Dexmedetomidin Mylan 100 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Laktose: Nein
Für die Sedierung erwachsener, intensiv- medizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis – 3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS)).
Für die Sedierung erwachsener nicht intu- bierter Patienten vor und/oder während dia- gnostischer oder chirurgischer Maßnahmen, die eine Sedierung erfordern, d. h. proze- durale Sedierung/Wachsedierung.
Nur zur Anwendung im stationären Bereich. Die Anwendung von Dexmedetomidin My- lan muss durch Ärzte/medizinisches Fach- personal erfolgen, die für das Management von intensivmedizinisch behandelten Patien- ten qualifiziert sind.
Dosierung
Juni 2022Bereits intubierte und sedierte Patienten können auf Dexmedetomidin mit einer ini- tialen Infusionsgeschwindigkeit von 0,7 Mi- krogramm/kg/h umgestellt werden, die dann schrittweise an Dosierungen von 0,2 bis 1,4 Mikrogramm/kg/h angepasst werden kann, um die gewünschte Sedierungstiefe gemäß dem individuellen Ansprechen zu erreichen. Für gebrechliche Patienten sollte
eine niedrigere initiale Infusionsgeschwin- digkeit in Betracht gezogen werden. Dex- medetomidin ist hochpotent und die Infu- sionsgeschwindigkeit wird pro Stunde an- gegeben. Nach Dosisanpassung kann es bis zu einer Stunde dauern, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) er- reicht worden ist.
Höchstdosis
Die Höchstdosis von 1,4 Mikrogramm/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin er- reicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis von Dexmedetomidin für die Sedierung in- tensivmedizinisch behandelter Patienten wird nicht empfohlen und ist mit vermehr- ten Nebenwirkungen verbunden. Nach Be- darf können Propofol oder Midazolam ver- abreicht werden bis Dexmedetomidin klini- sche Wirkung zeigt.
Dauer der Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexmedetomidin über einen Zeitraum von mehr als 14 Tagen vor. Die Anwendung von Dexmedetomidin Mylan über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmäßig neu be- wertet werden.
Für die Sedierung erwachsener nicht intubierter Patienten vor und/oder wäh- rend diagnostischer oder chirurgischer Maßnahmen, die eine Sedierung erfor- dern, d. h. prozedurale Sedierung/Wach- sedierung.Dexmedetomidin Mylan darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhe- siologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnosti- scher Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dex- medetomidin Mylan für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunter- versorgung überwacht werden (siehe Ab- schnitt 4.8).
Eine ergänzende Sauerstoffversorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf ver- abreicht werden. Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.
Dexmedetomidin Mylan wird als Aufsätti- gungsinfusion gefolgt von einer Erhaltungs- infusion verabreicht. Abhängig von der Art der Maßnahme kann eine Begleitmedika- tion mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten kli- nischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaf- ten Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedie- rung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z. B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwerts- zeit von Dexmedetomidin Mylan wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit
zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexmedetomidin Mylan abge- schätzt werden kann.
Einleitung der prozeduralen Sedierung Eine Aufsättigungsinfusion von 1,0 Mikro- gramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z. B. in der Augen- chirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0,5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
Aufrechterhaltung der prozeduralen Sedierung
Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0,6 – 0,7 Mikrogramm/kg/Stunde be- gonnen und anschließend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Do- sen zwischen 0,2 und 1,0 Mikrogramm/kg/ Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhal- tungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad er- reicht wird.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist für ältere Patien- ten in der Regel nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe Abschnitt 4.4), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Do- sisabhängigkeit.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Für Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist keine Dosisanpassung erforder- lich.
Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion
Dexmedetomidin wird in der Leber meta- bolisiert und sollte bei Patienten mit einge- schränkter Leberfunktion mit Vorsicht an- gewandt werden. Eine Reduktion der Er- haltungsdosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dex- medetomidin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwie- sen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrie- ben; eine Dosierungsempfehlung kann je- doch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Dexmedetomidin Mylan ist zur intravenösen Anwendung.
Dexmedetomidin Mylan darf nur als ver- dünnte intravenöse Infusion unter Verwen- dung einer kontrollierten Infusionspumpe gegeben werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Fortgeschrittener Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
Unkontrollierte Hypotonie.
