Amitriptylin Micro Labs 8,84 mg Filmtabletten

• zur Behandlung von depressiven Erkrankungen bei Erwachsenen

• zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen bei Erwachsenen

• zur prophylaktischen Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen (CTTH) bei Erwachsenen.

• zur prophylaktischen Behandlung von Migräne bei Erwachsenen.

• zur Behandlung der Enuresis nocturna bei Kindern ab 6 Jahren, wenn eine organische Ursache, einschließlich Spina bifida und verwandte Störungen, ausgeschlossen wurde und mit allen anderen medikamentösen und nicht-medikamentösen Behandlungsmaßnahmen, einschließlich Antispastika und Vasopressin-verwandten Arzneimitteln, kein Ansprechen erzielt wurde. Das Arzneimittel sollte nur von Ärzten verordnet werden, die Erfahrung in der Behandlung persistierender Enuresis besitzen.

Dosierung

Nicht alle Dosierungsschemata können mit allen Darreichungsformen und Stärken erreicht werden. Für die Dosierung zu Beginn und für alle folgenden Dosissteigerungen sollte die geeignete Darreichungsform/Stärke gewählt werden.

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Die Dosis ist zu Behandlungsbeginn niedrig anzusetzen und dann schrittweise zu steigern, unter aufmerksamer Beobachtung des klinischen Ansprechens und jeglicher Anzeichen von Unverträglichkeit.

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Amitriptylinhydrochlorid (entsprechend 22,1 mg Amitriptylin) zweimal täglich (50 mg Amitriptylinhydrochlorid entsprechend 44,2 mg Amitriptylin täglich).

Bei Bedarf kann die Dosis jeden zweiten Tag um 22,1 mg Amitriptylin (entsprechend 25 mg Amitripylinhydrochlorid) auf 2 x 66,29 mg Amitriptylin täglich erhöht werden, aufgeteilt in zwei Dosen (entsprechend 150 mg Amitripylinhydrochlorid).

Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8,84 mg bis 22,1 mg Amitripylin (entsprechend 10 mg bis 25 mg Amitriptylin-hydrochlorid) täglich.

Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesgesamtdosis auf bis zu 100 – 150 mg Amitriptylinhydrochlorid erhöht werden, aufgeteilt auf zwei Dosen (entsprechend 88,38 mg bis 2 x 66,29 mg Amitripylin).

Dosen über 100 mg Amitriptylinhydrochlorid (entsprechend 88,38 mg Amitriptylin) sind mit Vorsicht anzuwenden. Die Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis.

Kinder und Jugendliche

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 4.4)

Dauer der Behandlung

Die antidepressive Wirkung setzt in der Regel nach 2-4 Wochen ein. Die Behandlung mit Antidepressiva ist symptomatisch und muss daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden, normalerweise bis zu 6 Monate nach Abklingen der Symptome, um einen Rückfall zu vermeiden.

Neuropathische Schmerzen, prophylaktische Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen, Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Die Dosis ist für jeden Patienten individuell so einzustellen, dass ausreichende Analgesie bei einem tolerierbaren Maß an unerwünschten Arzneimittelwirkungen erzielt wird. Grundsätzlich ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer zur Behandlung der Symptomatik anzuwenden.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis beträgt 22,1 mg bis 66,29 mg Amitripylin (entsprechend 25 mg bis 75 mg Amitriptylinhydrochlorid) am Abend. Dosen über 88,38 mg Amitriptylin (entsprechend 100 mg Amitripylinhydrochlorid) sollten mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anfangsdosis sollte 8,84 mg bis 22,1 mg Amitripylin (entsprechend 10 mg bis 25 mg Amitriptylinhydrochlorid) am Abend betragen. Die Dosierung kann je nach Verträglichkeit alle 3 bis 7 Tage um 8,84 mg bis 22,1 mg Amitripylin (entsprechend 10 mg bis 25 mg Amitriptylinhydrochlorid) erhöht werden

Die Dosis kann einmal täglich eingenommen oder in zwei Dosen aufgeteilt werden. Eine Einzeldosis über 66,29 mg Amitripylin (entsprechend 75 mg Amitriptylinhydrochlorid) wird nicht empfohlen

Die analgetische Wirkung setzt in der Regel nach 2–4 Wochen Behandlungsdauer ein.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Eine Anfangsdosis von 8,84 mg bis 22,1 mg Amitripylin (entsprechend 10 mg bis 25 mg Amitriptylinhydrochlorid) am Abend wird empfohlen.

