TECVAYLI® 10 mg/ml Injektionslösung

TECVAYLI wird angewendet

• in Kombination mit Daratumumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom, die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben.

• als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplen Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben.

Die Behandlung mit TECVAYLI soll von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

TECVAYLI soll von Ärzten mit entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal und mit geeigneter medizinischer Ausrüstung angewendet werden, um schwere Reaktionen, einschließlich des Zytokin-Freisetzungssyndroms (Cytokine Release Syndrome, CRS), zu behandeln (siehe

Abschnitt 4.4). Dosierung

Vor jeder Dosis von TECVAYLI sind im Rahmen des Step-up Dosierungsschemas (siehe unten) Arzneimittel zur Vorbehandlung anzuwenden.

Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in den Tabellen 1 und 2 eingeleitet werden, um die Häufigkeit und den Schweregrad eines Zytokin-Freisetzungssyndroms zu verringern. Aufgrund des Risikos für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom sollen die Patienten angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben, und sie sollen im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas täglich über einen Zeitraum von 48 Stunden nach Anwendung einer jeden Dosis auf Anzeichen und Symptome überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nichteinhaltung der empfohlenen Dosen oder des Dosierungsschemas bei der Einleitung der Therapie oder bei der Wiederaufnahme der Therapie nach Dosisverzögerungen kann zu einer erhöhten Häufigkeit und einem erhöhten Schweregrad von Nebenwirkungen führen, die mit dem Wirkmechanismus zusammenhängen, insbesondere des Zytokin-Freisetzungssyndroms (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlenes Dosierungsschema für die Kombinationstherapie mit Daratumumab

Das in Tabelle 1 dargestellte TECVAYLI-Dosierungsschema gilt für die Kombinationstherapie mit Daratumumab.

Tabelle 1: TECVAYLI Dosierungsschema für die Kombinationstherapie mit Daratumumab

1. TECVAYLI muss für die erste Behandlungsdosis mindestens 3 Stunden nach Daratumumab verabreicht werden; danach muss TECVAYLI mindestens 15 Minuten nach Daratumumab verabreicht werden.

b Die Dosis basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und darf nur subkutan angewendet werden.

c Siehe Tabelle 3 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung.

d Die Step-up Dosis 1 muss mindestens 20 Stunden nach Daratumumab angewendet werden.

e Die Step-up Dosis 2 kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 1 angewendet werden.

f Die erste Behandlungsdosis kann zwischen 2 und 7 Tagen nach der Step-up Dosis 2 angewendet werden. Dies ist die erste vollständige Behandlungsdosis (1,5 mg/kg).

g Halten Sie einen Mindestabstand von 5 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 1,5 mg/kg ein.

h Halten Sie einen Mindestabstand von 12 Tagen zwischen den Behandlungsdosen von 3 mg/kg ein.

Für Dosierungs- und Anwendungshinweise zu Daratumumab siehe Abschnitt 5.1 sowie die Fachinformation für die Daratumumab-Injektionslösung zur subkutanen Anwendung als

Monotherapie, mit der Ausnahme, dass nach Abschluss des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas jedoch keine Prämedikation mit Dexamethason (oder einem Äquivalent) mehr angewendet werden soll.

Empfohlenes Dosierungsschema für die Monotherapie

Das empfohlene Dosierungsschema für TECVAYLI ist in Tabelle 2 aufgeführt. Die empfohlene Dosis von TECVAYLI beträgt 1,5 mg/kg durch subkutane (s.c.) Injektion pro Woche nach einer stufenweisen Erhöhung der Dosis von 0,06 mg/kg auf 0,3 mg/kg und schließlich auf 1,5 mg/kg. Bei Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten ein vollständiges oder besseres Ansprechen zeigen, kann eine reduzierte Dosierungshäufigkeit von 1,5 mg/kg s.c. alle zwei Wochen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 2: TECVAYLI Dosierungsschema für die Monotherapie

1. Die Dosis basiert auf dem tatsächlichen Körpergewicht und darf nur subkutan angewendet werden.

2. Siehe Tabelle 3 für Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung.

3. Die Step-up Dosis 2 kann zwischen zwei und sieben Tagen nach der Step-up Dosis 1 angewendet werden.

4. Die erste Behandlungsdosis kann zwischen zwei und sieben Tagen nach der Step-up Dosis 2 angewendet werden. Dies ist die erste vollständige Behandlungsdosis (1,5 mg/kg).

5. Halten Sie einen Mindestabstand von fünf Tagen zwischen den wöchentlichen Behandlungsdosen ein.

Siehe Tabellen 11, 12, 13 und 14 zur Bestimmung der Dosierung auf der Grundlage der vorgegebenen Gewichtsbereiche (siehe Abschnitt 6.6).

