Cimzia® 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alpha (TNFα)-Inhibitoren,

ATC-Code: L04AB05.

Wirkungsmechanismus

Cimzia verfügt über eine hohe Affinität für humanes TNFα und bindet mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von 90 pM. TNFα ist ein wesentliches proinflammatorisches Zytokin mit zentraler Rolle in Entzündungsprozessen. Cimzia neutralisiert selektiv TNFα

(IC90 von 4 ng/ml für die Hemmung von humanem TNFα im in vitro L929-Maus-Fibrosarkoma-Zytotoxizitätsassay), neutralisiert aber nicht Lymphotoxin α (TNFβ).

Cimzia neutralisiert nachweislich dosisabhängig membranassoziierten und löslichen TNFα. Die Inkubation von Monozyten mit Cimzia führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der Lipopolysaccharid- (LPS-) induzierten TNFα- und IL-1ß-Produktion in humanen Monozyten.

Cimzia enthält keine fragment-kristallisierbare (Fc)-Region, wie sie normalerweise in einem vollständigen Antikörper vorhanden ist, und bewirkt in vitro daher weder Komplementfixierung noch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zelltoxizität. Es induziert in vitro weder eine Apoptose in aus humanem peripheren Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten noch eine neutrophile Degranulation. Cimzia wird nicht durch den Rheumafaktor (RF, ein Autoantikörper, der mit der

Fc-Region von Immunglobulin G [IgG] interagiert) gebunden, bildet keine Immunkomplexe mit dem RF und unterliegt in vitro nicht der RF-abhängigen Clearance durch Makrophagen.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten ≥ 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte

≥ 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p. o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurde in DMARD-naiven erwachsenen Patienten mit aktiver RA in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie

(C-EARLY) untersucht. Die Patienten in der C-EARLY-Studie waren ≥ 18 Jahre und hatten

jeweils ≥ 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und mussten innerhalb des vergangenen Jahres mit mittelschwerer bis schwerer, aktiver und fortschreitender RA diagnostiziert worden sein (siehe die 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) Klassifikationskriterien). Die Patienten erhielten ihre Diagnose durchschnittlich innerhalb von 2,9 Monaten vor Beginn der Studie und waren DMARD-naiv (einschließlich MTX). In beiden Studienarmen, Cimzia und Placebo, wurde die Behandlung mit MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 auf die maximal verträgliche Dosis gesteigert (min. 15 mg/Woche, max. 25 mg/Woche) und dann während der Studiendauer beibehalten (die durchschnittliche Dosis MTX war nach 8 Wochen 22,3 mg/Woche in der Placebo- und 21,1 mg/Woche in der Cimzia-Gruppe).

mTSS: modified Total Sharp Score

*Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28[ESR] < 2,6 in Woche 40 und Woche 52.

Anzeichen und Symptome

Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 3 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant größeres ACR20- und ACR50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen

schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91 %. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer (p< 0,001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.

Cimzia vs. Placebo: *p≤ 0,01, ** p< 0,001

a. Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten.

Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.

Die C-EARLY-Studie erreichte ihren primären und wichtigsten sekundären Endpunkt. Die wesentlichen Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

*Primärer Endpunkt der C-EARLY-Studie (bis Woche 52)

Vollständige Analyse, Anrechnung der „Non-Responder“ für fehlende Werte.

**Cimzia + MTX vgl. Placebo + MTX: p< 0,001

p-Wert wurde geschätzt mittels eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für Behandlung, Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginn der Studie (≤ 4 Monate versus > 4 Monate)

Patienten in der Cimzia + MTX-Gruppe zeigten eine größere Verminderung des DAS28(ESR) gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit der Placebo + MTX Gruppe. Dieser Unterschied konnte bereits in Woche 2 beobachtet werden und hielt bis Woche 52 an (p< 0,001 bei jeder Untersuchung). Die Beurteilung der Remission (DAS28(ESR) < 2,6), des niedrigen Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28(ESR) ≤ 3,2), ACR50 und ACR70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia

+ MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX. Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilnehmern an.

Radiologisches Ansprechen

In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltverschmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe

Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52 % der Patienten keine Progredienz im

Röntgenbild entdeckt (mTSS ≤ 0,0) im Vergleich zu 69 % in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.

Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontrollierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstudie) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.

In der C-EARLY-Studie hemmten Cimzia + MTX die röntgenographische Progression in

Woche 52 stärker verglichen mit Placebo + MTX (siehe Tabelle 6). In der Placebo + MTX-Gruppe zeigten 49,7 % der Patienten keine röntgenographische Progression (Veränderung des mTSS ≤ 0,5) in Woche 52 verglichen mit 70,3 % der Cimzia + MTX-Gruppe (p< 0,001).

Röntgenographischer Datensatz mit linearer Extrapolation.

* Hodges-Lehmann geschätzte Punktabweichung und 95 % asymptotisches (Moses) Konfidenzintervall.

** Cimzia + MTX vgl. mit Placebo + MTX p< 0,001. p-Wert wurde geschätzt mittels eines ANCOVA-Models rangtransformierter Daten mit Behandlung, Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginn der Studie (≤ 4 Monate vgl. > 4 Monate) als Faktoren sowie der Ausgangsrang als eine Kovariate.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p< 0,001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des „Health Assessment Questionnaire-Disability Index" (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der „Fatigue Assessment Scale" (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant größere Verbesserungen in den SF-36 „Physical and Mental Component Summaries" und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im „Work Productivity Survey" statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.

