Veklury® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende antivirale Mittel, andere antivirale Mittel, ATC-Code: J05AB16

Wirkmechanismus

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das in Wirtszellen metabolisiert wird, um den pharmakologisch aktiven Nukleosid-Triphosphat-Metaboliten zu bilden. Remdesivir-Triphosphat wirkt als ein Analogon von Adenosin-Triphosphat (ATP) und konkurriert mit dem natürlichen ATP-Substrat um die Integration in entstehende RNA-Ketten durch die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase, was zu einer verzögerten Kettenterminierung während der Replikation der viralen RNA führt. Als zusätzlichen Mechanismus kann Remdesivir-Triphosphat auch die virale RNA-Synthese hemmen, nachdem es in das virale RNA-Template eingebaut wurde, infolge eines sogenannten „read-through“ durch die virale Polymerase, das in Gegenwart höherer Nukleotidkonzentrationen auftreten kann. Wenn ein Remdesivir-Nukleotid in dem viralen RNA-Template vorhanden ist, ist die Effizienz des Einbaus des komplementären natürlichen Nukleotids beeinträchtigt, wodurch die virale RNA-Synthese gehemmt wird.

Antivirale Aktivität

Remdesivir zeigte in Zellkultur eine In-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50 % wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden Behandlung bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM nach 24 Stunden und 750 nM nach 48 Stunden Behandlung.

Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet.

Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Atemwegsepithelzellen.

Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir im Vergleich zu einem früheren SARS-CoV-2-Isolat (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unter dem Grenzwert von

2,8-fach für die Veränderung der In-vitro-Empfindlichkeit) gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicron (einschließlich B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB,

XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 und XBF). Bei diesen Varianten lag die Veränderung der EC50-Werte zwischen 0,2- bis 2,3-fach im Vergleich zu einem früheren SARS-CoV-2-Isolat (Linie A). Unter Verwendung des SARS-CoV-2-Replikon-Systems zeigte Remdesivir im Vergleich zu dem Wildtyp-Referenz-Replikon (Linie B) eine vergleichbare antivirale Aktivität (Veränderung der EC50-Werte unter dem Grenzwert von 2,5-fach für die Veränderung der In-vitro-Empfindlichkeit) gegen die Omicron-Subvarianten JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 und XBB.1.9.2.

Resistenz

In Zellkultur

SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7- bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L und V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw.

1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.

Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553 L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS-CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir in einer Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS-CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.

In klinischen Studien

In der NIAID ACTT-1 Studie (CO-US-540-5776) war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziert wurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit (≤ 3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-5773 wurden bei 4 von 19 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (nsp12) beobachtet. Die Substitutionen T76I, A526V, A554V und C697F waren nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert (≤ 1,45-fache Veränderung der Empfindlichkeit). Die Auswirkung der Substitution E665K auf die Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir konnte mangels Replikation nicht ermittelt werden.

In der Studie GS-US-540-9012 war unter 244 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei einem mit Remdesivir behandelten Patienten trat eine Substitution der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A376V) auf und war in vitro mit einer Abnahme der Remdesivir-Empfindlichkeit (12,6-fach) assoziiert. Keine der anderen beobachteten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase oder anderer Proteine des Replikations-Transkriptions-Komplexes bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-5912 traten bei 8 von 60 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase auf. Bei 4 mit Remdesivir behandelten Patienten traten Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase (M794I, C799F oder E136V) auf; diese waren in vitro mit einer reduzierten Empfindlichkeit (≤ 3,5-fach) gegenüber Remdesivir assoziiert. Keine der anderen Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, die bei mit Remdesivir behandelten Patienten nachgewiesen wurden, waren mit einer Resistenz gegenüber Remdesivir assoziiert.

In der Studie GS-US-540-5823 wurden bei einem von 23 Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden und für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (A656P und G670V) beobachtet. Die beobachteten Substitutionen wurden nicht mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien bei Patienten mit COVID-19

NIAID ACTT-1 Studie (CO-US-540-5776)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie untersuchte Remdesivir

200 mg einmal täglich für 1 Tag, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für bis zu 9 Tage (für eine intravenös angewendete Therapie von insgesamt bis zu 10 Tagen) an hospitalisierten erwachsenen Patienten mit COVID-19, bei denen der Befund für eine Beteiligung der unteren Atemwege vorlag. In die Studie wurden 1.062 hospitalisierte Patienten eingeschlossen: 159 (15 %)

Patienten mit leichter/mittelgradiger Erkrankung (15 % in beiden Behandlungsgruppen) und 903 (85 %) Patienten mit schwerer Erkrankung (85 % in beiden Behandlungsgruppen).