Dauer der Behandlung

Die Patienten sollen so lange mit TECVAYLI behandelt werden, bis es zu einer Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität kommt.

Arzneimittel zur Vorbehandlung

Die folgenden Arzneimittel zur Vorbehandlung müssen 1 bis 3 Stunden vor jeder Dosis des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas (siehe Tabellen 1 und 2) angewendet werden, um das Risiko für ein Zytokin-Freisetzungssyndrom zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

• Kortikosteroid (orales oder intravenöses Dexamethason 16 mg)

• Antihistaminikum (orales oder intravenöses Diphenhydramin 50 mg oder Äquivalent)

• Antipyretika (orales oder intravenöses Paracetamol 650 bis 1 000 mg oder Äquivalent)

  Die Anwendung von Arzneimitteln zur Vorbehandlung kann auch vor der Anwendung nachfolgender Dosen von TECVAYLI bei den folgenden Patienten erforderlich sein:

• Patienten, die im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas aufgrund von Dosisverzögerungen (Tabelle 3) die Dosis wiederholen, oder

• Patienten, bei denen nach der vorangegangenen Dosis ein CRS aufgetreten ist (Tabelle 4).

Prophylaktische Therapie

Die prophylaktische Therapie bei Infektionen wird in Abschnitt 4.4 beschrieben. Wiederaufnahme der TECVAYLI Therapie nach Dosisverzögerung

Wenn eine Dosis von TECVAYLI verspätet angewendet wird, soll die Therapie gemäß den Empfehlungen in Tabelle 3 wieder aufgenommen werden und die Anwendung von TECVAYLI soll dem Dosierungsschema entsprechend fortgesetzt werden (siehe Tabellen 1 und 2). Arzneimittel zur Vorbehandlung sollen gemäß den Angaben in Tabelle 3 angewendet werden.

Tabelle 3: Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung

a Vor der Anwendung von TECVAYLI sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden.

Änderungen der Dosis

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema in den Tabellen 1 und 2 eingeleitet werden.

Monotherapie: Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI wird nicht empfohlen.

Kombinationstherapie: Eine Verringerung der Dosis von TECVAYLI während des Step-up Dosierungsschemas und bei der ersten Behandlungsdosis von 1,5 mg/kg wird nicht empfohlen. Empfehlungen zum Umgang mit Toxizitäten bei nachfolgenden Behandlungsdosen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Informationen für Dosisanpassungen zu Daratumumab finden Sie in der Fachinformation für die Daratumumab Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Zur Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit TECVAYLI können Dosisverzögerungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Empfehlungen zur Wiederaufnahme der Behandlung mit TECVAYLI nach verzögerter Anwendung sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI

• Temperatur ≥ 38 °C^b

• Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.

• Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms siehe

• Temperatur ≥ 38 °C^b mit entweder:

  • Hypotonie, die auf Flüssigkeitszufuhr anspricht und keine Vasopressoren erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf über Low-Flow-Nasenkanüle^c oder Blow-by

• Temperatur ≥ 38 °C^b mit entweder:

  • Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüle^c, eine Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine

• Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.

• Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms siehe Tabelle 5.

• Anwendung von Arzneimitteln zur Vorbehandlung vor der nächsten Anwendung von TECVAYLI.

• Tägliche Überwachung des Patienten in einem Zeitraum von 48 Stunden nach der nächsten Anwendung von TECVAYLI. Anweisung des Patienten, während der täglichen Überwachung in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI

• Temperatur ≥ 38 °C^b mit entweder:

  • Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüle^c, eine Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-Maske

• Temperatur ≥ 38 °C^b mit entweder:

  • Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (außer Vasopressin) erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf bei positivem Druck (z. B. kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck [Continuous Positive Airway Pressure, CPAP], bilevel positiver Atemwegsdruck [Bilevel Positive Airway Pressure, BiPAP], Intubation

• Dauerhaftes Absetzen der Therapie mit TECVAYLI.

• Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms siehe Tabelle 5.

• Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.

• Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe

• Aussetzen von TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung.

• Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe Tabelle 6.

• Tägliche Überwachung des Patienten über einen Zeitraum von 48 Stunden nach der nächsten Anwendung von TECVAYLI. Anweisung des Patienten, während der täglichen Überwachung in der

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI

• Dauerhaftes Absetzen der Therapie mit TECVAYLI.

• Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms siehe

• Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden. Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema kann nach Abklingen der aktiven Infektion wiederaufgenommen

• Aussetzen der nachfolgenden Behandlungsdosen von TECVAYLI (d. h. Dosen, die nach dem TECVAYLI Step-up Dosierungsschema angewendet werden), bis keine Anzeichen einer aktiven Infektion mehr

• Aussetzen von TECVAYLI, bis die absolute

• Aussetzen von TECVAYLI, bis die absolute Neutrophilenzahl 1,0 🞨 10⁹/l oder mehr beträgt und das

• Aussetzen von TECVAYLI, bis das Hämoglobin 8 g/dl oder

• Aussetzen von TECVAYLI, bis die Thrombozytenzahl 25 000/µl oder mehr beträgt und keine Anzeichen von Blutungen vorliegen.