In der C-EARLY-Studie berichteten Patienten, die mit Cimzia + MTX behandelt wurden, verglichen mit der Placebo + MTX Gruppe in Woche 52 eine signifikante Verbesserung der Schmerzen, beurteilt gemäß des „Patient Assessment of Arthritis Pain“ (PAAP), - 48,5 versus – 44,0 (Quadratmittelwert) (p< 0,05).

Klinische Studie DoseFlex

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 Dosisregimen (200 mg alle 2 Wochen und 400 mg

alle 4 Wochen) Cimzia versus Placebo wurden in einer 18-wöchigen, offenen Vorlaufstudie und in einer 16-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis, die schlecht auf MTX ansprachen, beurteilt. Die Diagnose wurde entsprechend den ACR-Kriterien gestellt.

Die Patienten erhielten Initialdosen von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgt von 200 mg Cimzia alle 2 Wochen während der ersten Open-Label-Phase. Responder (ACR20 erreicht) in Woche 16 wurden in Woche 18 auf eine Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo in Kombination mit MTX für

weitere 16 Wochen (Studiendauer insgesamt: 34 Wochen) randomisiert. Diese 3 Gruppen waren hinsichtlich des klinischen Ansprechens im Anschluss an die aktive Vorlaufphase ausgewogen (ACR20: 83-84 % in Woche 18).

Der primäre Endpunkt der Studie war die ACR20-Ansprechrate in Woche 34. Die Ergebnisse in Woche 34 sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Beide Cimzia-Dosierungsregime zeigten nach Woche 34 ein anhaltendes klinisches Ansprechen und waren statistisch signifikant im Vergleich zu

Placebo. Der ACR20-Endpunkt wurde sowohl für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen als auch für 400 mg alle 4 Wochen erreicht.

N/A: Nicht zutreffend

*Wald p-Werte werden für den Vergleich Cimzia 200 mg vs. Placebo und den Vergleich

Cimzia 400 mg vs. Placebo unter Anwendung eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für

Behandlung geschätzt.

Axiale Spondyloarthritis (Untergruppen mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis und ankylosierender Spondylitis)

AS001

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS001) bei 325 Patienten ≥18 Jahre mit aktiver axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 3 Monaten, nach Definition der Klassifikationskriterien der ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) für axiale Spondyloarthritis untersucht. Das Gesamtkollektiv mit axialer Spondyloarthritis umfasste Untergruppen mit und ohne (nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis [nr-axSpA]) radiographischem Nachweis einer ankylosierenden Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als: BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 auf einer numerischen Skala (NRS) von 0 bis 10 und ein erhöhter CRP-Wert oder momentaner Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT). Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein NSAR vorliegen. Insgesamt 16 % der Patienten waren vorher mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Patienten wurden mit einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo mit anschließend entweder 200 mg Cimzia alle 2 Wochen

oder 400 mg Cimzia alle 4 Wochen oder Placebo behandelt. 87,7 % der Patienten erhielten eine NSAR-Begleitmedikation. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die ASAS20-Ansprechrate nach 12 Wochen.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24-wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 156-wöchige offene Behandlungsphase. Die maximale Studiendauer betrug 204 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mit verblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamt

beendeten 199 Patienten (61,2 % der randomisierten Patienten) die Studie nach 204 Wochen.

Wichtigste Wirksamkeitsergebnisse

In der klinischen Studie AS001 wurde nach 12 Wochen ein ASAS20-Ansprechen bei 58 % der Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und bei 64 % der Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen erreicht, verglichen mit 38 % der Patienten unter Placebo (p< 0,01). Im Gesamtkollektiv war der prozentuale Anteil der ASAS20-Responder in der Gruppe mit

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und in der Gruppe mit Cimzia 400 mg alle 4 Wochen klinisch relevant

und signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar bei allen Erhebungen von

Woche 1 bis Woche 24 (p≤ 0,001 bei jeder Erhebung). Nach 12 und 24 Wochen war der prozentuale Anteil von Teilnehmern mit einem ASAS40-Ansprechen in der Cimzia-Gruppe größer im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Ähnliche Ergebnisse wurden in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis erzielt. Bei Frauen war das ASAS20-Ansprechen nicht statistisch signifikant unterschiedlich zu Placebo bis nach dem Zeitpunkt 12 Wochen.

Verbesserungen bei ASAS 5/6, partieller Remission und BASDAI-50 waren nach Woche 12 und Woche 24 statistisch signifikant und wurden bis zu 48 Wochen sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den Untergruppen aufrechterhalten. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse aus der klinischen Studie AS001 sind in Tabelle 8 abgebildet.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserung aller zuvor beschriebenen wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse während der gesamten Studiendauer von 204 Wochen in der gesamten Studienpopulation sowie in den Untergruppen aufrechterhalten werden.

(a) Cimzia alle Dosisregime = Daten von: Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen nach vorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, plus Cimzia 400 mg, verabreicht alle 4 Wochen nach vorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4.

(b) Ergebnisse aus dem randomisierten Set.