Dosen über 66,29 mg Amitripylin (entsprechend 75 mg Amitriptylinhydrochlorid) sind mit Vorsicht anzuwenden.

Grundsätzlich wird empfohlen, zu Behandlungsbeginn eine Dosis aus dem unteren Bereich des für Erwachsene empfohlenen Dosisbereichs zu wählen. Je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis erhöht werden.

Kinder und Jugendliche

Amitriptylin sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind (siehe Abschnitt 4.4.)

Dauer der Behandlung Neuropathische Schmerzen

Die Behandlung ist symptomatisch und sollte daher über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Bei vielen Patienten kann eine Behandlungsdauer von mehreren Jahren erforderlich sein.

Eine regelmäßige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob die Weiterführung der Behandlung weiterhin für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Prophylaktische Behandlung von chronischen Spannungskopfschmerzen und Migräneprophylaxe bei Erwachsenen

Die Behandlung muss über einen angemessenen Zeitraum fortgeführt werden. Eine regelmäßige Neubeurteilung wird empfohlen, um zu überprüfen, ob die Weiterführung der Behandlung weiterhin für den jeweiligen Patienten angemessen ist.

Enuresis nocturna Kinder und Jugendliche

Die empfohlenen Dosierungen sind:

• Für Kinder von 6 bis 10 Jahren: 8,84 mg bis 2 x 8,84 mg Amitripylin (entsprechend 10 mg bis 2 x 10 mg Amitriptylin-hydrochlorid). Eine besser geeignete Darreichungsform sollte für diese Altersgruppe verwendet werden

• Für Kinder ab 11 Jahren: 22,1 mg bis 44,19 mg Amitripylin (entsprechend 25 mg bis 50 mg Amitriptylinhydrochlorid) täglich

Die Dosis sollte schrittweise gesteigert werden.

Die Dosis ist 1-1½ Stunden vor dem Schlafengehen einzunehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit Amitriptylin ist ein EKG durchzuführen, um das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms auszuschließen.

Die maximale Behandlungsdauer sollte 3 Monate nicht überschreiten.

Wenn mehrere Amitriptylin-Behandlungszyklen erforderlich sind, ist alle 3 Monate eine ärztliche Überprüfung vorzunehmen.

Bei Beendigung der Behandlung sollte Amitriptylin schrittweise abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen Eingeschränkte Nierenfunktion

Dieses Arzneimittel kann bei Personen mit Niereninsuffizienz in der üblichen Dosierung angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Vorsichtige Dosierung und nach Möglichkeit die Kontrolle der Serumspiegel sind ratsam.

Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms CYP2D6

Je nach individuellem Ansprechen ist eine niedrigere Dosis Amitriptylin in Betracht zu ziehen, wenn Amitriptylin zusammen mit einem starken CYP2D6-Inhibitor angewendet wird (z. B. Bupropion, Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit bekannt langsamem CYP2D6- oder CYP2C19-Metabolismus

Bei diesen Patienten kann die Plasmakonzentration von Amitriptylin und seinem aktiven Metaboliten Nortriptylin erhöht sein. Eine Dosisverringerung auf 50 % der empfohlenen Anfangsdosis ist in Betracht zu ziehen.

Art der Anwendung

Amitriptylin Micro Labs ist zum Einnehmen

Die Tabletten sollten mit Wasser geschluckt werden. Beendigung der Behandlung

Bei Beendigung der Behandlung sollte das Arzneimittel über mehrere Wochen schrittweise abgesetzt werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Kürzlich zurückliegender Herzinfarkt. Herzblock jeglichen Grades oder Herzrhythmusstörung und Koronarinsuffizienz.

• Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmern ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

• Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und MAO-Hemmern kann ein Serotoninsyndrom hervorrufen (eine Kombination von Symptomen, zu denen Agitiertheit,

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  Verwirrtheit, Tremor, Myoklonus und Hyperthermie gehören können).

• Eine Behandlung mit Amitriptylin kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmers und frühestens 1 Tag nach Absetzen des reversiblen Wirkstoffs Moclobemid eingeleitet werden. Eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer kann 14 Tage nach Absetzen von Amitriptylin eingeleitet werden.

• Schwere Lebererkrankung.

• Kinder unter 6 Jahren.