• Aussetzen von TECVAYLI, bis die Thrombozytenzahl 50 000/µl oder mehr beträgt und keine Anzeichen von

• Aussetzen von TECVAYLI bis die Nebenwirkung auf Grad 2 oder weniger zurückgeht.

Tabelle 4: Empfohlene Maßnahmen bei Nebenwirkungen nach der Anwendung von TECVAYLI

1. Basierend auf der Einstufung der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) für CRS (Lee et al. 2019).

2. Zurückzuführen auf CRS. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch

   Maßnahmen wie fiebersenkende Mittel oder eine Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiert werden kann.

3. Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von

   >6 l/min.

4. Basierend auf der Einstufung der ASTCT für ICANS.

5. Basierend auf National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.03.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es gibt kein relevantes Anwendungsgebiet zur Behandlung des multiplen Myeloms mit TECVAYLI bei Kindern und Jugendlichen.

Ältere Patienten

Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

TECVAYLI ist nur zur subkutanen Injektion bestimmt.

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokin-Freisetzungssyndrom (Cytokine Release Syndrome, CRS)

Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, kann ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, einschließlich lebensbedrohlicher oder tödlicher Reaktionen, auftreten.

Klinische Anzeichen und Symptome eines CRS können u. a. Fieber, Hypoxie, Schüttelfrost, Hypotonie, Tachykardie, Kopfschmerzen und erhöhte Leberenzyme sein. Zu den potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen eines CRS gehören kardiale Dysfunktion, akutes Atemnotsyndrom im Erwachsenenalter, neurologische Toxizität, Nieren- und/oder Leberversagen und disseminierte intravasale Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC).

Die Behandlung mit TECVAYLI soll gemäß dem Step-up Dosierungsschema eingeleitet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern. Vor jeder Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sollen Arzneimittel zur Vorbehandlung (Kortikosteroide, Antihistaminika und Antipyretika) angewendet werden, um das Risiko für ein CRS zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Die folgenden Patienten sollen angewiesen werden, in der Nähe einer medizinischen Einrichtung zu bleiben und sie sollen über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich überwacht werden:

• Wenn der Patient eine beliebige Dosis im Rahmen des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas erhalten hat (auf Anzeichen und Symptome eines CRS).

• Wenn der Patient nach einem CRS Grad 2 oder höher erneut TECVAYLI erhalten hat.

  Bei Patienten, bei denen nach der letzten Dosis ein CRS auftritt, sollen vor der nächsten Dosis von TECVAYLI Arzneimittel zur Vorbehandlung angewendet werden.

  Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines CRS einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines CRS müssen die Patienten sofort in Hinblick auf eine stationäre Krankenhausaufnahme beurteilt werden. Je nach Schweregrad soll eine Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden eingeleitet werden, wie in Tabelle 5 unten angegeben. Die Anwendung myeloischer Wachstumsfaktoren, insbesondere des Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor, GM-CSF), kann CRS-Symptome verschlechtern und ist während des Auftretens eines CRS zu vermeiden. Die Behandlung mit TECVAYLI soll bis zum Abklingen des CRS, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

  Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms

  Ein CRS soll anhand des klinischen Erscheinungsbildes identifiziert werden. Die Patienten sollen auf andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie untersucht und behandelt werden.

  Bei Verdacht auf ein CRS ist TECVAYLI bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen (siehe Tabelle 4). Ein CRS soll gemäß den Empfehlungen in Tabelle 5 behandelt werden. Je nach Bedarf sind unterstützende Maßnahmen zur Behandlung des CRS (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Antipyretika, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, zusätzliche Sauerstoffgabe) zu ergreifen. Laboruntersuchungen zur Überwachung in Hinblick auf eine disseminierte intravasale Gerinnung (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) sowie der hämatologischen Parameter und der Lungen-, Herz-, Nieren- und Leberfunktion sollen in Betracht gezogen werden.

  Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden

  Grade	Vorliegende Symptome	Tocilizumaba	Kortikosteroideb
  Grad 1	Temperatur ≥ 38 °Cc	Kann in Betracht gezogen werden	Kann in Betracht gezogen werden

  Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden

  Grade	Vorliegende Symptome	Tocilizumaba	Kortikosteroideb
  Grad 2	Temperatur ≥ 38 °Cc mit entweder:	Anwendung von Tocilizumabb 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).Bei Bedarf Wiederholung der Anwendung von Tocilizumab alle8 Stunden, wenn der Patient nicht auf intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder eine Erhöhung der Sauerstoffzufuhr anspricht.Beschränkung auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.	Wenn innerhalb von24 Stunden nach Beginn der Anwendung von Tocilizumab keine Besserung eintritt, Anwendung von Methylprednisolon1 mg/kg zweimal täglich intravenös oder Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden.Fortsetzung der Anwendung von Kortikosteroiden, bis das Ereignis auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist; anschließend über 3 Tage ausschleichen.
  Grad 3	Temperatur ≥ 38 °Cc mit entweder:	Anwendung von Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).Bei Bedarf Wiederholung der Anwendung von Tocilizumab alle8 Stunden, wenn der Patient nicht auf intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder eine Erhöhung der Sauerstoffzufuhr anspricht.	Wenn keine Besserung eintritt, Anwendung von Methylprednisolon1 mg/kg zweimal täglich intravenös oder Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden.Fortsetzung der Anwendung von Kortikosteroiden, bis das Ereignis auf Grad 1 oder weniger abgeklungen ist; anschließend über 3 Tage ausschleichen.
  		Beschränkung auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

  • Hypotonie, die auf Flüssigkeitszufuhr anspricht und keine Vasopressoren erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf über Low-Flow-Nasenkanüle^d oder Blow-by

  • Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf über High-Flow-Nasenkanüle^d, eine Sauerstoffmaske, eine Maske ohne Rückatmung oder eine Venturi-Maske

  Tabelle 5: Empfehlungen zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms mit Tocilizumab und Kortikosteroiden

  Grade	Vorliegende Symptome	Tocilizumaba	Kortikosteroideb
  Grad 4	Temperatur ≥ 38 °Cc mit entweder:	Anwendung von Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg).Bei Bedarf Wiederholung der Anwendung von Tocilizumab alle8 Stunden, wenn der Patient nicht auf intravenöse Flüssigkeitszufuhr oder eine Erhöhung der Sauerstoffzufuhr anspricht.	Wie oben oder nach ärztlichem Ermessen Anwendung von Methylprednisolon 1 000 mg täglichintravenös für 3 Tage.Tritt keine Besserung ein oder verschlechtert sich der Zustand, alternative Immunsuppressivab in Betracht ziehen.
  		Beschränkung auf maximal 3 Dosen in einem Zeitraum von 24 Stunden; insgesamtmaximal 4 Dosen.

  • Hypotonie, die mehrere Vasopressoren (außer Vasopressin) erfordert, oder

  • Sauerstoffbedarf bei positivem Druck (z. B. kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck [CPAP], bilevel positiver Atemwegsdruck [BiPAP], Intubation und mechanische Beatmung)

  1. Für Einzelheiten siehe die Fachinformation zu Tocilizumab.

  2. Bei fehlendem Ansprechen des CRS gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren.

  3. Auf CRS zurückzuführen. Fieber muss nicht immer gleichzeitig mit Hypotonie oder Hypoxie auftreten, da es durch Interventionen wie Antipyretika oder Antizytokintherapie (z. B. Tocilizumab oder Kortikosteroide) maskiert werden kann.

  4. Low-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von ≤ 6 l/min und High-Flow-Nasenkanüle mit einem Durchfluss von

     > 6 l/min.

  5. Basierend auf der Einstufung der ASTCT für CRS (Lee et al. 2019).

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

Nach der Behandlung mit TECVAYLI traten Fälle eines schwerwiegenden, lebensbedrohlichen oder tödlichen Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) auf.

Die Patienten sollen während der Behandlung auf Anzeichen oder Symptome eines ICANS überwacht und umgehend behandelt werden.

Die Patienten sind anzuweisen, beim Auftreten von Anzeichen oder Symptomen eines ICANS einen Arzt aufzusuchen. Bei den ersten Anzeichen eines ICANS sollen die Patienten sofort beurteilt und entsprechend dem Schweregrad behandelt werden. Patienten, bei denen ein ICANS Grad 2 oder höher oder bei denen das erste Auftreten eines ICANS Grad 3 mit der vorherigen Dosis von TECVAYLI auftritt, sollen angewiesen werden, sich in der Nähe einer medizinischen Einrichtung aufzuhalten und sie sollen über einen Zeitraum von 48 Stunden täglich auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

Bei einem ICANS soll die Behandlung mit TECVAYLI, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS sollen die Patienten darauf hingewiesen werden, während des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas und in den 48 Stunden nach Beendigung des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine schweren Maschinen zu bedienen.