(c) Wald p-Werte werden für den Vergleich der Behandlung mittels logistischer Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

(d) Full Analysis Set (Analyse der Gesamtgruppe)

* p≤ 0,05, Cimzia vs. Placebo

** p< 0,001, Cimzia vs. Placebo

Wirbelsäulenbeweglichkeit

Die Wirbelsäulenbeweglichkeit wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Phase zu mehreren Zeitpunkten, einschließlich zu Beginn, nach Woche 12 und nach Woche 24 mittels BASMI beurteilt. Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede bei mit Cimzia behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten aus der Placebo-Gruppe wurden bei allen Zeitpunkten nach dem Baseline-Besuch beobachtet. Der Unterschied gegenüber Placebo war in der nr-axSpA-Untergruppe tendenziell größer als in der AS-Subpopulation, was sich möglicherweise durch die geringere chronische Strukturschädigung bei nr-axSpA-Patienten erklären lässt.

Die Verbesserung der linearen BASMI-Werte, die in Woche 24 erreicht wurden, konnte bei den Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhalten werden.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In der klinischen Studie AS001 gaben die Patienten der Cimzia-Gruppen erhebliche Verbesserungen bei den Körperfunktionen – Beurteilung mittels BASFI – und bei den Schmerzen – Beurteilung mittels der numerischen Skalen „Total and Nocturnal Back Pain" (Rückenschmerzen insgesamt und nachts) – an, verglichen mit Placebo. Mit Cimzia behandelte Patienten gaben signifikante Verbesserungen bei der Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) an, wie sich anhand des Fatigue-Items des BASDAI zeigte, und bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen mit der ASQoL (Ankylosing Spondylitis QoL) und den SF-36 (Physical and Mental Component Summaries) und sämtlichen Domain-Werten, im Vergleich mit der Placebogruppe. Verglichen mit Patienten unter Placebo berichteten mit Cimzia behandelte Patienten von signifikanten Verbesserungen bei der durch die axiale Spondyloarthritis beeinflussten Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des Work Productivity Survey (Arbeitsleistungsumfrage). Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserung aller zuvor beschriebener Ergebnisse größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhalten werden.

Hemmung der Entzündung im Magnetresonanztomogramm (MRT)

In einer bildgebenden Unterstudie bei 153 Patienten wurden die Entzündungszeichen nach 12 Wochen mittels MRT beurteilt und als Änderung gegenüber dem Ausgangswert mit dem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) Score für Iliosakralgelenke und dem ASspiMRI-a-Score in der Berlin Modifikation für die Wirbelsäule angegeben. In Woche 12 wurde eine signifikante Hemmung der Entzündungszeichen sowohl in den Iliosakralgelenken als auch der Wirbelsäule bei den mit Cimzia behandelten Patienten (alle Dosisgruppen), in der Gesamtgruppe mit axialer Spondyloarthritis als auch in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis beobachtet.

Bei den in der Studie verbliebenen Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte der Woche 204 vorlagen, konnte die Hemmung von Entzündungszeichen sowohl in den Iliosakralgelenken (n=72) als auch in der Wirbelsäule (n=82) in der Gesamtgruppe mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechterhalten werden.

C-OPTIMISE

Bei erwachsenen Patienten (18-45 Jahre) mit früher aktiver axSpA (Symptomdauer von weniger als

5 Jahren), einem ASDAS-Score ≥ 2,1 (und ähnlichen Krankheitseinschlusskriterien wie in der AS001-Studie) und mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens 2 NSAR oder einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für NSAR wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosisreduktion und eines Behandlungsabbruchs bei Patienten in anhaltender Remission untersucht. Als Patienten waren sowohl die AS- als auch die nr-axSpA-Subpopulation von axSpA eingeschlossen. Sie wurden in eine 48-wöchige open-label Run-in-Periode (Teil A) aufgenommen, in der alle Patienten drei Initialdosen je 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 erhielten, gefolgt von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen von Woche 6 bis Woche 46.

Patienten, die eine anhaltende Remission erreichten (definiert als Patienten mit inaktiver Krankheit [ASDAS < 1,3] über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen) und bis Woche 48 in Remission blieben, wurden in Teil B randomisiert und erhielten 48 Wochen lang entweder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (N=104), Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (Dosisreduktion, N=105) oder Placebo (Behandlungsabbruch, N=104).

Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Prozentsatz an Patienten, bei denen während Teil B kein Schub auftrat.

Patienten, bei denen in Teil B ein Schub auftrat, d. h. ASDAS ≥ 2,1 an zwei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen oder ASDAS > 3,5 an irgendeinem der Besuchstermine während Teil B, erhielten

mindestens 12 Wochen lang alle 2 Wochen eine Escape-Behandlung mit Cimzia 200 mg (mit einer

Initialdosis von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 bei mit Placebo behandelten Patienten).

Klinisches Ansprechen

Der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 48 in Teil A eine anhaltende Remission erreichten, betrug bei der gesamten axSpA-Population 43,9 %, mit ähnlichen Anteilen in den Subpopulationen nr-axSpA (45,3 %) und AS (42,8 %).

Unter den Patienten, die in Teil B randomisiert wurden (N=313), trat bei einem statistisch signifikant (p < 0,001, NRI) größeren Anteil der Patienten kein Schub auf, wenn die Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (83,7 %) bzw. Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (79,0 %) im Vergleich zum Behandlungsabbruch (20,2 %) fortgesetzt wurde.

