen

Nach einer NSAR Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden, insbesondere hinsichtlich gastrointestinaler Auswirkungen und Nierenschädigung. Es gibt kein spezifisches Antidot.

Hämodialyse senkt die Plasmakonzentration von Naproxen nicht, da es in hohem Maße proteingebunden ist. Emesis und/oder Aktivkohle (60 bis 100 g bei Erwachsenen, 1 bis 2 g/kg bei Kindern) und/oder osmotische Abführmittel können bei Patienten mit Symptomen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme oder nach einer großen Überdosis indiziert sein. Forcierte Diurese, Alkalinisierung des Urins oder Hämoperfusion sind aufgrund der hohen Proteinbindung unter Umständen nicht hilfreich.

Bezüglich Esomeprazol

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol ist extensiv an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht einfach dialysierbar. Wie bei jeder Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen und allgemein unterstützende Maßnahmen sollten ergriffen werden.