Lanreotid Zentiva 120 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypophysen- und Hypothalamushormone und Analoga;

Somatostatin und Analoga ATC-Code: H01CB03

Wirkmechanismus

Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine geringere Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den humanen Rezeptoren SSTR 2 und 5 ist als der primäre Wirkmechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen. Lanreotid ist aktiver als das natürliche Somatostatin und zeigt eine längere Wirkdauer.

Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, von GIP (gastric inhibitory peptide) und von pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine bedeutenden Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) in GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Tumormarker. Lanreotid hemmt deutlich den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid senkt die durch Prostaglandin-E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.

Bei Akromegalie-Patienten kann Lanreotid außerdem eine Volumenabnahme des Tumorgewebes bewirken.

In einer nicht-kontrollierten, offenen Studie wurden 90 zuvor unbehandelte Patienten mit Akromegalie und diagnostiziertem Makroadenom der Hypophyse, die nicht für eine Operation oder Strahlentherapie vorgesehen waren, mit Lanreotid 120 mg alle 28 Tage über 48 Wochen behandelt.

Während die Ansprechrate keine statistische Signifikanz erreichte, wurde bei 56/89 Patienten (63 %, 95 % CI: 52 % - 73 %) in Woche 48 eine Reduktion des Tumorvolumens ≥ 20 % beobachtet.

In Woche 48 betrug die mittlere prozentuale Reduktion des Tumorvolumens 26,8 %.

In Woche 48 lagen die GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten unter 2,5 μg/l und die IGF-1-Spiegel normalisierten sich bei 50 %. Normalisierte IGF-1-Spiegel in Kombination mit GH-Spiegeln unter 2,5 μg/l wurden bei 43,5 % der Patienten beobachtet.

Die meisten Patienten berichteten über eine deutliche Linderung der Akromegalie-Symptome wie Kopfschmerzen (38,7 %), Ermüdung (56,5 %), übermäßiges Schwitzen (66,1 %), Arthralgie (59,7

%) und Weichteilschwellungen (66,1 %).

Sowohl eine frühe als auch eine anhaltende Reduktion des Tumorvolumens als auch der GH- und IGF-1-Spiegel wurden ab Woche 12 beobachtet und blieben über 48 Wochen erhalten.

Eine auf 96 Wochen zeitlich festgelegte randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Lanreotid bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lanreotid 120 mg alle 28 Tage (n = 101) oder Placebo (n = 103). Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.

Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable, lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mäßig differenzierten Tumoren, die primär in Bauchspeicheldrüse (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (35,8 %), Enddarm (6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.

69 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen

Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 % der gesamten Patientenpopulation) oder einen Mitoseindex

< 2 Mitosen/10 HPF (18,5 % der gesamten Patientenpopulation). 30 % der Patienten mit GEP-NET hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index >

2 % - ≤ 10 %). Der Tumorgrad war für 1 % der Patienten nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67- Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤ 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % und ≤ 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von

> 25 %.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.

Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Phase-III-Studie

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben

Die vorteilhafte Wirkung von Lanreotid auf die Risiko-Reduktion bezüglich des Fortschreitens der Erkrankung oder Todes war durchgehend unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors, der hepatischen Tumorlast, früheren Chemotherapien, dem Ki67 (Baseline), Tumorgrad oder anderen zuvor festgelegten Eigenschaften, siehe Abbildung 2.

Ein klinisch-relevanter Nutzen der Behandlung mit Lanreotid wurde bei Patienten mit Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Mitteldarms und anderer/unbekannter Primärlokalisation gesehen, wie auch in der gesamten Studienpopulation. Die begrenzte Anzahl von Patienten mit Tumoren im Enddarm (14/204) führte zu Schwierigkeiten bei der Interpretation der Ergebnisse in dieser Untergruppe. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass Lanreotid bei diesen Patienten nicht von Nutzen ist.

Abbildung 2: Ergebnisse der Cox-Proportional-Hazard-Kovarianten-Analyse des PFS

In der Verlängerungsstudie erfolgte bei 45,6 % (47/103) der Patienten ein Crossover von Placebo auf Open-Label Lanreotid.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Lanreotid in allen pädiatrischen Altersklassen bei Akromegalie und hypophysärem Gigantismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastom, Ganglioneuroblastom, Phäochromozytom) befinden sich auf der

„Freistellungsliste“ der Europäischen Arzneimittel-Agentur.