Hinsichtlich der Zeit bis zum Schub war der Unterschied zwischen der Behandlungsabbruch-Gruppe und den beiden jeweiligen Cimzia-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (p < 0,001 je Vergleich) und klinisch aussagekräftig. In der Placebogruppe begannen die Schübe etwa 8 Wochen nach dem Abbruch von Cimzia, wobei die meisten Schübe innerhalb von 24 Wochen nach dem Behandlungsabbruch auftraten (Abbildung 1).

Zeit (Wochen)

PBO CZP 200 mg q2w CZP 200 mg q4w

Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

Hinweis: Die Zeit bis zum Schub wurde definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des Schubs. Bei Studienteilnehmern, bei denen kein Schub auftrat, wurde die Zeit bis zum Schub am Datum des Besuchstermins in Woche 96 zensiert. Die Kaplan-Meier-Darstellung wurde auf 97 Wochen verkürzt, als noch < 5 % der Teilnehmer in der Studie verblieben waren.

Die Ergebnisse für Teil B sind in Tabelle 9 dargestellt.

1 Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

2 Es wurde ein gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

ASDAS-MI = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement (Krankheitsaktivitätsscore für ankylosierende Spondylitis – bedeutende Verbesserung); ASAS: Assessment of Spondyloarthritis International Society (Bewertung durch die internationale Spondyloarthritis-Gesellschaft); ASAS40 = ASAS40-%-Antwortkriterien; SF = Standardfehler;

Hinweis: Eine bedeutende ASDAS-Verbesserung ist definiert als Reduktion gegenüber der Baseline ≥ 2,0.

Hinweis: Die Baseline von Teil A diente als Referenz, um die Variablen für eine klinische ASDAS-Verbesserung und die ASAS-Variablen zu definieren.

* Nominal p< 0,001, Cimzia vs. Placebo

Hemmung der Entzündung im Magnetresonanztomogramm (MRT)

In Teil B wurden die Entzündungszeichen in Woche 48 und in Woche 96 mittels MRT beurteilt und als Veränderung gegenüber der Baseline beim SIJ-SPARCC- und ASspiMRI-a-Score in den Berliner Modifikationen ausgedrückt. Patienten, die sich in Woche 48 in anhaltender Remission befanden, wiesen keine oder nur eine sehr geringe Entzündung auf, und in Woche 96 wurde unabhängig von der Behandlungsgruppe keine signifikante Zunahme der Entzündung beobachtet.

Erneute Behandlung bei Patienten, bei denen ein Schub auftrat

In Teil B trat bei 70 % (73/104) der mit Placebo behandelten Patienten, 14 % (15/105) der alle

4 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten und 6,7 % (7/104) der alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten ein Schub auf. Anschließend wurden diese Patienten alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelt.

In der Gruppe, in der alle 4 Wochen Cimzia 200 mg verabreicht wurde, schlossen alle 15 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open--Label-Behandlung 12 (80 %) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

In der Gruppe mit einem Behandlungsabbruch schlossen 71 der 73 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open--Label-Behandlung 64 (90 % ) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

Basierend auf den Ergebnissen aus C-OPTIMISE kann bei Patienten in anhaltender Remission nach einem Jahr der Behandlung mit Cimzia eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Ein Abbruch der Cimzia-Behandlung ist mit einem hohen Schubrisiko verbunden.

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AS0006) bei 317 Patienten ≥ 18 Jahre mit axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter und mit Rückenschmerzen seit mindestens 12 Monaten untersucht. Die Patienten mussten die ASAS-Kriterien für eine nr-axSpA (Familienanamnese und gutes Ansprechen auf NSAR nicht mit eingeschlossen) erfüllen und objektive Anzeichen der Entzündung aufweisen, festgestellt durch Werte für C-reaktives Protein (CRP), die über der oberen Normgrenze liegen, und/oder Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonanztomographie (MRT), was auf eine entzündliche Erkrankung hindeutet [positiver CRP (> ULN) und/oder positive MRT], aber keine definitive radiographische Evidenz einer strukturellen Schädigung der Iliosakralgelenke. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als BASDAI

≥ 4, und Wirbelsäulenschmerzen ≥ 4 auf einer NRS von 0 bis 10. Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei NSAR vorliegen. Die Patienten wurden mit Placebo oder einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 sowie anschließend mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen behandelt. Einsatz und Dosisanpassung der konventionellen Therapie wie z. B. NSAR, DMARD, Kortikosteroide und Schmerzmittel waren jederzeit gestattet. Die primäre Wirksamkeitsvariable war das ASDAS-MI-

Ansprechen (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) in Woche 52. Das ASDAS-MI-Ansprechen war definiert als eine ASDAS-Reduzierung (Verbesserung) ≥ 2,0 im Verhältnis zur Baseline oder Erreichen des niedrigst möglichen Wertes. ASAS40 war ein sekundärer Endpunkt.

In der Cimzia-Gruppe bzw. Placebogruppe wiesen bei Baseline 37 % bzw. 41 % der Patienten eine hohe (ASDAS ≥ 2,1; ≤ 3,5) und 62 % bzw. 58 % der Patienten eine sehr hohe Krankheitsaktivität (ASDAS > 3,5) auf.

Klinisches Ansprechen

Studie AS0006 wurde an Patienten ohne radiographische Anzeichen für eine Entzündung der Iliosakralgelenke durchgeführt und bestätigte die Wirkung, die sich bereits vorher in Studie AS001 bei dieser Untergruppe gezeigt hatte.