Behandlung eines ICANS

Bei den ersten Anzeichen eines ICANS muss eine neurologische Beurteilung in Betracht gezogen werden. Andere Ursachen für neurologische Symptome sollen ausgeschlossen werden. TECVAYLI ist bis zum Abklingen der Nebenwirkung auszusetzen (siehe Tabelle 4). Bei einem schweren oder lebensbedrohlichen ICANS müssen eine intensivmedizinische Versorgung und unterstützende Maßnahmen bereitgestellt werden. Die allgemeine Behandlung bei einem ICANS mit oder ohne gleichzeitigem CRS ist in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

• jeglicher klinischer Krampfanfall, fokal oder generalisiert, der sich rasch zurückbildet, oder

• nicht-konvulsive Anfälle auf dem Elektroenzephalogramm (EEG), die bei Intervention abklingen, oder

• der Patient ist nicht aufweckbar oder benötigt starke oder sich wiederholende taktile

Tabelle 6: Leitlinien für die Behandlung des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS)

• Stupor oder Koma, oder

• lebensbedrohlicher länger anhaltender Krampfanfall (> 5 Minuten) oder

• sich wiederholende klinische oder elektrische Anfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zum Ausgangszustand oder

• tiefgreifende fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese oder

• diffuses Hirnödem in der Neurobildgebung oder

• dezerebrale oder dekortikale Körperhaltung oder

• Lähmung des

• Papillenödem, oder

• Cushing-Triade

1. Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf eine andere Ursache zurückzuführen ist.

2. Ist der Patient aufweckbar und fähig, das Assessment der Immuneffektorzell-assoziierten Enzephalopathie (Immune

   Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE) durchzuführen, Folgendes beurteilen: Orientierung (Orientierung bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Objekte benennen, z. B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Aufforderungen (z. B. „Zeigen Sie mir 2 Finger“ oder „Schließen Sie die Augen und strecken Sie Ihre Zunge heraus“ = 1 Punkt); Schreibfähigkeit (Fähigkeit, einen Standardsatz zu

   schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht aufweckbar und nicht imstande ist, das ICE-Assessment durchzuführen (ICANS Grad 4) = 0 Punkte.

3. Auf keine andere Ursache zurückzuführen.

4. Alle Angaben zur Anwendung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder ein Äquivalent.

Infektionen

Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit TECVAYLI traten neue oder reaktivierte Virusinfektionen auf.

Die Patienten sollen vor und während der Behandlung mit TECVAYLI auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe

(einschließlich Impfungen) sowie antimikrobielle Maßnahmen (z. B. zur Prävention einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie), einschließlich antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe (z. B. zur Prävention einer Herpes-zoster-Reaktivierung) sollen entsprechend den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien angewendet werden. Die Infektionsrate ist in den ersten Monaten der Therapie höher und nimmt im Verlauf der Behandlung mit TECVAYLI ab.

Das TECVAYLI Step-up Dosierungsschema darf nicht bei Patienten mit aktiver Infektion angewendet werden. Bezüglich der nachfolgenden Dosen soll die Behandlung mit TECVAYLI, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auch bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, welche tödlich verlaufen kann. Die Patienten sollen auf neu auftretende oder Veränderungen bereits bestehender neurologischer Anzeichen oder Symptome überwacht werden. Besteht der Verdacht auf eine PML, soll die Behandlung mit TECVAYLI ausgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Wird eine PML bestätigt, muss TECVAYLI abgesetzt werden.

Hepatitis-B-Virus Reaktivierung

Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen kann.

Patienten, bei denen eine positive HBV-Serologie nachgewiesen wurde, sollen während der Behandlung mit TECVAYLI und mindestens sechs Monate lang nach Beendigung der Behandlung mit TECVAYLI auf klinische und labortechnische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden.

Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung mit TECVAYLI zu einer HBV-Reaktivierung kommt, soll die Behandlung mit TECVAYLI wie in Tabelle 4 angegeben ausgesetzt und gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien verfahren werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, wurde Hypogammaglobulinämie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Immunglobulinspiegel soll während der Behandlung mit TECVAYLI überwacht werden. Eine intravenöse oder subkutane Immunglobulintherapie soll angewendet werden, um einen Serum‑IgG‑Spiegel ≥ 400 mg/dl aufrechtzuerhalten. Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe sowie antimikrobielle Maßnahmen, einschließlich antibiotischer oder antiviraler Prophylaxe, sollen gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien angewendet werden.

Impfstoffe

Die Immunreaktion auf Impfstoffe kann bei der Anwendung von TECVAYLI verringert sein.

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusimpfstoffen während oder nach der Behandlung mit TECVAYLI wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendvirusimpfstoffen wird für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und für mindestens

4 Wochen nach der Behandlung nicht empfohlen. Neutropenie

Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurden Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Das große Blutbild soll zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung kontrolliert werden. Es sollen unterstützende Maßnahmen gemäß den lokalen institutionellen Behandlungsleitlinien eingeleitet werden.

Patienten mit Neutropenie sollen auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.

