Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluo- rouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) ange- wendet

• zur adjuvanten Behandlung eines Kolon- karzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des pri- mären Tumors,

• zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.

Dosierung

NUR FÜR ERWACHSENE.

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intrave- nös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Mo- nate).

Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) intravenös alle 2 Wochen bis zur Progression der Erkran- kung oder bis zum Erreichen der Verträg- lichkeitsgrenze.

Die Dosierung sollte entsprechend der Ver- träglichkeit angepasst werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml ei- ner 5%igen Glucoselösung verabreicht, um eine Konzentration zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml zu geben; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration, die in der klini- schen Praxis für eine Oxaliplatin-Dosierung von 85 mg/m2 Körperoberfläche eingesetzt wird.

Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombina- tion mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil- Infusion basierenden Behandlungssche-

mata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolus- gabe mit kontinuierlicher Infusion ange- wandt.

Besondere Patientengruppen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunk- tionsstörungen darf Oxaliplatin nicht ange- wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nie- renfunktionsstörung beträgt die Oxaliplatin- Dosis 85 mg/m2 (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

In einer Phase-I-Studie, in der Patienten mit verschiedenen Schweregraden von Leber- funktionsstörungen eingeschlossen wurden, schien die Häufigkeit und Schwere der he- patobiliären Störungen in Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung und mit pathologischen Leberwerten vor Be- handlungsbeginn zu stehen.

In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxi- zitäten beobachtet. Daher ist für ältere Pa- tienten keine besondere Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrische Patienten

Für Oxaliplatin gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Zur Wirksam- keit von Oxaliplatin als Monotherapeutikum bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tu- moren liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion gegeben.

Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.

Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen Glucoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu erreichen, muss über einen zentral- oder peripherve- nösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infun- diert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gege- ben werden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.

Hinweise für die Anwendung

Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch ver- dünnt werden. Für die Verdünnung des Kon- zentrates zur Herstellung einer Infusionslö- sung ist nur 5%ige Glucoselösung zu ver- wenden (siehe Abschnitt 6.6).

Oxaliplatin ist kontraindiziert bei Patienten

• mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff,

• in der Stillzeit,

• die vor Beginn der ersten Anwendung eine Myelosuppression, belegt durch Neutrophilenzahlen < 2 × 109/l und/oder Thrombozytenzahlen < 100 × 109/l, ha- ben,

• die vor Beginn der ersten Anwendung eine periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung haben,

• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf medizinische Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf den Umgang mit zytotoxi- scher Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines onko- logisch qualifizierten Arztes erfolgen.

Niereninsuffizienz

Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränk- ter Nierenfunktion sollten engmaschig im Hinblick auf das Auftreten von Nebenwir- kungen überwacht und die Dosierung sollte entsprechend der Toxizität angepasst wer- den (siehe Abschnitt 5.2).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindun- gen müssen bezüglich allergischer Symp- tome besonders überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktischer Reaktionen auf Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubre- chen, und es sind geeignete symptomati- sche Maßnahmen einzuleiten. Eine erneute Gabe von Oxaliplatin ist bei diesen Patien- ten kontraindiziert. Allergische Kreuzreaktio- nen, manchmal tödlich, sind zu allen Platin- verbindungen berichtet worden.

Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen, und eine lokale symp- tomatische Behandlung ist einzuleiten.

Neurologische Symptome

Die neurologische Verträglichkeit von Oxali- platin ist in besonderem Maße zu überwa- chen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombi- nation mit anderen Arzneimitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität auf- weisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.

Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Oxaliplatin-Infusion akute laryngopharyn- geale Dysästhesien verspüren (siehe Ab- schnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.

Periphere Neuropathie

Treten neurologische Symptome auf (Par- ästhesie, Dysästhesie), wird eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden wie folgt empfohlen:

• Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belas- tend sind, muss die Oxaliplatin-Dosie- rung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzi-

  noms) bzw. auf 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

  • Wenn Parästhesien ohne Funktionsein- schränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächs- ten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 KOF (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/ m2 KOF (adjuvante Behandlung) verrin- gert werden.

  • Wenn Parästhesien mit funktionellen Be- einträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.

  • Bei Besserung der Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behand- lung kann eine Wiederaufnahme der Be- handlung in Erwägung gezogen werden.

Die Patienten sollten darüber informiert wer- den, dass anhaltende Symptome einer pe- ripheren sensorischen Neuropathie nach dem Ende der Behandlung auftreten kön- nen. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beein- trächtigungen können bis zu 3 Jahre nach Beendigung der adjuvanten Therapie fort- bestehen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalo- pathie-Syndrom (RPLS)

Fälle eines reversiblen posterioren Leuko- enzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch be- kannt als PRES, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patien- ten unter einer Chemotherapie in Kombina- tion mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen, Bluthochdruck, Kopf- schmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und an- deren Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Ab- schnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bild- gebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomografie), bestätigt wer- den.