Bei hoher Dosierung können kardiale Arrhythmien und schwere Hypotonie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit kann dies auch unter normaler Dosierung der Fall sein

QT-Verlängerung

Für den Zeitraum nach Zulassung liegen Berichte über Fälle von verlängerten QT-Intervallen und Arrhythmien vor. Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie, bei Patienten mit nicht-kompensierter Herzinsuffizienz und bei Patienten, die gleichzeitig QT-verlängernde Arzneimittel erhalten, ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) sind bekannt dafür, dass sie das Risiko für Arrhythmien erhöhen.

Die Gabe von Anästhetika während einer laufenden Therapie mit tri-/tetrazyklischen Antidepressiva kann mit einem erhöhten Risiko für Arrhythmien und Hypotonie einhergehen. Bei einer geplanten Operation ist dieses Arzneimittel möglichst mehrere Tage vorher abzusetzen; wenn ein notfallmäßiger Eingriff unausweichlich ist, ist der Anästhesist über die Therapie des Patienten in Kenntnis zu setzen.

Bei der Anwendung von Amitriptylin bei Patienten, die eine Hyperthyreose haben oder mit Schilddrüsen-Arzneimitteln behandelt werden, ist wegen drohender Herzrhythmusstörungen große Vorsicht geboten.

Ältere Patienten sind besonders anfällig für orthostatische Hypotonie.

Dieses Arzneimittel ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Krampfleiden, Harnverhalt, Prostatahypertrophie, Hyperthyreose, paranoider Symptomatologie und fortgeschrittener hepatischer oder kardiovaskulärer Erkrankung, Pylorusstenose oder paralytischem Ileus.

Bei Patienten mit der seltenen Kombination aus flacher Vorderkammer und engem Kammerwinkel können durch Dilatation der Pupille akute Glaukomattacken ausgelöst werden.

Suizid/Suizidgedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (suizidbezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko bleibt bestehen, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen eintritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Metaanalyse placebokontrollierter klinischer Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Bei Patienten mit bipolarer Störung ist eine Verschiebung hin zur Manie möglich – wenn der Patient in eine manische Phase eintritt, ist Amitriptylin abzusetzen.

Wie bei anderen Psychopharmaka beschrieben, kann Amitriptylin die Insulin- und Blutzuckerreaktion beeinflussen und bei Diabetikern eine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich machen. Die depressive Erkrankung selbst kann ebenfalls einen Einfluss auf den Glucosespiegel des Patienten haben.

Bei gleichzeitiger Gabe von trizyklischen Antidepressiva mit Anticholinergika oder Neuroleptika – insbesondere bei hohen

Außentemperaturen – ist über Fälle von Hyperpyrexie berichtet worden.

Ein plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung kann Absetzsymptome wie Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schlafstörungen und Reizbarkeit hervorrufen.

Bei Patienten, die mit SSRI behandelt werden, ist Amitriptylin mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Serotonin-Syndrom

Die gleichzeitige Gabe von bestimmten Opioiden (z. B. Tramadol, Buprenorphin) und anderen serotonergen Wirkstoffen wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotonin-Syndrom, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere während des Behandlungsbeginns und der Dosiserhöhung.

Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Enuresis nocturna

Vor Beginn der Behandlung mit Amitriptylin ist ein EKG durchzuführen, um das Vorliegen eines Long-QT-Syndroms auszuschließen.

Bei der Behandlung von Enuresis sollte Amitriptylin nicht mit Anticholinergika kombiniert werden.

Suizidgedanken und -verhalten können auch zu Beginn einer Behandlung mit Antidepressiva auftreten, die aufgrund einer anderen Erkrankung als einer Depression erfolgt; daher sind bei der Behandlung von Enuresis dieselben Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Schwerwiegende Reaktionen der Haut

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Amitriptylin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich einer Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 2 bis 6 Wochen auf.

Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und sorgfältig auf Hautreaktionen überwacht werden.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Amitriptylin Micro Labs sofort abgesetzt werden. Die Behandlung mit Amitriptylin Micro Labs darf bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden und es sollte eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (falls erforderlich).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Bestandteile

Amitriptylin Micro Labs enthält Lactose und Natrium. Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Unverträglichkeit, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. im Wesentlichen

„natriumfrei“.