Leichte/mittelgradige Erkrankung war definiert als eine SpO2 > 94 % und eine Atemfrequenz

< 24 Atemzüge/min ohne zusätzliche Sauerstoffgabe; schwere Erkrankung war definiert als eine SpO2

≤ 94 % bei Raumluft, eine Atemfrequenz ≥ 24 Atemzüge/min und erforderliche Sauerstoffgabe oder künstliche Beatmung. Insgesamt benötigten 285 Patienten (26,8 %) (n = 131 erhielten Remdesivir) künstliche Beatmung/extrakorporale Oxygenierung (ECMO). Die Patienten wurden 1:1 randomisiert

und wurden beim Einschluss in die Studie anhand des Schweregrades der Erkrankung stratifiziert, um Remdesivir (n = 541) oder Placebo (n = 521) plus die Standardtherapie zu erhalten.

Das durchschnittliche Alter zu Studienbeginn war 59 Jahre und 36 % der Patienten waren 65 Jahre alt oder älter. Vierundsechzig Prozent waren Männer, 53 % waren Weiße, 21 % waren Patienten afrikanisch/afroamerikanischer Herkunft, 13 % waren Asiaten. Die häufigsten Komorbiditäten waren Hypertonie (51 %), Adipositas (45 %) und Typ-2-Diabetes mellitus (31 %); in beiden Behandlungsgruppen war die Verteilung der Komorbiditäten ähnlich.

Circa 38,4 % (208/541) der Patienten erhielten eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir.

Der primäre klinische Endpunkt war die Zeit bis zur Besserung innerhalb von 29 Tagen nach der Randomisierung, definiert als entweder aus dem Krankenhaus entlassen (mit oder ohne Einschränkung der Aktivität und mit oder ohne Sauerstoffgabe zu Hause) oder hospitalisiert, jedoch ohne eine zusätzliche Sauerstoffgabe und eine weitere medizinische Versorgung zu benötigen. Die mediane Zeit bis zur Besserung betrug 10 Tage in der Remdesivir-Gruppe versus 15 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Besserungsrate 1,29; [95 % KI von 1,12 bis 1,49], p < 0,001).

In der Gruppe der Patienten mit leichter/mittelgradiger Erkrankung bei der Aufnahme (n = 159) wurde kein Unterschied in der Zeit bis zur Besserung beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Besserung betrug 5 Tage für die Remdesivir- und 7 Tage für die Placebogruppe (Verhältnis der Besserungsrate 1,10; [95 % KI 0,8 bis 1,53]); nach Ordinalskala waren die Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds Ratio, 1,2; [95 % KI 0,7 bis 2,2, p = 0,562].

Unter den Patienten mit schwerer Erkrankung bei der Aufnahme (n = 903), betrug die mediane Zeit bis zur Besserung 12 Tage in der Remdesivir-Gruppe im Vergleich zu 19 Tagen in der Placebogruppe (Verhältnis der Besserungsrate, 1,34; [95 % KI 1,14 bis 1,58]; p < 0,001); nach Ordinalskala waren die Besserungsraten in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe wie folgt: Odds Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 2,0].

Insgesamt waren die Besserungsraten nach Ordinalskala in der Remdesivir-Gruppe an Tag 15 im Vergleich zur Placebogruppe höher (Odds Ratio, 1,6; [95 % KI 1,3 bis 1,9], p < 0,001).

Die 29-Tage-Mortalität in der Gesamtpopulation betrug 11,6 % in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4 % in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,73 [95 % KI 0,52 bis 1,03]; p = 0,07). Eine Post-hoc-Analyse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskala ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse der 29-Tage-Mortalität nach Ordinalskala^a zu Therapiebeginn –

NIAID ACTT-1-Studie

1. Keine vorab-spezifizierte Analyse.

2. Die Hazard Ratios für die Baseline Ordinal Score Untergruppen stammen aus nicht-stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modellen.