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dehydratation und hämatologische Veränderungen

Die gastrointestinale Toxizität von Oxalipla- tin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder the- rapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).

Durch schweren Durchfall/Erbrechen kön- nen Dehydratation, paralytischer Ileus, in- testinale Obstruktion, Hypokaliämie, meta- bolische Azidose und Nierenfunktionsstö- rungen hervorgerufen werden, insbeson- dere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.

Fälle von intestinaler Ischämie, einschließ- lich tödlicher Fälle, wurden unter Behand- lung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Auftreten von intestinaler Ischämie müssen die Be- handlung mit Oxaliplatin abgebrochen und geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Auftreten von Blutbildveränderungen (Neutrophilenzahl < 1,5 × 109/l oder Throm- bozytenzahl < 50 × 109/l) muss die Auf- nahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Werte wieder

im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblut- bild der weißen Blutkörperchen durchge- führt werden. Die myelosuppressive Wir- kung kann additiv zu der der begleitenden Chemotherapie sein. Patienten mit schwe- rer und anhaltender Myelosuppression ha- ben ein hohes Risiko für infektiöse Kompli- kationen. Sepsis, neutropenische Sepsis und septischer Schock, einschließlich töd- licher Fälle, traten bei Patienten auf, die mit Oxaliplatin behandelt wurden (siehe Ab- schnitt 4.8). Tritt eine dieser Erkrankungen auf, sollte Oxaliplatin abgesetzt werden.

Die Patienten müssen über die Risiken beim Auftreten von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil entsprechend informiert werden, sodass sie sich unverzüglich wegen einer geeigne- ten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.

Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächs- te Behandlung so lange verschoben wer- den, bis sich die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l beträgt.

Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kom- bination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) müssen die für 5-Fluorouracil normalerweise empfohlenen Dosierungen aufgrund dessen Toxizität angepasst wer- den.

Bei Auftreten von Diarrhö vom Schwere- grad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl

< 1,0 × 109/l), einer febrilen Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne kli- nisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit einer absoluten Neutrophilen- zahl < 1,0 × 109/l, einer einmaligen Tem- peratur von > 38,3 °C oder einer anhalten- den Temperatur von > 38 °C für mehr als eine Stunde) oder einer Thrombozytopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozyten- zahl < 50 × 109/l) muss neben einer etwai- gen Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosie- rung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m² (Behandlung des metastasieren- den kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2 KOF (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.

Lungenbeschwerden

In Fällen von nicht erklärbaren Atembe- schwerden, wie trockenem Husten, Dys- pnoe, Rasseln oder radiologisch nachge- wiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen wer- den, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausge- schlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Blutes

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung (Häufigkeit nicht bekannt). Oxaliplatin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangio- pathischen hämolytischen Anämie, wie z. B. rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder Laktatde-

hydrogenasespiegels (LDH), abgesetzt wer- den. Ein Nierenversagen kann nach Abset- zen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle, wurde im Zusammenhang mit der Oxaliplatin-Be- handlung berichtet. Tritt eine solche auf, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abge- brochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Be- schwerden, die mit DIC in Verbindung ge- bracht werden, wie z. B. Infektionen, Sepsis usw.

QT-Verlängerung

QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen, einschließlich Torsade de pointes, die töd- lich sein können (siehe Abschnitt 4.8). Das QT-Intervall muss in regelmäßigen Abstän- den vor und nach Verabreichung von Oxali- platin engmaschig überwacht werden. Vor- sicht ist geboten bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder einer Prädisposition für QT-Verlängerung, bei Patienten, die Arznei- mittel anwenden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, und bei Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Im Falle einer QT-Verlängerung muss die Be- handlung mit Oxaliplatin abgebrochen wer- den (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Rhabdomyolyse

Über Rhabdomyolyse, einschließlich töd- licher Fälle, wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet. Bei Muskelschmerzen und Schwellungen, in Kombination mit Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, muss die Behandlung mit Oxaliplatin abgebrochen werden. Wird das Auftreten einer Rhabdomyolyse bestätigt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arznei- mittel, die bekanntermaßen mit einer Rhab- domyolyse in Verbindung gebracht werden, gleichzeitig mit Oxaliplatin verabreicht wer- den (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Gastrointestinalulkus/Gastrointestinalulkus mit Blutung und Perforation

Die Behandlung mit Oxaliplatin kann zu einem Gastrointestinalulkus und möglichen Komplikationen führen, wie z. B. gastrointes- tinale Blutungen und Perforation, die tödlich sein können. Im Falle eines Gastrointesti- nalulkus müssen die Behandlung mit Oxali- platin abgebrochen und geeignete Maßnah- men eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Immunsuppressive Wirkungen/erhöhte An- fälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch Che- motherapeutika geschwächt ist, kann zu schweren oder tödlichen Infektionen füh- ren. Eine Impfung mit einem Lebendimpf- stoff sollte bei Patienten, die Oxaliplatin er- halten, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verab- reicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann jedoch verringert sein.