In Woche 52 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten unter Cimzia im Vergleich zu den Patienten unter Placebo das ASDAS-MI-Ansprechen. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo auch Verbesserungen in mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis, einschließlich CRP. Sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 war das ASAS40-Ansprechen signifikant höher als unter Placebo. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt.

a Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in Woche 0, 2 und 4

* p< 0,001

Alle Prozentzahlen stehen für den Anteil von Patienten aus dem vollständigen Analysenset, die ein

Ansprechen erreichten.

In Woche 52 hatten 36,4 % der Patienten aus der Cimzia-Gruppe den ASDAS-Wert für Krankheits-Inaktivität (ASDAS < 1,3) erreicht; in der Placebo-Gruppe waren es 11,8 %.

In Woche 52 zeigten mit Cimzia behandelte Patienten eine klinisch relevante Verbesserung im MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) im Vergleich zu Placebo (mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate seit der Baseline -2,4 bzw. -0,2).

Psoriasis-Arthritis

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (PsA001) bei 409 Patienten ≥ 18 Jahre mit aktiver Psoriasis-Arthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 6 Monaten, nach Definition der Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR/Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) untersucht. Die Patienten hatten ≥ 3 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke sowie erhöhte akute-Phase-Proteine. Die Patienten wiesen außerdem aktive psoriatische Hautläsionen oder eine dokumentierte Anamnese mit Psoriasis auf und hatten auf 1 oder mehrere DMARDs nicht angesprochen. Die vorherige Behandlung mit 1 TNF-Antagonisten war erlaubt

und 20 % der Patienten waren zuvor mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Patienten erhielten eine Initialdosis von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo, gefolgt entweder von 200 mg Cimzia alle 2 Wochen, 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 2 Wochen. 72,6 % bzw. 70,2 % der Patienten nahmen gleichzeitig NSAR und konventionelle DMARDs ein. Die beiden primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil von Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten, und die Änderung gegenüber der Ausgangslage beim mTSS (modified Total Sharp Score) in Woche 24. Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia bei Patienten mit PsA, bei denen die Symptome Sakroiliitis oder axiale Spondyloarthritis im Vordergrund standen, wurden nicht separat ausgewertet.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24-wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 168-wöchige offene Behandlungsphase. Die maximale Studiendauer betrug 216 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mit verblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamt

beendeten 264 Patienten (64,5 %) die Studie nach 216 Wochen.

ACR-Ansprechen

Die ACR20-Ansprechrate in Woche 12 und Woche 24 war bei den mit Cimzia behandelten Patienten statistisch signifikant höher im Vergleich mit den Placebo-Patienten (p< 0,001). Der prozentuale Anteil von ACR20-Respondern war bei allen Erhebungen nach der Ausgangslage bis

Woche 24 (nomineller p≤ 0,001 bei jeder Erhebung) in den Gruppen mit 200 mg Cimzia

alle 2 Wochen und 400 mg Cimzia alle 4 Wochen klinisch relevant im Vergleich zur Placebogruppe. Die mit Cimzia behandelten Patienten wiesen auch signifikante Verbesserungen bei den ACR50-und 70-Ansprechraten auf. In den Wochen 12 und 24 wurden bei den mit Cimzia behandelten Patienten Verbesserungen bei den Parametern der peripheren Aktivitätscharakteristik von Psoriasis-Arthritis beobachtet (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) (nomineller p-Wert p< 0,01).

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 11 abgebildet.

(a) Cimzia verabreicht alle 2 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

(b) Cimzia verabreicht alle 4 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

(c) Bei Probanden mit mindestens 3 % Psoriasis-BSA bei Ausgangslage

*p< 0,01, Cimzia versus Placebo

**p< 0,001, Cimzia versus Placebo

***p< 0,001(nominell), Cimzia versus Placebo

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe. Behandlungsunterschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (und entsprechende 95 %-KI und p-Werte) werden mit Hilfe eines zweiseitigen asymptotischen Wald-Standardfehlertests geschätzt. Die NRI (Nonresponder Imputation) wird für Patienten angewendet, die die Therapie vorzeitig beendeten oder bei denen Daten fehlten.

Von den 273 Patienten, die zu Beginn einer Behandlung 200 mg Cimzia alle 2 Wochen und 400 mg Cimzia alle 4 Wochen randomisiert zugewiesen wurden, waren 237 (86,8 %) in Woche 48 immer noch unter dieser Behandlung. Von den 138 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen zugeteilt worden waren, hatten 92, 68 bzw. 48 ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 48. Von den 135 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 400 mg Cimzia alle 4 Wochen zugeteilt worden waren, hatten 89, 62 bzw. 41 Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte das ACR20/50/70-Ansprechen während der gesamten Studiendauer von 216 Wochen aufrechterhalten werden. Dies galt auch für andere Parameter der peripheren Aktivitätscharakteristik (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis).