Studie GS-US-540-5773 bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung

Eine randomisierte, offene, multizentrische, klinische Studie (Studie 5773) bei Patienten, die mindestens 12 Jahre alt waren, mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion, Sauerstoffsättigung ≤ 94 % bei Raumluft und radiologischem Nachweis einer Pneumonie verglich 200 Patienten, die für 5 Tage Remdesivir erhielten mit 197 Patienten, die für 10 Tage Remdesivir erhielten. Alle Patienten erhielten an Tag 1 200 mg Remdesivir und an den folgenden Tagen 100 mg täglich, plus Standardbehandlung.

Der primäre Endpunkt war die Beurteilung des klinischen Status an Tag 14 nach einer 7-Punkte-Ordinalskala, die von Entlassung aus dem Krankenhaus über zunehmenden Sauerstoffbedarf und künstliche Beatmung bis zum Tod reichte.

Die Besserungsraten an Tag 14 betrugen für Patienten, die randomisiert eine 10-tägige Behandlung mit Remdesivir erhielten, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert eine 5-tägige Behandlung erhielten, 0,67 (Odds Ratio) [95 % KI 0,46 bis 0,98]. In dieser Studie wurden statistisch signifikante Unterschiede zu Studienbeginn beobachtet. Nach Ausgleichen der Unterschiede zwischen den Gruppen zu Studienbeginn betrug die Genesungsrate an Tag 14 0,75 (Odds Ratio); [95 % KI 0,51 bis 1,12]. Nach dem Ausgleich der Unterschiede zwischen den Gruppen zu Studienbeginn gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Genesungs- oder Sterberaten zwischen den 5-Tage- und 10-Tage-Gruppen. Die 28-Tage-Gesamtmortalität betrug 12 % versus 14 % in der 5- bzw. 10-Tage Behandlungsgruppe.

Studie GS-US-540-9012 bei Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung mit erhöhtem Risiko für eine Krankheitsprogression

Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Bewertung der ambulanten Behandlung mit Remdesivir bei 562 Patienten, darunter

8 Jugendliche (ab einem Altern von 12 Jahren, mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg), mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und mindestens einem Risikofaktor für eine Krankheitsprogression, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht. Zu den Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression gehörten: Alter ≥ 60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, immungeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, erhielten an Tag 1 200 mg und an den nachfolgenden Tagen einmal täglich 100 mg für insgesamt 3 Tage intravenös verabreicht. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und stratifiziert nach Unterbringung in einer Pflegeeinrichtung (ja/nein), Alter (< 60 vs. ≥ 60 Jahre) und Region (USA vs. außerhalb der USA), um Remdesivir (n = 279) oder Placebo (n = 283) zusätzlich zur Standardbehandlung zu erhalten.

Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Alter 50 Jahre (30 % der Patienten waren 60 Jahre alt oder älter); 52 % waren Männer, 80 % waren Weiße, 8 % waren Patienten afrikanisch/afroamerikanischer Herkunft, 2 % waren Asiaten, 44 % waren Hispano- oder Lateinamerikaner; der mittlere Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62 %), Adipositas (56 %) und Hypertonie (48 %). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3,6) Tage; die mediane Viruslast betrug zu Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen der Remdesivir- und der Placebo-Behandlungsgruppe ausgeglichen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8 % der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7 % serologisch negativ waren (47,5 % hatten nicht in die Entnahme optionaler Biomarkerproben eingewilligt).

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit COVID-19-bedingter Krankenhauseinweisung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder 28-Tage-Gesamtmortalität. Ereignisse (COVID-19-bedingte Krankenhausaufenthalte oder 28-Tage-Gesamtmortalität) traten bei 2 (0,7 %) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3 %) der Patienten, die im gleichen Zeitraum per Randomisierung einer Behandlung mit Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine 87%ige Reduzierung der COVID-19-bedingten Krankenhauseinweisungen bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio 0,134 [95 % KI 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Die absolute Risikoreduktion betrug 4,6 % (95 % KI 1,8 % bis 7,5 %). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Krankenhauseinweisungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der

17 Krankenhauseinweisungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in

der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.