Leberstörungen

Im Falle von abnormalen Leberwerten oder von portaler Hypertonie, welche nicht offen- sichtlich von Lebermetastasen stammt, sollte der sehr seltene Fall einer arzneimittel- induzierten Lebergefäßstörung in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.

Fertilität

Genotoxische Effekte wurden in präklini- schen Studien mit Oxaliplatin beobachtet. Deshalb sollte männlichen Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt werden, empfoh- len werden, kein Kind während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung zu zeu- gen und Sperma vor der Behandlung kon- servieren zu lassen, da Oxaliplatin eine In- fertilität hervorrufen kann, die irreversibel sein kann.

Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Peritoneale Blutungen können auftreten, wenn Oxaliplatin intraperitoneal verabreicht wird (Off-Label-Verabreichung).

Bei Patienten, die unmittelbar vor der Ver- abreichung von 5-Fluorouracil eine Einmal- gabe von 85 mg/m² KOF Oxaliplatin erhal- ten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.

In vitro wurde keine wesentliche Verdrän- gung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig die im Fol- genden aufgeführten Mittel verwendet wur- den: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Be- handlung von Oxaliplatin mit anderen Arz- neimitteln, die bekanntermaßen das QT-In- tervall verlängern. Im Falle einer Kombina- tion mit diesen Arzneimitteln muss das QT- Intervall engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger An- wendung von Oxaliplatin mit anderen Arznei-

mitteln, die bekanntermaßen mit einer Rhab- domyolyse in Verbindung gebracht werden, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermie- den werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Es liegen bisher keine Erkenntnisse hin- sichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin- Verabreichung während der Schwanger- schaft vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Re- produktionstoxizität gezeigt. Daher wird die Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebär- fähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.

Die Anwendung von Oxaliplatin sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden. Geeignete kontrazeptive Maßnahmen soll- ten während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen ergriffen werden.

Stillzeit

Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin- Therapie darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Oxaliplatin kann zu Infertilität führen (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der potenziellen genotoxischen Effekte von Oxaliplatin sollten geeignete kontrazeptive Maßnahmen während und bis zu 4 Monaten nach der Behandlung bei Frauen und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung bei Männern ergriffen werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Je- doch erhöht sich während der Behandlung mit Oxaliplatin das Risiko für das Auftreten von Schwindel, Übelkeit und Erbrechen

sowie anderer neurologischer Symptome, die die Bewegung und das Gleichgewicht beeinträchtigen und einen geringen bis mä- ßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Ma- schinen haben können.

Sehstörungen, insbesondere ein vorüber- gehender Sehverlust (reversibel nach The- rapieunterbrechung), können die Verkehrs- tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Deshalb sollten die Patienten vor den möglichen Auswirkungen auf die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Auftreten dieser Nebenwirkung gewarnt werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxali- platin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombo- zytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative periphere senso- rische Neuropathie). Insgesamt waren die- se Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxali- platin und 5-FU/FA als mit 5-FU/FA allein.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (einge- schlossene Patienten 416 bzw. 1.108 im Oxaliplatin + 5-FU/FA-Arm) sowie aus An- wendungserfahrungen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen in der folgenden Tabelle 1 werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufig- keit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Weitere Ausführungen siehe nach der Ta- belle 1.

Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 4

Fortsetzung Tabelle 1

* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.

** Siehe Abschnitt 4.4.

+ Häufig neutropenische Sepsis, einschließlich tödlicher Fälle.

++ Sehr häufig Allergien/allergische Reaktionen, die meist während der Infusion auftreten, manchmal tödlich. Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag, besonders Urtikaria, Konjunktivitis, Rhinitis. Häufig anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, einschließlich Broncho- spasmus, Angioödem, Hypotonie, Empfindung von Brustschmerzen und anaphylaktischer Schock. Stunden oder sogar Tage nach der Infusion wurde unter Oxaliplatin zudem über eine verzögerte Überempfindlichkeit berichtet.

+++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder möglicherweise durch immunologische Mechanismen.

++++ Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen, Rötung, Schwellung und Thrombose, sind berichtet worden. Extravasation kann auch lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen, einschließlich Nekrose, führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Siehe Tabelle 2.

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungs-

Hämolytisches urämisches Syndrom.

Autoimmunbedingte Panzytopenie. Panzytopenie.

Sekundäre Leukämie.