Akute zerebrovaskuläre Ereignisse.
Überwachung
Dexmedetomidin Mylan ist für den intensiv- medizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Maßnahmen vor- gesehen. Die Anwendung in anderen Situa- tionen wird nicht empfohlen. Bei allen Pa- tienten sollte während der Infusion von Dexmedetomidin eine kontinuierliche kar- diale Überwachung erfolgen. Bei nicht intu- bierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression und in einigen Fällen Apnoe überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexmedetomidin Mylan beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexmedetomidin Mylan am- bulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von sei- ner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und min- destens für eine weitere Stunde unter me- dizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
Dexmedetomidin Mylan sollte nicht als Auf- sättigungs- oder Bolusdosis gegeben wer- den. Im intensivmedizinischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht emp- fohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung wäh- rend medizinischer Maßnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfs- fall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden, um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.
Manche mit Dexmedetomidin behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweck- bar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Anzeichen und Symp- tome nicht als Zeichen mangelnder Wirk- samkeit aufzufassen.
Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Pa- tienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerie- ren, zum Beispiel Patienten, die eine an- haltende tiefe Sedierung benötigen.
Dexmedetomidin Mylan soll nicht zur Nar- koseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
Dexmedetomidin besitzt nicht die antikon- vulsive Wirkung einiger anderer Sedativa und unterdrückt daher nicht eine zugrunde liegende Krampfaktivität.
Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
Dexmedetomidin Mylan wird nicht für die pa- tientenkontrollierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keine ausreichenden Daten vor.
Wenn Dexmedetomidin Mylan im ambulan- ten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer
geeigneten Begleitperson entlassen wer- den. Patienten sollten darauf hingewiesen werden für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexmedetomidin, der Art der durchgeführ- ten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung an- derer sedierender Substanzen (z. B. Benzo- diazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden. Siehe Ab- schnitt 4.2.
Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichts- maßnahmen
Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympa- tholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion her- vor, die zu einer Hypertonie führt (siehe Ab- schnitt 5.1). Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
Vorsicht ist bei der Anwendung von Dex- medetomidin bei Patienten mit vorbeste- hender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexmedetomidin bei Pa- tienten mit einer Herzfrequenz < 60 sind äußerst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand mit niedriger Ruhe- herzfrequenz können besonders empfind- lich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstill- stand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe Ab- schnitt 4.8).
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexmedetomidin können vor allem für Pa- tienten mit vorbestehender Hypotonie (ins- besondere wenn diese nicht auf Vasopres- soren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionel- len Reserven von Relevanz sein – beispiels- weise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten – weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt gebo- ten ist (siehe Abschnitt 4.3). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Be- handlung, erforderlichenfalls sollten Anwen- der von Dexmedetomidin jedoch darauf vor- bereitet sein, mit Dosisreduktionen, Flüssig- keitsgaben und/oder der Gabe von Vaso- konstriktoren zu intervenieren.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ein- geschränkter peripherer autonomer Aktivi- tät (z. B. aufgrund einer Wirbelsäulenverlet- zung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexmedetomidin ausgeprägtere hämodyna- mische Veränderungen aufweisen können.
Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokon- striktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungs- dosis im intensivmedizinischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hyperto- nie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuier- lichen Infusionsrate ratsam sein.
Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von größerer Bedeutung sein, die deshalb engmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisre- duktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.
Wegen des erhöhten Risikos einer Hypo- tonie oder Bradykardie ist bei einer Anwen- dung von Dexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vor- sicht geboten.
Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion
Vorsicht ist bei Patienten mit schwer einge- schränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Ne- benwirkungen, Überdosierung oder verlän- gerter Wirkdauer aufgrund der reduzierten Clearance von Dexmedetomidin begüns- tigen.
Patienten mit neurologischen Erkrankungen
Die Erfahrungen mit Dexmedetomidin bei schweren neurologischen Erkrankungen wie Kopfverletzungen und neurochirugischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexmede- tomidin kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berück- sichtigt werden.
Sonstige Erkrankungen
Alpha-2-Agonisten wurden nur selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Be- tracht gezogen werden, wenn der Patient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomi- din Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.
Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behand- lungsmethoden nicht anspricht. Bei anhal- tendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin Mylan be- endet werden. Die Anwendung bei Perso- nen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin wurde über Diabetes insi- pidus berichtet. Wenn Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen sowie den Serumnatriumspiegel und die Harnosmolalität zu überprüfen.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro
Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „na- triumfrei“.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkun- gen wurden nur bei Erwachsenen durch- geführt.
Die gleichzeitige Anwendung von Dexme- detomidin mit Anästhetika, Sedativa, Hyp- notika und Opioiden führt wahrscheinlich zu einer Verstärkung der Wirkung, ein- schließlich der sedierenden, anästhetischen und kardiorespiratorischen Effekte. In spe- zifischen Studien wurde eine Wirkungsver- stärkung mit Isofluran, Propofol, Alfentanil und Midazolam bestätigt.
Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Dexmedeto- midin und Isofluran, Propofol, Alfentanil und Midazolam gezeigt. Aufgrund der möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkungen kann bei gleichzeitiger Gabe von Dexme- detomidin eine Dosisreduktion von Dexme-
für das Kind als auch der therapeutische Nutzen für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
In Untersuchungen zur Fertilität bei der Ratte zeigte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität. Es sind keine am Menschen erhobenen Daten zur Fertilität verfügbar.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dex- medetomidin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- schnitt 5.3). Dexmedetomidin Mylan sollte während der Schwangerschaft nicht ange- wendet werden, es sei denn, eine Behand- lung mit Dexmedetomidin ist aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich.
Stillzeit
Juni 2022Dexmedetomidin geht in die Muttermilch über, jedoch liegen die Spiegel 24 Stunden nach Beendigung der Behandlung unter der Nachweisgrenze. Ein Risiko für den Säug- ling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behand- lung mit Dexmedetomidin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens
Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei 1,7 % und 0,9 % der randomisierten inten- sivmedizinisch behandelten Patienten auf- traten.
Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Maßnahmen/Wachsedierung Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen von Dexmedetomidin bei Wachse- dierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase III-Studien wa- ren vorab definierte Grenzwerte für die Mel- dung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als un- erwünschte Ereignisse festgelegt).
-
Hypotonie (55 % in der Dexmedetomidin- gruppe vs. 30 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfall- medikation).
-
Atemdepression (38 % in der Dexmede- tomidingruppe vs. 35 % in der Placebo- gruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
-
Bradykardie (14 % in der Dexmedetomi- dingruppe vs. 4 % in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfall- medikation).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in Tabelle 1 aufgelisteten Nebenwirkun- gen wurden aus gepoolten Daten zusam- mengestellt, die im Rahmen klinischer Stu- dien zur intensivmedizinischen Versorgung erhoben wurden.
Die Nebenwirkungen werden nach abneh- mender Häufigkeit gemäß folgender Kon- vention angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Tabelle 1. Nebenwirkungen Stoffwechsel- und Ernährungs- störungenHäufig: Hyperglykämie, Hypoglykämie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Entzugssyndrom,
Hyperthermie Gelegentlich: Unwirksamkeit des Arznei-
mittels, Durst
1 siehe Abschnitt zur Beschreibung aus- gewählter Nebenwirkungen
2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedie- rung beobachtete Nebenwirkung
3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz „häufig“
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Eine klinisch signifikante Hypotonie oder Bradykardie sollte wie in Abschnitt 4.4 be- schrieben behandelt werden.
Bei relativ gesunden nicht intensivmedizi- nisch behandelten Patienten, die Dexme- detomidin erhielten, hat eine Bradykardie gelegentlich zu einem Sinusarrest oder einer Pause geführt. Die Symptome spra- chen auf eine Hochlagerung der Beine und Anticholinergika wie Atropin oder Glycopyr- rolat an. In einzelnen Fällen ist die Brady- kardie bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie in asystolische Phasen über- gegangen. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioven- trikulärer Block vorausging, wurden eben- falls gemeldet.
Eine Hypertonie ist mit der Gabe einer Auf- sättigungsdosis assoziiert worden. Diese Reaktion lässt sich reduzieren, indem eine solche Aufsättigungsdosis vermieden wird bzw. indem die Infusionsgeschwindigkeit oder Stärke der Aufsättigungsdosis redu- ziert wird.