Die Behandlung mit TECVAYLI soll, wie in Tabelle 4 angegeben, ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Tumor-Flare

Bei Patienten, die TECVAYLI erhielten, wurde über ein Aufflackern der Tumorerkrankung (Tumor-Flare) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen gehörten lokalisierte Schmerzen sowie Symptome einer Nerven- und Wirbelsäulenkompression aufgrund einer vorübergehenden Tumorvergrößerung. Eine Tumor-Flare-Reaktion bedeutet kein Behandlungsversagen oder ein Fortschreiten des Tumors. Eine Überwachung und Beurteilung einer Tumor-Flare-Reaktion bei Patienten, die mit TECVAYLI behandelt werden, wird empfohlen; eine Behandlung soll bei klinischer Indikation entsprechend erfolgen.

Sonstige Bestandteile

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 0,4 mg Polysorbat 20 pro ml, was 1,2 mg pro 3-ml-Durchstechflasche und 0,68 mg pro 1,7-ml-Durchstechflasche entspricht. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit TECVAYLI durchgeführt.

Die anfängliche Freisetzung von Zytokinen im Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit TECVAYLI könnte CYP450-Enzyme unterdrücken. Das höchste Risiko für Wechselwirkungen ist zu Beginn des TECVAYLI Step-up Dosierungsschemas bis 7 Tage nach der ersten Behandlungsdosis oder während eines CRS-Ereignisses zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollen Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index erhalten, auf Toxizität oder Arzneimittelakkumulation (z. B. Ciclosporin) überwacht werden. Die Dosis der Begleitmedikation soll bei Bedarf angepasst werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern

Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit TECVAYLI abgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung und bis fünf Monate nach der letzten Dosis von TECVAYLI eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. In klinischen Studien haben männliche Patienten mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter während der Behandlung und drei Monate lang nach der letzten Teclistamab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Teclistamab bei Schwangeren oder tierexperimentelle Daten zur Bewertung des Risikos von Teclistamab während der Schwangerschaft vor. Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazenta nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft. Teclistamab, ein humanisierter Antikörper auf IgG4-Basis, kann daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Die Anwendung von TECVAYLI während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. TECVAYLI ist mit einer Hypogammaglobulinämie assoziiert, daher soll die Bestimmung des Immunglobulinspiegels bei Neugeborenen von Müttern, die mit TECVAYLI behandelt werden, in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Teclistamab in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht, Auswirkungen auf gestillte Neugeborene zeigt oder die Milchbildung beeinträchtigt. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen von TECVAYLI bei gestillten Neugeborenen sollen Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit TECVAYLI und mindestens fünf Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Teclistamab auf die Fertilität vor. Die Auswirkungen von Teclistamab auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

TECVAYLI hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Aufgrund des Potenzials für das Auftreten eines ICANS besteht bei Patienten, die TECVAYLI erhalten, das Risiko einer Bewusstseinstrübung (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen angewiesen werden, während des und in einem Zeitraum von 48 Stunden nach Beendigung des TECVAYLI

Step-up Dosierungsschemas sowie beim erstmaligen Auftreten neurologischer Symptome (Tabellen 1 und 2) kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade bei den Patienten waren Hypogammaglobulinämie, Neutropenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Infektion der oberen Atemwege, Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems, Diarrhoe, Anämie, Husten, Fatigue, Reaktion an der Injektionsstelle, Thrombozytopenie, Pneumonie, COVID-19, Lymphopenie, Fieber, Schmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Hypokaliämie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 65 % der Patienten, die TECVAYLI erhielten, gemeldet, darunter Pneumonie (22 %), COVID-19 (14 %), Zytokin-Freisetzungssyndrom (11 %), Infektion der oberen Atemwege (7 %), Sepsis (6 %), Fieber (3,5 %), febrile Neutropenie (3,1 %), Diarrhoe (2,3 %) und Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (2,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache bei Patienten mit multiplem Myelom, die Teclistamab erhalten hatten, bei denen

nach eingehender Beurteilung zumindest eine begründete Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Ereignis bestand.

Die Sicherheitsdaten zu TECVAYLI wurden bei 739 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom untersucht, darunter 165 Patienten aus der Studie MajesTEC-1 und 291 Patienten aus der Studie MajesTEC-9, die TECVAYLI als subkutane (s.c.) Monotherapie erhielten, mit einer medianen Behandlungsdauer von 9 Monaten (Spanne: 0,20 bis 41 Monate) bzw. 13 Monaten (Spanne: 0,10 bis 28 Monate), sowie 283 Patienten aus der Studie MajesTEC-3, die TECVAYLI s.c. in Kombination mit Daratumumab s.c. erhielten, mit einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten (Spanne: 0,03 bis 43 Monate).

Tabelle 7 fasst die bei Patienten in den Studien MajesTEC-1, MajesTEC-9 und MajesTEC-3 sowie nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen zusammen.

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 7 nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit TECVAYLI in klinischen Studien und nach Markteinführung behandelt wurden

Hinweis: Nebenwirkungen sind gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 bewertet, mit Ausnahme von ICANS und Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), die nach dem ASTCT-Konsens-Gradierungssystem (Lee et al. 2019) bewertet wurden.