Sepsis

Gesamt Gesamt

1,5 1,7

Siehe Tabelle 3.

(einschließlich Sepsis und

neutropenischer Sepsis)

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Septischer Schock, einschließlich tödlicher Fälle.

Siehe Tabelle 4.

Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neuro- toxizität. Diese umfasst u. a. eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe cha- rakterisiert ist und oft durch Kälteeinwir- kung ausgelöst wird. Diese Symptome tra- ten bei bis zu 95 % aller behandelten Pa- tienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Be- handlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszy- klen zu.

Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpas- sung oder Behandlungsunterbrechung in- diziert (siehe Abschnitt 4.4).

Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmo- torischer Bewegungen und sind eine mög- liche Konsequenz einer sensorischen Be- einträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulati- ven Dosis von 850 mg/m² KOF (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m² KOF (12 Zyklen).

In den meisten Fällen besserten sich die neurologischen Symptome oder verschwan- den nach Therapieunterbrechung. 6 Monate nach Beendigung der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87 % der Pa- tienten keine oder leichte Symptome. In der bis zu 3-jährigen Nachbeobachtung hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder an- haltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).

Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusam- menhang mit Kälteexposition auf. Sie treten gewöhnlich als vorübergehende Parästhe- sie, Dysästhesie und Hypoästhesie auf. Ein

Koordination/Gangstörungen/Ataxie/Gleich- gewichtsstörungen/ Engegefühl in der Kehle und der Brust/Druckgefühl/Unbehagen/ Schmerzen. Zusätzlich können Dysfunktio- nen der kranialen Nerven mit den oben ge- nannten Ereignissen verbunden sein oder als unabhängiges Ereignis auftreten wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie/Heiser- keit, in einigen Fällen beschrieben als Stimm- bandlähmung, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, in einigen Fällen beschrie- ben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/ Ge- sichtsschmerzen/ Augenschmerzen, verrin- gerte Sehschärfe, Störungen des Sehfel- des.

Andere neurologische Symptome wie Dys- arthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxalipla- tin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet wor- den.

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Konvulsion.

Ischämische oder hämorrhagische zere- brovaskuläre Erkrankungen.

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit QT-Verlängerung, die zu ventrikulären Ar- rhythmien führen kann, einschließlich Torsade de pointes, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4).

Akutes Koronarsyndrom, einschließlich Myo- kardinfarkt und Koronararterienspasmus und Angina pectoris, bei Patienten, die mit Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU und Bevacizumab behandelt werden.

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Laryngospasmus.

Pneumonie und Bronchopneumonie, ein- schließlich tödlicher Fälle.

Siehe Tabelle 5.

Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.

Durch schweren Durchfall/Erbrechen kön- nen Dehydratation, paralytischer Ileus, in- testinale Obstruktion, Hypokaliämie, meta- bolische Azidose und Nierenfunktionsstö- rungen hervorgerufen werden, insbesonde- re wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kom- biniert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Intestinale Ischämie, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinalulkus und Perforation, die tödlich sein können (siehe Abschnitt 4.4). Ösophagitis.

Sehr selten (< 1/10.000)

Lebersinusoides Obstruktionssyndrom, auch bekannt als Venenverschlusskrankheit der Leber, oder pathologische Symptome, die mit solch einer Leberfunktionsstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Pelio- sis hepatis, nodulärer regenerativer Hyper- plasie, perisinusoider Fibrose. Klinische Symptome können portale Hypertonie und/ oder erhöhte Transaminasen sein.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Leberenzym erhöht, Bilirubin im Blut er- höht.

Häufigkeit nicht bekannt

Fokale noduläre Hyperplasie.

Nebenwirkungen aus Anwendungs- erfahrungen mit nicht bekannter Häufigkeit Rhabdomyolyse, einschließlich tödlicher Fälle (siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten (< 1/10.000)

Akute tubuläre Nekrose, akute interstitielle Nephritis und akutes Nierenversagen.

Nebenwirkungen aus Anwendungserfahrun- gen mit nicht bekannter Häufigkeit Hypersensitivitätsvaskulitis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer

akutes laryngopharyngeales Dysästhesie- Syndrom tritt bei 1 % bis 2 % der Patienten auf und ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie oder Dyspnoe/ Gefühl des Erstickens, ohne dass objektiv eine Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Broncho- spasmus (kein Stridor oder Keuchen) nach- weisbar wäre. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verab- reicht wurden, war die Symptomatik auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu ver- ringern (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich sind andere Symptome beob- achtet worden, wie Kieferspasmen/Muskel- spasmen/unwillkürliche Muskelkontraktio- nen/Muskelzucken/Myoklonus, anormale

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht be- kannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen.

Therapiemaßnahmen

Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Be- handlung sollten eingeleitet werden.