Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Es- trogenmangelsymptomen von postmeno- pausalen Frauen.

Estrifam® ist im Besonderen bei Frauen indiziert, die hysterektomiert wurden und daher keine kombinierte Estrogen/Gesta- gen Behandlung benötigen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.

Estrifam® ist ein reines Estrogenpräparat zur Hormonsubstitutionstherapie (HRT). Estrifam® wird oral eingenommen: täglich eine Tablette ohne Unterbrechung. Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung menopausaler Sympto- me ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwen- den (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ein Wechsel zu einer höheren oder niedri- geren Dosis von Estrifam® kann angezeigt sein, wenn nach dreimonatiger Behandlung keine ausreichende Besserung der Symp- tome erzielt werden kann oder wenn die Verträglichkeit unbefriedigend ist.

September 2020

Die Behandlung von Frauen, die keinen Uterus mehr haben, mit Estrifam® kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen mit intaktem Uterus und Amenor- rhoe, die von einer sequenziellen HRT um- gestellt werden, kann die Behandlung mit Estrifam® am 5. Tag der Blutung begonnen werden, jedoch nur in Kombination mit einem Gestagen, das an mindestens 12 – 14 Tagen eingenommen wird. Wird von einer kontinuierlich kombinierten HRT umgestellt, kann die Behandlung mit Estrifam® bei begleitender Gabe eines Ges- tagens zu jedem beliebigen Tag begonnen werden. Der Gestagen-Typ und die Dosis sollten eine ausreichende Inhibition der es-

trogeninduzierten Endometriumproliferation gewährleisten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Filmtablette vergessen, so sollte diese so schnell wie möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, sollte die vergessene Filmtablette weggeworfen wer- den. Das Vergessen einer Filmtablette er- höht bei Frauen mit intaktem Uterus die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zu- satz eines Gestagens nicht empfohlen, au- ßer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

• bestehender oder früherer estrogenab- hängiger maligner Tumor bzw. ein ent- sprechender Verdacht (z. B. Endome- triumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbe- reich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse throm- boembolische Erkrankungen (v. a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Anti- thrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurück- liegende arterielle thromboembolische Erkrankung (v. a. Angina pectoris, Myo- kardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurücklie- gende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann- ten sonstigen Bestandteile

• Porphyrie.

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begon- nen werden, welche die Lebensqualität be- einträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorg- fältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken über- wiegt.

Da die Erfahrungen in der Behandlung von Frauen mit einer frühzeitigen Menopause (aufgrund einer Funktionsstörung der Eier- stöcke oder eines chirurgischen Eingriffs) limitiert ist, sind auch die Erkenntnisse zu den Risiken, die mit einer HRT zur Behand- lung einer frühzeitigen Menopause verbun- den sind, begrenzt. Aufgrund des niedrigen absoluten Risikos junger Frauen könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Frauen jedoch günstiger sein als das für ältere Frauen.

Medizinische Untersuchung/Kontrollunter- suchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine voll-

ständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhin- weisen orientieren. Während der Behand- lung werden regelmäßige Kontrolluntersu- chungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituati- on der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Verände- rungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeig- neter bildgebender Verfahren wie Mammo- graphie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durch- zuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig über- wacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegen- den Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hor- monsubstitutionstherapie mit Estrifam® auf- tritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endome- triose

• Risikofaktoren für Thromboembolien (sie- he unten)

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tu- more, z. B. Auftreten von Mammakarzi- nom bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteili- gung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorge- schichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose.

  Gründe für einen sofortigen Therapie- abbruch

  Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kon- traindikation sowie in den folgenden Situa- tionen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leber- funktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risi- ko für Endometriumhyperplasie und -karzi- nom bei längerfristiger Estrogen-Monothe- rapie erhöht. Die Berichte über den Anstieg des Risikos für die Entstehung von Endometriumkrebs bei Anwenderinnen ei- ner Estrogen-Monotherapie schwanken zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fa- chen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwen- dung und der Höhe der Estrogendosis

(siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gesta- gen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie aus- geht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung bei Frauen mit intaktem Uterus auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endo- metriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transfor- mation residualer Endometrioseherde füh- ren. Daher sollte in Betracht gezogen wer- den, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vor- liegt.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebs- risiko bei Frauen, die Estrogen-Gestagen- Kombinationen oder eine HRT mit Estrogen- Monopräparaten erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Die WHI-Studie (Women’s Health Initiative) zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estro- gen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das je- doch niedriger war als das Risiko bei Anwen- derinnen von Estrogen-Gestagen-Kombi- nationen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsen- de das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit ab- nimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestage- nen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik aus- wirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer gro- ßen Meta-Analyse lassen auf ein leicht er- höhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarznei- mittel oder kombinierte Estrogen-Gesta- gen-Arzneimittel anwenden, das sich in-

nerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwen- dung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig verringert ist (siehe Ab- schnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach er- höhten Risiko für venöse Thromboembo- lien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venen- thrombosen oder Lungenembolien. Im ers- ten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hor- monsubstitutionstherapie kann dieses Risi- ko erhöhen und ist daher bei diesen Patien- tinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risiko- faktoren gehören die Anwendung von Es- trogenen, ein höheres Alter, größere Opera- tionen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2), Schwanger- schaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müs- sen vorbeugende Maßnahmen zur Verhin- derung einer VTE nach der Operation ge- troffen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird emp- fohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwä- gung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aus- sagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten be- kannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Pro- tein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Be- handlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko- Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hor- monsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Pa- tientinnen sollen darauf hingewiesen wer- den, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemer- ken (insbesondere schmerzhafte Schwel- lung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