Studie GS-US-540-5912 bei Patienten mit COVID-19-Erkrankung und Nierenfunktionsstörung

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (Studie GS-US-540-5912) wurde Remdesivir 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich für 4 Tage (für eine intravenös verabreichte Gesamttherapie von bis zu 5 Tagen) bei 243 hospitalisierten erwachsenen Patienten mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und Nierenfunktionsstörung untersucht. Die Studie umfasste 90 Patienten (37 %) mit akuter Nierenschädigung (definiert als 50%ige Erhöhung des Serumkreatinins innerhalb eines 48-stündigen Zeitraums, die trotz unterstützender Therapiemaßnahmen ≥ 6 Stunden lang anhielt), 64 Patienten (26 %) mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR < 30 ml/Minute) und 89 Patienten (37 %) mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/Minute), die dialysepflichtig waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, stratifiziert nach terminaler Niereninsuffizienz, Erfordernis einer High-Flow-Sauerstofftherapie und Region (USA vs. außerhalb der USA), um Remdesivir

(n = 163) oder Placebo (n = 80) zusätzlich zur Standardversorgung zu erhalten.

Bei Studienbeginn lag das mittlere Alter bei 69 Jahren (wobei 62 % der Patienten mindestens 65 Jahre alt waren); 57 % der Patienten waren männlich, 67 % waren Weiße, 26 % waren Patienten afrikanisch/afroamerikanischer Herkunft und 3 % waren Asiaten. Die häufigsten Risikofaktoren bei Studienbeginn waren Hypertonie (89 %), Diabetes mellitus (79 %) und kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankungen (51 %); die Verteilung der Risikofaktoren war zwischen den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Bei Studienbeginn erhielten insgesamt 45 Patienten (19 %) eine High-Flow-Sauerstofftherapie, 144 (59 %) erhielten eine Low-Flow-Sauerstofftherapie und 54 (22 %) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr; keiner der Patienten erhielt eine invasive mechanische Beatmung (invasive mechanical ventilation, IMV). Insgesamt 182 Patienten (75 %) erhielten keine Nierenersatztherapie, und 31 Patienten (13 %) hatten einen COVID-19-Impfstoff erhalten. Die Studie wurde aufgrund von Problemen in Bezug auf die Durchführbarkeit vorzeitig beendet und hatte keine ausreichende Teststärke, um primäre (Gesamtmortalität oder IMV bis Tag 29) und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte zu beurteilen, da weniger Patienten als erwartet in die Studie aufgenommen wurden.

QT

In einer umfangreichen QT-/QTc-Studie, in der 60 gesunden Probanden 600 mg Remdesivir als Einzelbehandlung verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf das QTc-Intervall beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Studie GS-US-540-5823 ist eine einarmige, offene Studie, an der 58 Patienten im Alter ab Geburt bis zu weniger als 18 Jahren teilnahmen. Dabei wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit von Remdesivir bei 53 Patienten im Alter von mindestens 28 Tagen und mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg mit COVID-19 untersucht. Die Wirksamkeitsendpunkte waren sekundär und wurden deskriptiv analysiert und sind daher mit Vorsicht zu interpretieren.

Säuglinge, Kinder und Jugendliche (Kohorten 1 - 4 und 8) (n = 53): Patienten mit einem Gewicht von

≥ 40 kg erhielten Remdesivir 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (d. h. die Erwachsenen-Dosierung); Patienten mit einem Gewicht von ≥ 3 kg bis

< 40 kg erhielten Remdesivir 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen. Die mediane (Bereich) Exposition gegenüber Remdesivir dauerte 5 (1, 10) Tage.