Amitriptylin Micro Labs 44,19 mg Filmtabletten enthalten Gelborange-S

Gelborange-S (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Kontraindizierte Kombinationen

MAO-Hemmer (nicht-selektive ebenso wie selektive Inhibitoren der MAO A (Moclobemid) und MAO B (Selegilin)): Gefahr eines Serotoninsyndroms (siehe Abschnitt 4.3.)

Nicht empfohlene Kombinationen

Sympathomimetika: Amitriptylin kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Ephedrin, Isoprenalin, Noradrenalin, Phenylephrin und Phenylpropanolamin verstärken (enthalten

z. B. in Lokal- und Allgemeinanästhetika und nasalen Dekongestiva).

Adrenozeptorblocker: Trizyklische Antidepressiva können die blutdrucksenkende Wirkung zentral wirkender Antihypertensiva wie z. B. Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und Methyldopa abschwächen. Es ist ratsam, jegliche antihypertensive Therapie für die Dauer der Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva zu überprüfen.

Anticholinergika: Trizyklische Antidepressiva können die Effekte dieser Wirkstoffe auf Augen, zentrales Nervensystem, Darm und Harnblase verstärken; die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe ist zu vermeiden, da sie mit einem erhöhten Risiko für paralytischen Ileus, Hyperpyrexie usw. verbunden ist.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, (z. B. Antiarrhythmika wie Chinidin, die Antihistaminika Astemizol und Terfenadin, bestimmte Antipsychotika – insbesondere Pimozid und Sertindol –, Cisaprid, Halofantrin und Sotalol) können das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen, wenn sie gleichzeitig mit trizyklischen Antidepressiva angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und Methadon ist Vorsicht geboten, da das Potenzial additiver Effekte auf das QT-Intervall und ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Wirkungen bestehen.

Auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Amitriptylin und Hypokaliämie induzierenden Diuretika (z. B. Furosemid) wird zu Vorsicht geraten.

Thioridazin: Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Thioridazin (einem CYP2D6-Substrat) ist zu vermeiden, da die Metabolisierung von Thioridazin gehemmt wird und dadurch das Risiko für kardiale Nebenwirkungen steigt

Tramadol: Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol (einem CYP2D6-Substrat) und trizyklischen Antidepressiva wie z. B. Amitriptylin erhöht das Risiko für Krampfanfälle und Serotoninsyndrom. Darüber hinaus kann diese Kombination die Metabolisierung von Tramadol in seine aktiven Metaboliten hemmen und dadurch die Tramadolkonzentration erhöhen und potenziell Opioid-Toxizität hervorrufen.

Antimykotika wie Fluconazol und Terbinafin erhöhen die Serumkonzentration von Trizyklika und die damit verbundene Toxizität. Es sind Fälle von Synkope und Torsade-de-pointes aufgetreten.

Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erforderlich machen

ZNS dämpfende Arzneimittel: Amitriptylin kann die sedierende Wirkung von Alkohol, Barbituraten und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln verstärken.

Amitriptylin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei gleichzeitiger Einnahme von: Serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmer, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-hemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-hemmer (SNRIs) oder bestimmten Opioiden (z. B. Buprenorphin), da das Risiko für das Serotonin-Syndrom, eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amitriptylin

Trizyklische Antidepressiva (TZA) einschließlich Amitriptylin werden vorwiegend durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isozyme CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert, die in der Population polymorph sind. Weitere an der Metabolisierung von Amitriptylin beteiligte Isozyme sind CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9.

CYP2D6-Inhibitoren: Das Isozym CYP2D6 kann durch verschiedene andere Arzneimittel gehemmt werden, z. B. Neuroleptika, Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Betablocker und Antiarrhythmika. Beispiele für starke CYP2D6-Inhibitoren sind Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin und Chinidin. Diese Arzneimittel können eine wesentliche Abschwächung des TZA-Metabolismus und eine deutliche Erhöhung der Plasmakonzentration bewirken. Wenn ein TZA gleichzeitig mit einem anderen Arzneimittel angewandt werden soll, dass stark CYP2D6-inhibierend wirkt, ist die Überwachung der TZA-Plasmakonzentration in Betracht zu ziehen. Die Dosierung von Amitriptylin muss möglicherweise angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Amitriptylin und Duloxetin, einem moderaten CYP2D6-Inhibitor, ist Vorsicht geboten.