In randomisierten kontrollierten Studien wur- den keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterek- tomierten Frauen unter einer Estrogen-Mo- notherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monothe- rapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfall ver- bunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu er- leiden, in hohem Maße altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlagan- falls für Frauen unter einer HRT mit zuneh- mendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsreten- tion bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörun- gen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglycerid- ämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines star- ken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulie- renden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioim- munassay) oder T3-Spiegels (Radioimmun- assay) gemessen wird. Die T3-Harzauf- nahme ist herabgesetzt, was einen TBG-An- stieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3- Konzentrationen verändern sich nicht. An- dere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und geschlechtshormon- bindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Se- xualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben un- verändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Sub- strat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kogni- tiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Estrifam® Filmtabletten enthalten Lactose- Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malab-

Tabelle 1

sorption sollten Estrifam® Filmtabletten nicht einnehmen.

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimit- tel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450-Enzyme induzieren: zu diesen Wirkstoffen gehören u. a. Antikonvulsi- va (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbam- azepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhem- mer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabo- lismus zu einer verminderten Wirkung die- ses Hormons und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Schwangerschaft

Estrifam® ist in der Schwangerschaft nicht indiziert.

September 2020

Wenn es während der Behandlung mit Estrifam® zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zur Zeit vorliegenden epidemio- logischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratoge- nen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Estrifam® ist in der Stillzeit nicht indiziert.

Estrifam® hat keinen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.

Klinische Erfahrung

In klinischen Studien kam es bei weniger als 10 % der Patientinnen zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwir- kungen waren Empfindlichkeit der Brust/ Schmerzen in der Brust, Bauchschmerzen, Ödeme und Kopfschmerzen.

Die in Tabelle 1 genannten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien während einer Behandlung mit Estrifam® auf.

Erfahrung nach Markteinführung

Zusätzlich zu den oben erwähnten Neben- wirkungen wurden die folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Estrifam®. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig (< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)). Die Erfahrungen nach Markt- einführung sind durch eine geringe Bericht- erstattung limitiert, insbesondere im Hinblick auf geringfügige und gut bekannte Neben- wirkungen. Die genannten Häufigkeiten soll- ten unter Berücksichtigung dieser Tatsache interpretiert werden:

• Erkrankungen des Immunsystems: Ge- neralisierte Überempfindlichkeitsreaktio- nen (z. B. anaphylaktische Reaktion/ Schock)

• Erkrankungen des Nervensystems: Ver- schlechterung von Migräne, Schlaganfall, Schwindel, Depressionen

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Diarrhoe

• Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes: Alopezie

• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: unregelmäßige Va- ginalblutungen*

• Untersuchungen: erhöhter Blutdruck.

  Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden im Zusammenhang mit anderen Estrogen-Behandlungen berichtet:

• Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz

• Venöse Thromboembolie, d. h. tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen oder Lungenembolien

• Gallenblasenerkrankung

• Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Pruritus

• Vaginale Candidose

• Estrogen-abhängige gutartige und bös- artige Neubildungen, z. B. Endometrium- karzinom (siehe Abschnitt 4.4), Endome- triumhyperplasie oder Vergrößerung von Uterusmyomen*

• Schlaflosigkeit

• Epilepsie

• Störungen der Libido (nicht näher spezifi- ziert)

• Verschlechterung von Asthma

• Wahrscheinliche Demenz (siehe Ab- schnitt 4.4).

* Bei nicht hysterektomierten Frauen

Brustkrebsrisiko

Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Mono- therapie ist die Erhöhung des Risikos gerin- ger als bei Anwenderinnen von Estrogen- Gestagen-Kombinationspräparaten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontrollier- ten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epi- demiologischen Studien dargestellt.

Siehe Tabellen 2, 3 und 4.

Endometriumkarzinomrisiko

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Ab- schnit 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer der Estro- gen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometrium- karzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwen- dung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endo- metriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (0,8 – 1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko

Die Anwendung von Estrogen-Monoarznei- mitteln oder kombinierten Estrogen-Gesta- gen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo- gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarial- karzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43; 95 % KI 1,31 – 1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jah- ren, die keine HRT anwenden, werden über

Bislang größte Metaanlayse von prospektiven epidemiologischen Studien (Tabellen 2 und 3)

Tabelle 2

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

* Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unter- scheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Tabelle 3

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m²)

* Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Tabelle 4

WHI-Studie in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

** Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jah- ren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnos- tiziert.

Risiko venöser Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombo- se der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3-fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren (siehe Abschnit 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI- Studie sind in Tabelle 5 auf Seite 5 darge- stellt.

Risiko für koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Es- trogen-Gestagen-HRT im Alter über 60 Jah- ren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko eines ischämischen Schlaganfalls Die Anwendung einer Estrogen-Monothe- rapie oder einer kombinierten Estrogen- Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Siehe Tabelle 6 auf Seite 5

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige

Tabelle 5

WHI-Studie – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Tabelle 6

Kombinierte WHI-Studie – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Estrifam® 2 mg Filmtabletten: Hypromellose, Indigocarmin (E 132), Talkum, Titandioxid (E 171) und Macrogol 400.

Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Da kein spezifisches Antidot verfügbar ist, sollte die Behandlung symptomatisch durchgeführt werden.