1 Infektion der oberen Atemwege umfasst akute Sinusitis, adenovirale Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Rhinitis, Bronchiolitis, Bronchitis, bakterielle Bronchitis, chronische Bronchitis, Bronchitis haemophilus, virale Bronchitis, chronische Sinusitis, Herpes-simplex-Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, Respiratory Syncytial Virus-Infektion, Atemwegsinfektion, bakterielle Atemwegsinfektion, Pilzinfektion der Atemwege, virale Infektion der Atemwege, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinobronchitis, Sinusitis, Sinusitis bakteriell, Tracheitis, Tracheobronchitis, Pilzinfektion der oberen Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Infektion der oberen Atemwege, virale Rhinitis, virale Sinusitis und virale Infektion der oberen Atemwege.

2 Pneumonie umfasst atypische Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Coronavirus-Lungenentzündung, Enterobacter-

Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, bakterielle Infektion der unteren Atemwege, virale Infektion der unteren Atemwege, Metapneumovirus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Chlamydien, Pneumonie durch Kryptokokken, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Escherichia, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie durch Haemophilus, Pneumonie grippal, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella, Moraxella-Pneumonie, Pneumonie durch Mykoplasmen, Pneumonie durch Parainfluenzavirus, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Pseudomonas, Respiratory Syncytial Virus-Pneumonie, Pneumonie durch Staphylokokken, Pneumonie durch Streptokokken, virale Pneumonie und Stenotrophomonas maltophilia-Pneumonie.

3 COVID-19 umfasst COVID-19 und COVID-19-Lungenentzündung.

4 Harnwegsinfektion umfasst Zystitis, Zystitis durch Escherichia, hämorrhagische Zystitis, Zystitis durch Klebsiella, Harnwegsinfektion durch Escherichia, Infektion des Urogenitaltrakts, Harnwegsinfektion durch Klebsiella, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, Pyurie, Harnwegs-Candidiasis, Harnwegsinfektion, bakterielle Harnwegsinfektion, Harnwegsinfektion durch Enterokokken, Harnwegsinfekt durch Pilze und Harnwegsinfektion durch Staphylokokken.

5 Sepsis umfasst Abdominalsepsis, Bakteriämie mit Acinetobacter, Bacillus Bakteriämie, Bakteriämie, bakterielle Sepsis,

Campylobacter-Bakteriämie, Sepsis durch Campylobacter, Citrobacter-Bakteriämie, Corynebacterium-Bakteriämie, Bakteriämie im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Enterokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Sepsis, Bakteriämie durch Escherichia, Escherichia-Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Meningokokken-Sepsis, neutropenische Sepsis, Pseudomonas-Bakteriämie, Sepsis durch Pseudomonas, pulmonale Sepsis, Sepsis, septischer Schock, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis durch Staphylokokken, Streptokokkensepsis und Urosepsis.

6 Anämie umfasst Anämie, Eisenmangelanämie, leukoerythroblastische Anämie und mikrozytäre Anämie.

7 Hypogammaglobulinämie umfasst Patienten mit Nebenwirkungen einer Hypogammaglobulinämie, Hyperglobulinämie, Immunglobuline erniedrigt; und/oder Patienten mit IgG-Laborwerten unter 400 mg/dl nach der Behandlung mit TECVAYLI.

8 Periphere Neuropathie umfasst Dysästhesie, Hypästhesie, orale Hypästhesie, Neuralgie, periphere Neuropathie, Parästhesie, orale Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Ischialgie.

9 Enzephalopathie umfasst Amnesie, „Gehirnnebel“, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, vermindertes Bewusstseinsniveau, Lethargie, Gedächtnisstörung und Somnolenz.

10 Hämorrhagie umfasst analen Blutverlust, konjunktivale Blutung, Epistaxis, okuläre Blutung, Blutung des Augenlids,

Hämatom des Augenlids, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoperitoneum, Hämoptyse, hämorrhoidale Blutung, Hämorrhoiden, hepatische Blutung, untere gastrointestinale Blutung, Meläna, orale Blutung, postprozedurale Blutung, postmenopausale Blutung, alveoläre pulmonale Blutung, rektale Blutung, subdurales Hämatom, obere gastrointestinale Blutung und Glaskörperblutung.

11 Hypertonie umfasst Blutdruck erhöht, essentielle Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise, mittlerer arterieller Druck erhöht und systolische Hypertonie.

12 Husten umfasst allergischer Husten, Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.

13 Dyspnoe umfasst akute respiratorische Insuffizienz, Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und respiratorische Insuffizienz.

14 Diarrhoe umfasst bakterielle Diarrhoe, Diarrhoe und virale Diarrhoe.

15 Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen.

16 Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Brustschmerzen

die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Sakralschmerz.