Kinder und Jugendliche
Überwiegend nach einer Operation inten- sivmedizinisch behandelte Kinder im Alter von mehr als einem Monat nach der Geburt sind über einen Zeitraum von bis zu 24 Stun- den beobachtet worden, wobei sich ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie bei
Erwachsenen ergab. Daten für Neugebo- rene (Schwangerschaftsdauer 28 – 44 Wo- chen) sind sehr begrenzt und nur für Er- haltungsdosen ≤ 0,2 μg/kg/h verfügbar. In der Literatur wurde von einem einzelnen Fall einer hypothermen Bradykardie bei einem Neugeborenen berichtet.
Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tä- tigkeitenauszuüben, nachdem Dexmedeto- midin Mylan bei ihnen zur prozeduralen Se- dierung angewendet worden ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Sedierung erwachsener, intensiv- medizinisch behandelter Patienten
Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen von Dexmedetomidin im intensiv-
medizinsichen Bereich sind Hypotonie, Hy-
Gelegentlich: Metabolische Azidose,
Hypoalbuminämie Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Unruhe Gelegentlich: Halluzinationen
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie1,2
Häufig: Myokardiale Ischämie oder
Infarkt, Tachykardie Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block1,
vermindertes Herzzeitvolu- men, Herzstillstand1
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie1,2, Hypertonie1,2
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig: Atemdepression2,3 Gelegentlich: Dyspnoe, Apnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts
Häufig: Übelkeit2, Erbrechen, Mundtrockenheit
Gelegentlich: Blähbauch
Endokrine Erkrankungen
detomidin oder des begleitenden Anästhe-
tikums, Sedativums, Hypnotikums oder
pertonie und Bradykardie, die bei etwa 25 %, 15 % und 13 % der Patienten auftreten.
Nicht be- kannt:
Diabetes insipidus
Opioids erforderlich sein.
Die Hemmung von CYP-Enzymen, ein- schließlich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In-vitro Stu- dien lassen auf ein Interaktionspotential in- vivo zwischen Dexmedetomidin und Sub- straten, die überwiegend über CYP2B6 me- tabolisiert werden, schließen.
Induktion von Dexmedetomidin in-vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9
und CYP3A4 beobachtet. Eine in-vivo In- duktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
Die Möglichkeit verstärkter blutdrucksen- kender und bradykarder Wirkungen sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die andere Arzneimittel erhalten, z. B. Beta- blocker, die diese Wirkungen hervorrufen, obwohl additive Effekte in einer Interak- tionsstudie mit Esmolol nur mäßig ausfielen.
Symptome
Es wurden verschiedene Fälle einer Über- dosierung von Dexmedetomidin sowohl im Rahmen klinischer Prüfungen wie auch von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung berichtet. Die berichteten höchsten Infusionsgeschwindigkeiten für Dexmedetomidin erreichten bis zu 60 μg/ kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 μg/kg/h über 15 Minuten bei einem Erwachsenen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in Verbindung mit Überdosierung berichtet wurden, sind eine Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Über- sedierung, Atemdepression und Asystolie.
Behandlung
In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexme- detomidin reduziert oder gestoppt werden. Die zu erwartenden Auswirkungen einer Überdosis sind vorwiegend kardiovaskulär und sollten nach klinischer Indikationsstel- lung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei hohen Konzentrationen kann sich eine Hypertonie stärker bemerkbar machen als eine Hypotonie. In klinischen Studien waren Fälle eines Sinusarrests spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Atropin und Glycopyrrolat an. In Einzelfällen einer schweren Überdosierung, unter der es zu einer Asystolie kam, musste reanimiert werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho- leptika, andere Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: N05CM18
Dexmedetomidin ist ein selektiver Alpha-2- Rezeptor-Agonist mit einem breiten Spek- trum pharmakologischer Eigenschaften. Es wirkt sympatholytisch, indem es die Frei- setzung von Noradrenalin in den sympathi- schen Nervenendigungen reduziert. Die sedierenden Wirkungen werden durch eine verminderte Aktivität im Locus coeruleus, dem vorherrschenden noradrenergen Nu- cleus, der im Hirnstamm liegt, vermittelt. Dexmedetomidin hat analgetische und
Anästhetikum/Analgetikum-sparende Wir- kungen. Die kardiovaskulären Wirkungen sind dosisabhängig, wobei bei niedrigeren Infusionsraten die zentralen Wirkungen do- minieren, was einen Abfall der Herzfre- quenz und des Blutdrucks zur Folge hat. Bei höheren Dosen überwiegen die peri- pheren vasokonstriktiven Wirkungen, was zu einem Anstieg des systemischen Gefäß- widerstandes und damit des Blutdrucks führt, während die bradykarde Wirkung weiter bestehen bleibt. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet ist Dexmedetomidin relativ frei von atemde- pressiven Wirkungen.