Radiologisches Ansprechen

In der klinischen Studie PsA001 wurde die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschäden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderungen im „Modified Total Sharp Score" (mTSS) und seinen Komponenten, dem Erosion Score (ES) und dem Gelenkspaltverschmälerungs-Score (JSN/Joint Space Narrowing) nach Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Der mTSS Score wurde für die Psoriasis-Arthritis durch Ergänzung um die distalen interphalangealen Gelenke der Hand angepasst. Die Behandlung mit Cimzia hemmte die Progredienz im Röntgenbild im Vergleich zur Placebo-Behandlung nach 24 Wochen, was sich durch die Messung der Änderungen von der Ausgangslage im mTSS-Gesamtscore zeigte (der mittlere LS [± SF] Score

betrug 0,28 [± 0,07] in der Placebogruppe im Vergleich zu 0,06 [± 0,06] in allen Cimzia-Dosisgruppen; p = 0,007). Die Hemmung der Progredienz im Röntgenbild wurde unter der Cimzia-Behandlung bis zur Woche 48 in der Subgruppe von Patienten mit höherem Risiko für eine radiologische Progredienz (Patienten mit einem mTSS-Score von > 6 bei Ausgangslage) aufrechterhalten. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschäden im Röntgenbild konnte bei den Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 216 aufrechterhalten werden.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In der klinischen Studie PsA001 berichteten die mit Cimzia behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des „Health Assessment Questionnaire-Disability Index" (HAQ-DI) Fragebogens, in Bezug auf Schmerzen, bewertet anhand des PAAP, und in Bezug auf Müdigkeit (Abgeschlagenheit), bewertet anhand der

„Fatigue Assessment Scale" (FAS). Im Vergleich zu Patienten unter Placebo berichteten die mit Cimzia behandelten Patienten über signifikante Verbesserungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand des „Psoriatic Arthritis QoL (PsAQoL)", der körperlichen und psychischen Komponenten des SF-36 und bei der durch die Psoriasis-Arthritis beeinflussten Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des „Work Productivity Survey" (Arbeitsleistungsumfrage). Die Verbesserung aller zuvor beschriebener Ergebnisse konnte bis zum Ende von Woche 216 aufrechterhalten werden.

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontrollierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter ≥ 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen PASI-Score (Index zur Ermittlung der Ausdehnung und des Schweregrades der Psoriasis [Psoriasis Area and Severity Index, PASI]) ≥ 12, eine betroffene Körperoberfläche (body surface area, BSA) ≥ 10 %, eine Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) ≥ 3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie „primäre“ Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase-III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.

In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsendpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA „klar“ oder „fast klar“ (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.

In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg

alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierungsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg

alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen geeignet.

In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg

zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg

alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg

alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebokontrolliert bis einschließlich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen.

In allen drei Studien folgte einer verblindeten 48-wöchigen Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase für Patienten, die PASI-50-Responder in Woche 48 waren. Alle diese Patienten, einschließlich dieser, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, begannen die offene Behandlungsphase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen.

Die Patienten waren vorrangig Männer (64 %) und Kaukasier (94 %) mit einem mittleren Alter

von 45,7 Jahren (18 – 80 Jahre), darunter 7,2 % im Alter von ≥ 65 Jahren. Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontrollierten Studien hatten 29 % zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47 % hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30 % hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten

hatten 14 % mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13 % hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5 % hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18 % der Patienten berichteten bei Baseline von einer

Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70 %) bis schwer (30 %). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25 % und reichte von 10 % bis 96 %.

Klinisches Ansprechen in Woche 16 und Woche 48

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 12 dargestellt.

a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von „klar“ (0) oder „fast klar“ (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.

Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 13 dargestellt.

a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von „klar“ (0) oder „fast klar“ (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.

§ Cimzia 200 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine Nicht-

Unterlegenheit (Unterschied zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen

betrug 8,0 %, 95 %-KI -2,9, 18,9, basierend auf einer vorgegebenen Nicht-Unterlegenheitsmarge

von 10 %).

§§ Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine Überlegenheit

(p < 0,05)

** Cimzia vs Placebo: p < 0,001. Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen

Regressionsmodell.

Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens. Die

Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

In allen drei Studien war die Ansprechrate mit PASI 75 beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant größer.

Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.

Erhaltung des Ansprechens

In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und

Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 134 von 175 randomisierten Patienten) oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche (n = 132 von 186 randomisierten Patienten) erhielten, 98,0 % bzw. 87,5 %. Bei Patienten mit PGA klar oder fast klar in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 103

von 175) oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (n = 95 von 186) erhielten, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 85,9 % bzw. 84,3 %.

Nach weiteren 96 Wochen der offenen Behandlung (Woche 144), wurde die Aufrechterhaltung des Ansprechens beurteilt. 21 % aller randomisierten Probanden fielen vor Woche 144 aus der Nachbeobachtung („lost to follow up“). Bei etwa 27 % der Completer-Studienteilnehmer, die in die offene Behandlung zwischen den Wochen 48 bis 144 mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen aufgenommen wurden, wurde die Dosis auf Cimzia 400 mg alle 2 Wochen zur Erhaltung des

Ansprechens erhöht. In einer Analyse, in der alle Patienten mit Therapieversagen als Non-Responder betrachtet wurden, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia 200 mg alle 2 Wochen für den jeweiligen Endpunkt nach weiteren 96 Wochen der offenen Therapie 84,5 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und 78,4 % für PGA klar oder fast klar. Die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia

400 mg alle 2 Wochen, die in die offene Phase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen aufgenommen wurde, betrug 84,7 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und 73,1 % für PGA klar oder fast klar.

Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten über 48 bzw. 144 Wochen, kombiniert mit einer NRI bei Behandlungsversagen, erfolgte.

In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98,0 %, 80,0 % bzw. 36,0 %). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg

alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88,6 %, 79,5 % bzw. 45,5 %). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation.