Bei Studienbeginn lag das mediane Alter bei 7 Jahren (Bereich: 0,1 bis 17 Jahre); 57 % waren weiblich; das mediane Gewicht betrug 24,6 kg (Bereich: 4 kg bis 192 kg). Insgesamt 19 Patienten (37 %) waren adipös (altersadaptierter BMI ≥ 95. Perzentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %)

und 4 (80 %) Patienten in den Kohorten 1, 2, 3, 4 bzw. 8. Insgesamt 12 Patienten (23 %) erhielten bei

Therapiebeginn eine invasive mechanische Beatmung (Punktzahl 2 auf einer 7-Punkte-Ordinalskala), 18 (34 %) erhielten eine nicht-invasive mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie (Punktzahl 3), 10 (19 %) erhielten Low-Flow-Sauerstofftherapie (Punktzahl 4) und 13 (25 %) erhielten keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr (Punktzahl 5). Die mediane Gesamtdauer (Q1, Q3) der Symptome und des Krankenhausaufenthalts vor der ersten Remdesivir-Dosis betrug 5 (3, 7) Tage bzw. 1 (1, 3) Tag.

In den Kohorten 1 -4 und 8 betrug die mediane (Q1, Q3) Veränderung des klinischen Zustands (bewertet auf einer 7-Punkte-Ordinalskala, die vom Tod [Punktzahl 1] bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus [Punktzahl 7] reichte) +2,0 (1,0; 4,0) Punkte an Tag 10 gegenüber dem Ausgangswert. Unter Patienten mit einer Punktzahl von ≤ 5 auf der Ordinalskala bei Studienbeginn betrug der Anteil jener, die an Tag 10 eine Verbesserung des klinischen Zustands um ≥ 2 Punkte erreichten, 75,0 % (39/52); die mediane (Q1, Q3) Zeit bis zur Besserung betrug 7 (5, 16) Tage. Insgesamt wurden bis Tag 10 60 % der Patienten entlassen. Die meisten Patienten, d. h. 92 % (49/53), erhielten zur Behandlung von COVID-19 neben Remdesivir mindestens 1 Begleitmedikament, darunter Immunmodulatoren und Entzündungshemmer. Drei Patienten verstarben in diesen Kohorten in der Studie.

Neugeborene, Frühgeborene und Säuglinge (Kohorten 5 - 7) (n = 5): Reife Neugeborene, die 14 bis weniger als 28 Tage alt waren und mindestens 2,5 kg wogen, erhielten Remdesivir 5 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den folgenden Tagen; reife Neugeborene, die weniger als 14 Tage alt waren und bei der Geburt mindestens 2,5 kg wogen, und Frühgeborene und Säuglinge, die weniger als 56 Tage alt waren und bei der Geburt mindestens 1,5 kg wogen, erhielten Remdesivir 2,5 mg/kg am ersten Tag, gefolgt von Remdesivir 1,25 mg/kg einmal täglich an den folgenden Tagen. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei diesen Patienten nicht nachgewiesen.

Keiner der Patienten verstarb in diesen Kohorten in der Studie.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 untersucht.

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.

Verteilung

Remdesivir wird zu ungefähr 93 % an humane Plasmaproteine gebunden (ex-vivo-Daten), wobei der freie Anteil zwischen 6,4 % und 7,4 % liegt. Die Bindung erfolgt unabhängig von der Konzentration des Arzneimittels im Bereich von 1 bis 10 μM, ohne dass eine Sättigung der Bindung von Remdesivir nachgewiesen werden kann. Nach Gabe einer einzigen 150-mg-Dosis von [¹⁴C]-Remdesivir an gesunde Probanden war das Blut-zu-Plasma-Verhältnis der [¹⁴C]-Radioaktivität 15 Minuten nach Beginn der Infusion ungefähr 0,68, nahm mit der Zeit zu und erreichte nach 5 Stunden ein Verhältnis von 1,0, was auf eine unterschiedliche Verteilung von Remdesivir und seinen Metaboliten im Plasma oder den Zellkomponenten des Blutes hinwies.

Biotransformation

Remdesivir wird umfassend zu dem pharmakologisch aktiven Nukleosid-Analogon-Triphosphat

GS-443902 metabolisiert (bildet sich intrazellulär). Der metabolische Aktivierungsweg beinhaltet eine Hydrolyse durch Esterasen, was zur Bildung des Zwischenmetaboliten, GS-704277, führt. In der

Leber sind die Esterasen Carboxylesterase 1 und Cathepsin A für 80 % bzw. 10 % des Stoffwechsels von Remdesivir verantwortlich. Eine Phosphoramidat-Spaltung, gefolgt von einer Phosphorylierung, bilden das aktive Triphosphat GS-443902. Eine Dephosphorylierung von allen phosphorylierten Metaboliten kann zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-441524 führen, der selbst nicht effizient rephosphoryliert wird. Eine Decyanierung von Remdesivir und/oder seinen Metaboliten, gefolgt von einer durch Rhodanase vermittelten Umwandlung, führt zur Bildung von Thiocyanat-Anion. Es wurde beobachtet, dass die nachgewiesenen Thiocyanat-Konzentrationen nach Anwendung von 100 mg und 200 mg Remdesivir signifikant niedriger waren als die endogenen Konzentrationen im menschlichen Plasma.