Weitere Cytochrom-P450-Inhibitoren: Cimetidin, Methylphenidat und Calciumkanal-Blocker (wie z. B. Diltiazem und Verapamil) können die Plasmakonzentration trizyklischer Antidepressiva steigern und die damit verbundene Toxizität verstärken. Antimykotika wie Fluconazol (ein CYP2C9-Inhibitor) und Terbinafin (ein CYP2D6-Inhibitor) können

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Beobachtungen zufolge zur Erhöhung der Amitriptylin- und Nortriptylin-Serumkonzentrationen führen.

Die Isozyme CYP3A4 und CYP1A2 haben einen geringeren Anteil an der Metabolisierung von Amitriptylin. Für Fluvoxamin (einen starken CYP1A2-Inhibitor) wurde allerdings nachgewiesen, dass es die Amitriptylin-Plasmakonzentration erhöht; diese Kombination ist zu vermeiden. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen sind potenziell auch bei gleichzeitiger Anwendung von Amitriptylin und starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir zu erwarten.

Trizyklische Antidepressiva und Neuroleptika inhibieren wechselseitig ihre Metabolisierung; dies kann zur Senkung der Krampfschwelle und zum Auftreten von Krampfanfällen führen. Gegebenenfalls muss die Dosierung dieser Arzneimittel angepasst werden.

Cytochrom-P450-Induktoren: Orale Kontrazeptiva, Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) können die Metabolisierung trizyklischer Antidepressiva verstärken und so deren Plasmakonzentration senken und die antidepressive Wirkung abschwächen.

In Gegenwart von Ethanol waren die freien Amitriptylin-Plasmakonzentrationen und die Nortriptylin-Konzentration erhöht.

Es kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen von Amitriptylin im Plasma durch Natriumvalproat und Valpromid kommen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen.

Schwangerschaft

Klinische Studiendaten zur Anwendung von Amitriptylin bei Schwangeren liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Amitriptylin wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur nach sorgfältiger Abwägung von Risiko und Nutzen.

Bei langfristiger Anwendung und nach Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft können Entzugssymptome beim Neugeborenen auftreten. Mögliche Symptome sind Reizbarkeit, Hypertonus, Tremor, unregelmäßige Atmung, ungenügendes Trinken und lautes Schreien sowie anticholinerge Symptome (Harnverhalt, Obstipation).

Stillzeit

Amitriptylin und seine Metaboliten treten in die Muttermilch über (entsprechend 0,6% - 1% der Dosis mütterlicherseits). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amitriptylin verzichtet werden soll/die Behandlung mit diesem Arzneimittel zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Amitriptylin bewirkte bei Ratten eine Senkung der Trächtigkeitsrate (siehe Abschnitt 5.3).

Zu den Auswirkungen von Amitriptylin auf die menschliche Fruchtbarkeit liegen keine Daten vor.

Amitriptylin ist ein Arzneimittel mit sedierender Wirkung.

Patienten, die Psychopharmaka erhalten, werden voraussichtlich Beeinträchtigungen der allgemeinen Aufmerksamkeit und Konzentration aufweisen und sollten daher gewarnt werden, dass ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können. Diese unerwünschten Wirkungen können durch gleichzeitigen Alkoholkonsum verstärkt werden.

Amitriptylin kann ähnliche Nebenwirkungen hervorrufen wie andere trizyklische Antidepressiva. Einige der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen, z. B. Kopfschmerzen, Tremor, Aufmerksamkeitsstörungen, Obstipation und verringerte Libido, können auch Symptome der Depression sein und werden in der Regel schwächer, wenn der depressive Zustand sich bessert.

Im Zusammenhang mit Amitriptylin wurden schwerwiegende unerwünschte Reaktionen der Haut (SCARs) einschließlich einer Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der nachstehenden Auflistung gilt die folgende Konvention:

MedDRA-Systemorganklasse/bevorzugte Bezeichnung; Sehr häufig (> 1/10);

Häufig (> 1/100, < 1/10);

Gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100); Selten (> 1/10,000, < 1/1,000);

Sehr selten (<1/10,000);

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Es wurde über Fälle von suizidalen Gedanken oder Verhalten während der oder kurz nach Beendigung der Behandlung mit Amitriptylin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Epidemiologische Studien – hauptsächlich durchgeführt bei Patienten ab 50 Jahren – belegen ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Patienten, die mit SSRI und TZA behandelt werden. Welcher Mechanismus dieser Risikoerhöhung zugrunde liegt, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Symptome

Anticholinerge Symptome: Mydriasis, Tachykardie, Harnverhalt, trockene Schleimhäute, verminderte Darmmotilität. Krämpfe, Fieber. Plötzlich einsetzende ZNS-Depression. Herabgesetzte Bewusstseinslage mit Progression zum Koma. Atemdepression.