Lebensqualität/Vom Patienten berichtete Ergebnisse

Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1- und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von -8,9 bis -11,1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von -9,6 bis -10,0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs -2,9 bis -3,3 unter Placebo.

Außerdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem größeren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45,5 % bzw. 50,6 %;

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47,4 % bzw. 46,2 %, versus Placebo, 5,9 % bzw. 8,2 %).

Die Verbesserungen des DLQI-Score wurden bis Woche 144 aufrechterhalten oder leicht verringert.

Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Immunogenität

Die nachstehenden Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, die in einem ELISA-Test und später mit einer empfindlicheren Methode positiv auf Antikörper gegen Certolizumab Pegol getestet wurden, und sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Die beobachtete Inzidenz von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt in hohem Maße von mehreren Faktoren ab, darunter die Sensitivität und Spezifität des Assays, die Assay-Methodik, die Probenhandhabung, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Certolizumab Pegol in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten möglicherweise irreführend.

Rheumatoide Arthritis

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung entdeckt wurden, betrug in den placebokontrollierten Studien zu RA 9,6 %. Bei etwa einem Drittel der Antikörper-positiven Patienten wurden Antikörper mit neutralisierender Wirkung in vitro festgestellt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, war

die Antikörperentwicklungsrate niedriger als bei Patienten, die bei Ausgangslage keine Immunsuppressiva einnahmen. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einer reduzierten Wirkstoffkonzentration im Plasma und bei einigen Patienten mit einer geringeren Wirksamkeit.

Der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen in zwei open-label Langzeitstudien (bis zu fünf Jahren Exposition) mindestens bei einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt werden konnten, betrug 13 % (8,4 % aller Patienten bildeten vorübergehend und weitere 4,7 % bildeten dauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Anteil von Patienten, die antikörperpositiv waren und eine dauerhafte Reduktion der Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma aufwiesen, wurde auf 9,1 % geschätzt. Wie bei den placebokontrollierten Studien war bei einigen Patienten die Bildung von Antikörpern mit einer verringerten Wirksamkeit verbunden.

Ein pharmakodynamisches Modell basierend auf den Daten aus den Phase-III-Studien sagt vorher, dass etwa 15 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten unter dem empfohlenen Dosisschema (200 mg alle 2 Wochen nach einer Bolusdosis) ohne Begleittherapie mit MTX Antikörper entwickeln. Diese Zahl nimmt mit steigenden Dosierungen der MTX-Begleitbehandlung ab. Diese Daten stimmen in etwa mit den beobachteten Daten überein.

Psoriasis-Arthritis

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 entdeckt wurden, betrug in der placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis 11,7 %. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einer reduzierten Wirkstoffkonzentration im Plasma.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 4 Jahren), wurden bei 17,3 % der Patienten bei mindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (8,7 % der Patienten entwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 8,7 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende Reduktion der Arzneimittelplasmakonzentration aufwiesen, wurde auf 11,5 % geschätzt.

Plaque-Psoriasis

In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die bei mindestens einer Gelegenheit während der Behandlung bis Woche 48 bezüglich Antikörpern gegen Cimzia positiv waren, 8,3 % (22/265) bzw. 19,2 % (54/281) für Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bzw.

Cimzia 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörper-positiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Ein erstes Auftreten von Antikörper-Positivität in der unverblindeten Behandlungsphase wurde bei 2,8 % (19/688) der Patienten beobachtet. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplasmakonzentration und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.

Axiale Spondyloarthritis

AS001

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 nachgewiesen wurden, betrug 4,4 % in der placebokontrollierten Phase-III-Studie AS001 bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis). Die Antikörperbildung war mit einer verringerten Arzneimittelplasmakonzentration verbunden.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 192 Wochen), wurden bei 9,6 % der Patienten bei mindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (4,8 % der Patienten entwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 4,8 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende Reduktion der Arzneimittelplasmakonzentration aufwiesen, wurde auf 6,8 % geschätzt.

AS0006 und C-OPTIMISE

In der AS0006-Studie (und später auch in der C-OPTIMISE-Studie) wurde erstmals ein empfindlicherer und medikamententoleranterer Assay verwendet, was dazu führte, dass ein größerer Anteil der Proben messbare Antikörper gegen Cimzia aufwies und somit die Patienten häufiger als antikörperpositiv eingestuft wurden. In AS0006 betrug nach bis zu 52-wöchiger Behandlung die Gesamtinzidenz von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia 97 % (248/255 Patienten). Aber nur die höchsten Titer waren mit einer reduzierten Cimzia-Plasmakonzentration assoziiert, und es wurde keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit beobachtet. Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Antikörper gegen Cimzia wurden in C-OPTIMISE beobachtet. Die Ergebnisse aus C-OPTIMISE zeigten zudem, dass sich die Ergebnisse der Immunogenität bei einer Reduktion der Cimzia-Dosis auf 200 mg alle

4 Wochen nicht veränderten.

Etwa 22 % (54/248) der Patienten in AS0006 mit Antikörpern gegen Cimzia zu irgendeinem Zeitpunkt wiesen Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden. Der neutralisierende Status der Antikörper wurde in C-OPTIMISE nicht untersucht.

Die Certolizumab Pegol-Plasmakonzentrationen waren im Wesentlichen dosisproportional. Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach der gesunder Probanden.