Intrinsische pharmakokinetische Parameter von Lanreotid nach intravenöser Anwendung bei gesunden Probanden zeigten eine begrenzte Verteilung außerhalb der Gefäße, mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fließgleichgewicht. Die Gesamtclearance betrug 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.

In Eliminationsstudien wurde weniger als 5 % Lanreotid über den Urin ausgeschieden und weniger als 0,5 % unverändert im Stuhl nachgewiesen, was auf eine biliäre Ausscheidung schließen lässt.

Nach tief subkutaner Injektion von Lanreotid 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,25, 8,39 und 6,79 ng/ml. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Anwendung nach 8, 12 und 7 Stunden (Mediane) erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 und

30,1 Tagen; vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 und 78,4 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Lanreotid 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten steigen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml. Diese Cmax-Werte werden während des ersten Tages nach der Anwendung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht. Nach Erreichen der maximalen Lanreotid-Serumspiegel fallen die Konzentrationen langsam wieder ab und folgen dabei einer Kinetik erster Ordnung; vier Wochen nach der Anwendung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml.

Das Fließgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Anwendung alle vier Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im Fließgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg, wobei die mittleren Cmin-Werte 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml betrugen. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108 %.

Nach tief subkutaner Anwendung von Lanreotid 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten wurden lineare pharmakokinetische Freisetzungsprofile beobachtet.

In der Populationen-PK-Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Lanreotid 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,49 ± 7,58 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Lanreotid 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,44 ng/ml und die mittleren Trough-Serumspiegel 6,56 ± 1,99 ng/ml. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 49,8 ± 28,0 Tage.

Nieren-/Leberfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähr zweifache Verringerung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme (30 %) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.

In der Populationen-PK-Analyse der mit Lanreotid behandelten 165 GEP-NET-Patienten mit milder und moderater Nierenbeeinträchtigung (106 bzw. 59) wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung wurden nicht untersucht.

Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.

Es ist nicht notwendig, bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

Ältere Patienten:

Ältere Menschen zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer. Es ist nicht notwendig, bei älteren Patienten die Anfangsdosierung zu ändern, da erwartet werden kann, dass die Lanreotid-Serumkonzentrationen bei diesen Patienten deutlich innerhalb der Grenzen der Serumkonzentrationen liegen, die von Gesunden gut toleriert werden.

In der Populationen-PK-Analyse mit 122 GEP-NET Patienten im Alter von 65 bis 85 Jahren wurde keine Auswirkung des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid beobachtet.

Wasser für Injektionszwecke (Ph. Eur.)

Essigsäure 99 % (Ph. Eur.) (zur pH-Wert-Einstellung)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nach dem Öffnen des laminierten Schutzbeutels muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Das Arzneimittel kann im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung in den Kühlschrank zurückgelegt werden (die Anzahl der Temperaturschwankungen darf „3-mal“ nicht überschreiten), wenn es nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt

72 Stunden bei unter 30°C gelagert wurde.

Lanreotid Zentiva wird in einem 0,5-mL-Polypropylen-Kolben mit fester Nadel und LDPE-Spitzenkappe geliefert, der mit einem grauen Chlorbutyl-Kolbenstopfen verschlossen ist. Eine etikettierte, vorgefüllte Spritze ist mit einer Kolbenstange und einer Nadelsicherung ausgestattet.

Jede gebrauchsfertige Fertigspritze befindet sich in einer Plastikschale und ist in einem beschichteten Beutel und einer Faltschachtel verpackt.

Packungsgrößen:

Faltschachtel mit einer 0,5 ml-Fertigspritze und einer Injektionsnadel (1,2 mm x 20 mm). Faltschachtel mit 3 Beuteln, die jeweils eine 0,5 ml-Fertigspritze und eine Injektionsnadel (1,2 mm x 20 mm) enthalten.

1 oder 3 Fertigspritzen oder Bündelpackung mit 3 Fertigspritzen (3 Packungen mit jeweils 1 Fertigspritze).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Nach dem Öffnen zur sofortigen und einmaligen Anwendung.

Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels entsprechend den Anwendungshinweisen in der Gebrauchsinformation erfolgt.

Nicht anwenden, wenn der beschichtete Beutel beschädigt oder geöffnet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.