Elimination

Nach i.v. Gabe einer 150-mg-Einzeldosis von [¹⁴C]-Remdesivir betrug die mittlere gesamte Wiederfindung der Dosis 92 %; ungefähr 74 % wurden im Urin und ungefähr 18 % im Stuhl wiedergefunden. Der Großteil der im Urin wiedergefundenen Remdesivir-Dosis war GS-441524

(49 %), während 10 % als Remdesivir wiedergefunden wurde. Diese Daten deuten darauf hin, dass die renale Clearance ein Haupteliminationsweg für GS-441524 ist. Die medianen terminalen Halbwertszeiten von Remdesivir und GS-441524 betrugen ungefähr eine bzw. 27 Stunden.

Pharmakokinetik von Remdesivir und Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19

Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: PK-Parameter^a von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und

GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19

KI = Konfidenzintervall; NN = nicht nachweisbar (24 Stunden nach Dosisgabe)

1. Populationspharmakokinetische Schätzungen für eine 30-minütige i.v. Infusion für einen Zeitraum von 3 Tagen (Studie GS-US-540-9012, n = 148).

2. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts

Andere besondere Patientengruppen

Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter

Auf Grundlage von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Alter wurden die pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Remdesivir mithilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remdesivir und seine Metaboliten (GS-441524 und GS-704277). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 war bei hospitalisierten COVID-19-Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren mäßig erhöht; aber es ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Schwangerschaft

In der Studie CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) waren die mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei schwangeren und nicht schwangeren Frauen im gebärfähigen Alter vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Es wurden populationspharmakokinetische Modelle für Remdesivir und seine zirkulierenden Metaboliten (GS-704277 und GS-441524) verwendet, die mithilfe gepoolter Daten aus Studien an gesunden Probanden und an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit COVID-19 entwickelt wurden, um die pharmakokinetischen Expositionen bei 50 Kindern und Jugendlichen im Alter von

≥ 28 Tagen bis < 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥ 3 kg vorherzusagen (Studie GS-US-540-5823) (Tabelle 10). Die geometrischen mittleren Expositionen (AUCtau, Cmax und Ctau) waren bei Patienten im Alter von ≥ 28 Tagen bis < 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥ 3 kg (Kohorten 1 - 4 und 8, n = 50) mit den verabreichten Dosen 1 % bis 40 % höher für Remdesivir, 26 % niedriger bis 4 % höher für GS-441524 und 13 % niedriger bis 95 % höher für GS-704277 als bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Die Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Die Plasmaexposition des Hilfsstoffs SBECD war bei allen pädiatrischen Patienten in den in der Studie GS-US-540-5823 verabreichten Dosen im Allgemeinen ähnlich und ähnelte der von Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, obwohl die Daten sehr begrenzt sind.

Tabelle 10: Pharmakokinetische Parameter^a: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten

1. Die PK-Parameter wurden mittels populationspharmakokinetischer Modellierung mit einer Zeitdauer von 0,5 Stunden für die Remdesivir-Infusionen simuliert.

2. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.

Pädiatrische hospitalisierte Patienten stammen aus Studie GS-US-540-5823; die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 1 und 8), oder 5 mg/kg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 2,5 mg/kg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Kohorte 2–4), über eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 10 Tagen.

Erwachsene hospitalisierte Patienten stammen aus Studie CO-US-540-5844 (einer randomisierten Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und antiviralen Aktivität von Remdesivir bei Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung); die Patienten erhielten 200 mg an Tag 1, gefolgt von Remdesivir 100 mg einmal täglich an den nachfolgenden Tagen (Gesamt-Behandlungsdauer von 10 Tagen).