Sedierung erwachsener, intensiv- medizinisch behandelter Patienten
In Placebo-kontrollierten Studien bei einer postoperativ intensivmedizinisch behandel- ten Patientengruppe, die zuvor intubiert und mit Midazolam oder Propofol sediert worden war, reduzierte Dexmedetomidin signifikant den Bedarf sowohl eines Res- cue-Sedativums (Midazolam oder Propofol) als auch von Opioiden während der Sedie- rung, und zwar bis zu 24 Stunden. Die meisten Dexmedetomidin-Patienten benö- tigten keine weitere Sedierung. Die Patien- ten konnten erfolgreich extubiert werden, ohne die Dexmedetomidin-Infusion zu be- enden. Studien, die nicht im intensivmedizi- nischen Bereich durchgeführt wurden, ha- ben bestätigt, dass die Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten ohne endo- tracheale Intubation unter der Voraussetzung einer adäquaten Überwachung sicher ist.
Dexmedetomidin verhielt sich bei einer vor- wiegend internistischen Population, die eine längere leichte bis moderate Sedierung (RASS 0 bis – 3) auf der Intensivstation bis zu 14 Tage lang benötigte, im Hinblick auf die Dauer im angestrebten Sedierungsbereich ähnlich wie Midazolam (Ratio 1,07; 95 % CI 0,971; 1,176) und Propofol (Ratio 1,00;
95 % CI 0,922; 1,075). Unter Dexmedeto- midin war die Dauer der maschinellen Be- atmung kürzer als unter Midazolam und Patienten konnten schneller extubiert wer- den als unter Midazolam und Propofol. Im Vergleich sowohl zu Propofol als auch zu Midazolam waren die Patienten unter Dex- medetomidin leichter erweckbar, koopera- tiver und besser in der Lage zu kommuni- zieren, unabhängig davon ob sie Schmer- zen hatten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten hatten häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, aber weniger häufig eine Tachykardie als diejenigen Pa- tienten, die Midazolam erhielten, sowie häufiger eine Tachykardie, aber ähnlich häufig eine Hypotonie wie die mit Propofol behandelten Patienten. In einer Studie war das nach der CAM-ICU-Skala gemessene Delir im Vergleich zu Midazolam reduziert und die Delir-bedingten unerwünschten Er- eignisse waren unter Dexmedetomidin ge- ringer als unter Propofol. Die Patienten, die aufgrund unzureichender Sedierung aus- schieden, wurden entweder auf Propofol oder auf Midazolam umgestellt. Das Risiko unzureichender Sedierung war für die Pa- tienten erhöht, die mit einer Standardthera- pie unmittelbar vor Umstellung schwer zu sedieren gewesen waren.
Daten zur Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen liegen aus einer dosiskon- trollierten intensivmedizinischen Studie mit einer meist postoperativen Studienpopula- tion im Alter von 1 Monat bis ≤ 17 Jahren vor. Während einer 24 Stunden nicht über- steigenden Behandlungsdauer (Median 20,3 Stunden) benötigten etwa 50 % der mit Dexmedetomidin behandelten Patien- ten kein Midazolam als Bedarfsmedikation. Daten für eine Behandlungsdauer von mehr als 24 Stunden sind nicht verfügbar. Daten für Neugeborene (Schwangerschaftsdauer 28 – 44 Wochen) sind sehr begrenzt und nur für niedrige Dosierungen (≤ 0,2 μg/kg/h) verfügbar (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4). Neugeborene sind bei Vorliegen einer Hy- pothermie und bei Störungen des herzfre- quenzabhängigen Herzzeitvolumens mög- licherweise für die bradykarden Wirkungen von Dexmedetomidin besonders anfällig.