17 Reaktion an der Injektionsstelle umfasst Pruritus an der Verabreichungsstelle, Reaktion an der Verabreichungsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Zellulitis an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Ekzem an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Hyperästhesie an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Reizung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Parästhesie an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Bläschen an der Injektionsstelle und Wärme an der Injektionsstelle.

18 Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Unwohlsein.

19 Schmerz umfasst Schmerzen in der Achselgegend, Brustschmerz, Krebsschmerzen, Brustkorbschmerz, Ohrschmerzen, Augenschmerzen, Gesichtsschmerzen, Flankenschmerz, Zahnfleischschmerz, Leistenschmerzen, Kehlkopfschmerz, nicht‑kardialer Thoraxschmerz, ösophageale Schmerzen, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Schmerz, Kieferschmerzen, Hautschmerzen, Beckenschmerz, Dammschmerz, Schmerz um die Augenhöhle, Sinusschmerzen, Wirbelsäulenschmerz, Hodenschmerz, Zahnschmerzen und Tumorschmerzen.

20 Ödem umfasst Augenlidödem, Gesichtsödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, Periorbitalödem, periphere Schwellung, Hautödem, Schwellung, Schwellung des Gesichts und Hodenschwellung.

21 Transaminasen erhöht umfasst Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase, Aspartataminotransferase erhöht, Hypertransaminasämie und Transaminasen erhöht.

* Basierend auf Erfahrungen nach Markteinführung.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyndrom

In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie, N = 739) wurde bei 65 % der Patienten nach der Behandlung mit TECVAYLI ein CRS festgestellt. Bei siebenundzwanzig Prozent der Patienten trat mehr als ein CRS-Ereignis auf. Bei den meisten Patienten trat ein CRS während des Step-up Dosierungsschemas (Step-up Dosis 1 (37 %), Step-up Dosis 2 (33 %) oder der ersten Behandlungsdosis (21 %)) auf. Die CRS-Ereignisse waren vom Grad 1 (47 %) und Grad 2 (17 %) oder

Grad 3 (0,4 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 9) Tage nach der vorangegangenen Dosis und die mediane Dauer des CRS betrug 2 (Spanne: 1 bis 22) Tage.

Die häufigsten Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem CRS waren Fieber (65 %), Hypotonie (13 %), Hypoxie (8 %), Schüttelfrost (6 %) und Kopfschmerzen (4 %).

In klinischen Studien wurden zur Behandlung des CRS Tocilizumab, Kortikosteroide und Tocilizumab in Kombination mit Kortikosteroiden bei 33 %, 6 % bzw. 3 % der CRS-Ereignisse eingesetzt.

ICANS

In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie; N = 739) wurde bei 2,7 % der Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, ein ICANS berichtet. ICANS vom Grad 3 oder Grad 4 trat bei 0,2 % der Patienten auf. Die häufigsten klinischen Manifestationen von ICANS waren Verwirrtheitszustand (1,2 %) und Dysgraphie (0,8 %). Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen des CRS oder auch unabhängig von einem CRS auftreten. Die beobachtete Zeit bis zum Auftreten von ICANS lag zwischen 1 und 11 Tagen nach der letzten Dosis.

Infektionen

In klinischen Studien (Monotherapie und Kombinationstherapie; N = 739) traten bei Patienten, die TECVAYLI in der empfohlenen Dosis erhielten, schwerwiegende Infektionen bei 46 % der Patienten auf; Infektionen vom Grad 3 oder Grad 4 traten bei 49 % der Patienten auf und tödliche Infektionen bei 7 % der Patienten.

Ältere Patienten

In klinischen Studien zur Monotherapie (MajesTEC-1 und MajesTEC-9) waren 186 Patienten jünger als 65 Jahre, 165 Patienten 65 bis unter 75 Jahre alt und 105 Patienten 75 Jahre oder älter.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 65 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 63 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 52 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter.

In der klinischen Studie zur Kombinationstherapie (MajesTEC-3) waren 141 Patienten jünger als

65 Jahre, 112 Patienten 65 bis unter 75 Jahre alt und 30 Patienten 75 Jahre oder älter. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 63 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 77 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 83 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter.

In klinischen Studien zur Monotherapie und Kombinationstherapie (MajesTEC-1, MajesTEC-9 und MajesTEC-3) traten Infektionen (Grad 3 oder 4) bei 42 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 47 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 38 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. Tödliche Infektionen traten bei 7 % der Patienten unter 65 Jahren auf, verglichen mit 6 % bei den Patienten im Alter von 65 bis unter 75 Jahren und 8 % bei den Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

Die maximal verträgliche Dosis von Teclistamab wurde nicht ermittelt. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg/kg angewendet.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung soll der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, und es soll sofort eine angemessene Behandlung der Symptome eingeleitet werden.