Resorption

Nach subkutaner Applikation wurden maximale Certolizumab Pegol-

Plasmakonzentrationen 54 bis 171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab Pegol beträgt etwa 80 % (Bereich 76 % bis 88 %) nach s.c. Applikation im Vergleich zu

i.v. Applikation.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) wurde in einer populationspharmakokinetischen Auswertung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf 8,01 l geschätzt und auf 4,71 l in einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis.

Biotransformation und Ausscheidung

Die PEGylierung, die kovalente Kopplung von PEG-Polymeren an Peptide, verzögert die Ausscheidung dieser Substanzen aus dem Blutkreislauf über eine Reihe von Mechanismen, u. a. einer reduzierten renalen Clearance, verringerter Proteolyse und einer reduzierten Immunogenität. Somit ist Certolizumab Pegol ein mit PEG konjugiertes Antikörper-Fab'-Fragment zur Verlängerung der terminalen Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fab' auf einen Wert, der mit einem vollständigen Antikörperprodukt vergleichbar ist. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase (t^1/2) betrug für alle untersuchten Dosierungen etwa 14 Tage.

Die Clearance nach s.c. Applikation wurde bei einer populationspharmakokinetischen Auswertung bei einem Kollektiv mit rheumatoider Arthritis auf 21,0 ml/h geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität von 30,8 % (CV) und einer „Inter-Occasion Variabilität" (Variabilität für ein Individuum zwischen zwei Untersuchungszeitpunkten) von 22,0 %. Bei Untersuchungen mit der zuvor erwähnten ELISA-Methode führte die Anwesenheit von Certolizumab Pegol-Antikörpern zu einer etwa dreifachen Erhöhung der Clearance. Verglichen mit einer Person mit einem Körpergewicht von 70 kg ist die Clearance 29 % niedriger bzw. 38 % höher bei einzelnen RA-Patienten mit einem Gewicht

von 40 kg bzw. 120 kg.

Die Clearance im Anschluss an die subkutane Verabreichung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Studienteilnehmern von 22,2 % (CV).

Das Fab'-Fragment besteht aus Proteinverbindungen und es wird erwartet, dass es durch Proteolyse zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Die dekonjugierte PEG-Komponente wird rasch aus dem Plasma ausgeschieden und in einem unbekannten Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol oder seiner PEG-Fraktion durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen zeigte jedoch keinen Effekt auf die Kreatininclearance. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung auszusprechen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion von Certolizumab Pegol sollte abhängig von der Nierenfunktion sein, wurde aber nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol durchgeführt.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2 % des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.

Schwangerschaft

In einer klinischen Studie wurden 21 Frauen während der Schwangerschaft und mindestens

13 Wochen nach der Geburt mit Cimzia in einer Erhaltungsdosis von 200 mg oder 400 mg jede zweite

Woche oder 400 mg jede vierte Woche behandelt (siehe Abschnitt 4.6).

Auf Grundlage einer Populations-PK-Modellierung wurde der Median der systemischen Cimzia-Exposition für die untersuchten Dosisschemata während der Schwangerschaft um 22 % (AUC) und 36 % (Cmin) niedriger geschätzt (wobei die stärkste Reduzierung während des dritten Trimesters beobachtet wurde) als bei Frauen nach einer Geburt oder nicht schwangeren Menschen.

Obwohl die Plasmakonzentrationen von Certolizumab Pegol während der Schwangerschaft im Vergleich zu nach der Geburt niedriger waren, lagen sie immer noch in einem Konzentrationsbereich, der bei nicht schwangeren erwachsenen Patienten mit Psoriasis, axSpA und rheumatoider Arthritis beobachtet wurde.

Geschlecht

Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol. Da sich die Clearance mit abnehmendem Körpergewicht verringert, kann bei Frauen die systemische Exposition im Allgemeinen etwas höher sein.

Beziehung Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

Auf Grundlage der Daten aus klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde ein Expositions-/Reaktions-Verhältnis zwischen der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol während eines Dosisintervalls (C^avg) und der Wirksamkeit (ACR20-Definition von Respondern) festgestellt. Die typische C^avg, die zur halbmaximalen Wahrscheinlichkeit des ACR20-Ansprechens führt (EC50), betrug 17 µg/ml (95 %-KI: 10-23 µg/ml). In ähnlicher Weise wurde auf der Basis von Daten klinischer Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis ein Exposition/Ansprech-Zusammenhang bei der Population zwischen der Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol und PASI mit einem EC90 von 11,1 µg/ml ermittelt.

Natriumacetat Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre.

Siehe auch Abschnitt 6.4 hinsichtlich Dauer der Haltbarkeit für die Lagerung bei Raumtemperatur bis

maximal 25 °C.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritzen können für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieses Zeitraums müssen die Fertigspritzen verwendet oder entsorgt werden.

Ein-Milliliter-Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Kolbenstopfen (Brombutyl-Gummi), die 200 mg Certolizumab Pegol enthält. Die Nadelhülle besteht aus Styrol-Butadien-Kautschuk, welches ein Naturkautschuk-Derivat enthält (siehe Abschnitt 4.4).

Packung mit 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 6 (3 Packungen zu je 2)

Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 10 (5 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 10 (5 Packungen zu je 2)

Alkoholtupfern.

Packung mit 2 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem und 2 Alkoholtupfern (nur zur Anwendung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Gebrauchsinformation enthält umfassende Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung

einer Fertigspritze Cimzia.

Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalverwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen

zu entsorgen.