Kardiale Symptome: Arrhythmien (ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade-de-pointes-Tachykardie, Kammerflimmern). Im EKG zeigen sich charakteristischerweise verlängerte PR-Intervalle, verbreiterte QRS-Komplexe, verlängerte QT-Intervalle, flache oder invertierte T-Wellen, ST-Streckensenkung sowie Herzblock unterschiedlicher Schwere mit Progression zum Herzstillstand. Die Verbreiterung des QRS-Komplexes korreliert meist gut mit der Schwere der Toxizität nach einer akuten Überdosierung. Herzinsuffizienz, Hypotonie, kardiogener Schock. Metabolische Azidose, Hyponatriämie, Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung und Literatur berichteten über Fälle von Demaskierung des Brugada-Syndroms und Brugada-EKG-Mustern (BEP) bei Überdosierung von Amitriptylin.

Die Einnahme von 750 mg oder mehr kann bei Erwachsenen zu schwerer Intoxikation führen. Gleichzeitiger Alkoholkonsum und Einnahme anderer Psychopharmaka verstärken die Auswirkungen der Überdosierung.

Bei den Reaktionen auf eine Überdosis besteht erhebliche interindividuelle Variabilität. Eine Überdosierung mit

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Amitriptylin bei Kindern kann schwerwiegende Folgen haben. Kinder sind besonders anfällig für Koma, Kardiotoxizität, Atemdepression, Krampfanfälle, Hyponatriämie, Lethargie, Sinustachykardie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Hyperglykämie.

Beim Aufwachen sind erneutes Auftreten von Verwirrtheit, Agitiertheit und Halluzinationen sowie Ataxie möglich.

Behandlung

1. Stationäre Aufnahme (Intensivstation), falls notwendig. Die Behandlung erfolgt symptombezogen und supportiv.

2. ABC (airway, breathing, circulation – Atemwege, Atmung, Kreislauf) beurteilen und nach Bedarf behandeln. Intravenösen Zugang legen. Engmaschig überwachen, auch in scheinbar unkomplizierten Fällen.

3. Auf klinische Merkmale untersuchen. Harnstoff und Elektrolyte kontrollieren – auf niedrigen Kaliumspiegel achten und Urinausscheidung überwachen. Arterielle Blutgase kontrollieren – auf Azidose achten. Elektrokardiographie durchführen – auf QRS >0,16 Sekunden achten.

4. Kein Flumazenil für eine reversible Aufhebung der Benzodiazepinentoxizität bei gemischten Überdosierungen verabreichen.

5. 5. Nur falls innerhalb einer Stunde nach einer potenziell letalen Überdosis Magenspülung erwägen.

6. Falls innerhalb einer Stunde nach der Einnahme: 50 g medizinische Kohle verabreichen.

7. Atemwege durch Intubation offenhalten, falls erforderlich. Behandlung mit Respirator wird angeraten, um einem Atemstillstand vorzubeugen. Herzfunktion kontinuierlich für 3–5 Tage mittels EKG überwachen. Behandlung des Folgenden in einer Einzelfall-Entscheidung

   1. Verbreiterte QRS-Intervalle, Herzinsuffizienz und ventrikuläre Arrhythmien

   2. Kreislaufversagen

   3. Hypotension

   4. Hyperthermie

   5. Krämpfe

   6. Metabolische Azidose

   7. Ruhelosigkeit und Krämpfe können mit Diazepam behandelt werden

8. Unruhen und Krämpfe können mit Diazepam behandelt werden

9. Patienten, die Anzeichen von Toxizität zeigen, sind mindestens 12 Stunden lang zu überwachen.

10. Monitoring für Rhabdomyolyse, falls der Patient für eine beträchtliche Zeit bewusstlos ist

11. Da eine Überdosierung oft absichtlich erfolgt, könnten Patienten während der Erholungsphase auf andere Weise einen Suizidversuch durchführen. Tod durch beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung sind bei dieser Arzneimittelklasse bereits aufgetreten.