In doppelblinden, mit einer Vergleichsthera- pie kontrollierten Studien bei einer intensiv- medizinisch behandelten Patientengruppe wiesen 0,5 % der mit Dexmedetomidin be- handelten Patienten (n = 778) Anzeichen einer Unterdrückung der Kortisolbildung auf, im Vergleich zu 0 % in der entweder mit Midazolam (n = 338) oder Propofol (n = 275) behandelten Gruppe. Der Schweregrad wurde in einem Fall als leicht und in drei Fällen als moderat eingestuft.
Sedierung bei diagnostischen oder chirur- gischen Maßnahmen/Wachsedierung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dex- medetomidin zur Sedierung nicht-intubier- ter Patienten vor und/oder während chirur- gischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Pla- cebo-kontrollierten, multizentrischen klini- schen Studien untersucht:
-
Studie 1: Patienten unter anästhesiologi- scher Überwachung bzw. lokaler/regio- naler Anästhesie, die sich unterschied- lichen chirurgischen oder anderen medi- zinische Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikro- gramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomi- din 0,5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschlie- ßend eine Erhaltungsinfusion mit anfäng- lich 0,6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Er- haltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0,2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer’s Assessment of Alertness/Sedation Scale
≤ 4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 % in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3 % in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des An- teils, der kein Midazolam als Rescue- Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg ran- domisierten Patienten 48 % (95 % CI: 37 % – 57 %) sowie für die auf Dexmede- tomidin 0,5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40 % (95 % CI: 28 % – 48 %),
jeweils verglichen mit Placebo. Bei der
Anwendung von Midazolam als Rescue- Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1,5 (0,5 – 7,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikro- gramm/kg, 2,0 (0,5 – 8,0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikro- gramm/kg und 4,0 (0,5 – 14,0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, – 3,1 mg (95 % CI: – 3,8 – – 2,5) in der Gruppe mit Dex- medetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie
– 2,7 mg (95 % CI: – 3,3 – – 2,1) in der
Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikro- gramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescuedosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexme- detomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minu- ten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0,5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
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Studie 2: Patienten, die sich unter Lokal- anästhesie einer fiberoptischen Wachin- tubation vor chirurgischen oder diagnos- tischen Maßnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhieltenentweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomi- din 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Pla- cebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0,7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥ 2 zu erhalten, benötigten 53 % der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten keine Rescue- Medikation mit Midazolam, versus 14 % der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medika- tion benötigte, betrug für die auf Dexme- detomidin randomisierten Patienten 43 % (95 % CI: 23 % – 57 %), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötig- ten Rescue-Medikation Midazolam be- trug 1,1 mg in der Dexmedetomidin- Gruppe und 2,8 mg in der Placebo- Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medi- kation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, – 1,8 mg (95 % CI: – 2,7 – – 0,86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
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Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin wurde nach einer kurzfristigen intravenösen Gabe bei gesunden Probanden und nach einer langfristigen Infusion bei intensivme- dizinisch behandelten Patienten bewertet.
Verteilung
Juni 2022Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Komparti- ment-Modell für die Disposition. Bei gesun- den Probanden zeigt es eine rasche Distri- butionsphase mit einer zentralen Schät- zung der Distributionshalbwertzeit (t1/2α) von etwa 6 Minuten. Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t1/2) beträgt etwa 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h) und die Schätzung des mitt- leren Steady-state-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter). Die Plasma-Clearance (Cl) be- läuft sich auf einen geschätzten Mittelwert
von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss-und Cl-Schätz- werten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg. Die Plasma-Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in der intensivmedizi- nisch behandelten Patientengruppe nach einer Infusion > 24 h ähnlich. Die geschätz- ten pharmakokinetischen Parameter sind: t1/2 etwa 1,5 Stunden, Vss etwa 93 Liter und Cl etwa 43 l/h. Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin verläuft linear im Do- sierbereich von 0,2 bis 1,4 μg/kg/h und es erfolgt keine Akkumulation bei Behand- lungen über bis zu 14 Tage. Dexmedetomi- din bindet zu 94 % an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0,85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha- 1-saures Glykoprotein, wobei das Serum- albumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
Biotransformation und Elimination
Dexmedetomidin wird durch eine weitge- hende Metabolisierung in der Leber elimi- niert. Es gibt drei Arten der initialen meta- bolischen Reaktionen: die direkte N-Glucu- ronidierung, die direkte N-Methylierung und die Cytochrom P450-katalysierte Oxida- tion. Die Hauptmetaboliten von Dexmede- tomidin im Kreislauf sind zwei isomere N- Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl- 3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucu- ronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransfor- mation. Cytochrom P-450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomi- din, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin ent- steht und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Bildung der oxi- dierten Metaboliten durch verschiedene CYP- Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese
Metaboliten haben eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
Nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Dexmedetomidin fanden sich nach neun Tagen im Durchschnitt 95 % der Radioaktivität im Urin und 4 % im Stuhl wieder. Die wichtigsten Metaboliten im Urin sind die beiden isomeren N-Glucuronide, die zusammen etwa 34 % der Dosis aus- machten, und das N-Methyl-3-hydroxy- methyldexmedetomidin-O-glucuronid, das 14,51 % der Dosis ausmacht. Die Metabo- liten Dexmedetomidincarboxylsäure, 3-Hy- droxymethyldexmedetomidin und dessen O-Glucuronid umfassten im Einzelnen 1,11 bis 7,66 % der Dosis. Weniger als 1 % der unveränderten Ausgangssubstanz fanden sich im Urin wieder. Etwa 28 % der Metabo- liten im Urin sind nicht identifizierte, sekun- däre Metaboliten.
Besondere Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen pharmakoki- netischen Unterschiede im Hinblick auf Ge- schlecht oder Alter festgestellt.
Die Plasmaproteinbindung von Dexmede- tomidin ist bei Probanden mit eingeschränk- ter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden vermindert. Der mittlere Prozent- satz von ungebundenem Dexmedetomidin
im Plasma lag im Bereich von 8,5 % bei gesunden Probanden bis 17,9 % bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsein- schränkung. Probanden mit unterschiedlich stark ausgeprägter Leberfunktionseinschrän- kung (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeig- ten eine verminderte Leber-Clearance für Dexmedetomidin und eine verlängerte Plas- maelimination t1/2. Die mittleren Clearance- Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionseinschränkung lagen bei 59 %, 51 % und 32 % der Werte, die für normale gesunde Probanden beob- achtet wurden. Die mittlere Halbwertszeit t1/2 für die Probanden mit leichter, mittel- schwerer oder schwerer Leberfunktionsein- schränkung war auf 3,9 Stunden, 5,4 Stun- den und 7,4 Stunden verlängert. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es bei Patienten mit Leberfunktions- störung erforderlich sein, je nach Grad der Funktionseinschränkung und dem Anspre- chen des Patienten eine Reduktion der Start-/ Erhaltungsdosis in Betracht zu ziehen.
Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin bei Probanden mit schwerer Nierenfunk- tionseinschränkung (Creatinin-Clearance
< 30 ml/min) verändert sich im Vergleich zu gesunden Probanden nicht.
Daten mit Neugeborenen (Schwanger- schaftsdauer 28 – 44 Wochen) sowie Kin- dern und Jugendlichen im Alter bis 17 Jahre sind begrenzt. Bei Kindern und Jugend- lichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren scheint die Halbwertszeit für Dexmedeto- midin vergleichbar mit der bei Erwachse- nen beobachteten zu sein; bei Neugebore- nen (unter 1 Monat) scheint sie jedoch ver- längert zu sein. In der Altersgruppe 1 Mo- nat bis 6 Jahre schien die körpergewichts- bezogene Plasma-Clearance erhöht, aber reduzierte sich bei älteren Kindern und Ju- gendlichen. Bei Neugeborenen (unter 1 Mo- nat) erschien die körpergewichtsbezogene Plasma-Clearance aufgrund der Unreife gegenüber Gruppen höheren Alters ernied- rigt (0,9 l/h/kg). Die verfügbaren Daten sind in der Tabelle auf Seite 6 oben zusammen- gefasst.