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) und des sonstigen Bestandteils SBECD wurde bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–

89 ml/Minute), mittelgradiger (eGFR 30–59 ml/Minute) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/Minute) Nierenfunktionsstörung oder mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/Minute), die hämodialysepflichtig oder nicht hämodialysepflichtig waren, nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg

Remdesivir untersucht (Tabelle 11); außerdem wurde die Pharmakokinetik in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/Minute) untersucht, die Remdesivir 200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 erhielten (Tabelle 12).

Die pharmakokinetischen Expositionen gegenüber Remdesivir wurden durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Anwendung von Remdesivir in Bezug auf eine Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion bis zu 2,8-fach, 7,9-fach bzw. 20-fach erhöht, was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich.

Tabelle 11: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parameter^a von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach Gabe einer Einzeldosis zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion^b (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten^a mit normaler Nierenfunktion

KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Mittelwert der kleinsten Quadrate (geometric least-squares mean)

1. Die Expositionen wurden anhand einer nicht kompartimentellen Analyse aus der dedizierten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg angewendet; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein entsprechender erwachsener Patient mit normaler Nierenfunktion (eGFR

   ≥ 90 ml/min/1,73 m²), demselben Geschlecht und einem ähnlichen Body-Mass-Index (BMI (± 20 %)) sowie einem ähnlichen Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.

   Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und entsprechende erwachsene Patienten mit normaler Nierenfunktion erhielten die gleiche Remdesivir-Dosis.

2. Die eGFR wurde anhand der Gleichung für „Modification of Diet in Renal Disease“ (Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen) berechnet und in ml/min/1,73 m² angegeben.

3. Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion)

4. AUC0-72 h für dialysepflichtige Patienten

Tabelle 12: Pharmakokinetische Parameter^a von Remdesivir und seinen Metaboliten

(GS-441524 und GS-704277) nach i.v. Gabe von Remdesivir (200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) an Erwachsene mit COVID-19-Erkrankung und stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

1. Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige i.v. Infusion für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90)

2. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung

(Child-Pugh-Klasse B oder C) nach einer Einzeldosis von 100 mg Remdesivir untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion waren die mittleren Expositionen (AUCinf, Cmax) gegenüber Remdesivir und GS-704277 bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung vergleichbar und bei schwerer Leberfunktionsstörung bis zu 2,4-mal höher; die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch signifikant angesehen.

Hospitalisierung

Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie lag im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Exposition bei nicht hospitalisierten Patienten. Die Konzentrationen der Metaboliten GS-704277 und GS-441524 waren mäßig erhöht.

Wechselwirkungen In vitro:

Remdesivir hemmte CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen (Steady-State) hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir ist kein Inhibitor der CYP450-Enzyme.

Remdesivir induzierte CYP1A2 und potenziell CYP3A4, aber nicht CYP2B6.

Die Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277. Remdesivir hemmte UGT1A1, seine Metaboliten bewirkten hingegen keine derartige Hemmung.

Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Stoffwechsel nachgewiesen werden konnte, UGT1A3.

Remdesivir hemmte OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 und OATP1B3. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten nicht P-gp und BCRP (siehe Abschnitt 4.5).

In vivo:

Basierend auf klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir sind zusammen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4 (einschließlich Dexamethason), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 507)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 524)

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder angewendet werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

Ungeöffnete Durchstechflaschen

5 Jahre

Rekonstituierte und verdünnte Infusionslösung

Verdünnte Remdesivir Infusionslösung für bis zu 24 Stunden bei unter 25 °C oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.

Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchsichtige Glasdurchstechflasche vom Typ I, Verschluss aus Elastomer und Aluminiumversiegelung mit Flip-off-Verschluss.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Infusionslösung sollte am Tag der Anwendung und unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Remdesivir muss vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden, sofern die Lösung und das Behältnis dies zulassen. Sollten Partikel oder eine Verfärbung beobachtet werden, so ist die Lösung zu verwerfen und eine frische Lösung zuzubereiten.

Remdesivir muss mit 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt werden, bevor es mittels intravenöser Infusion über

30 bis 120 Minuten verabreicht wird. Zubereitung von Remdesivir Infusionslösung

Rekonstitution

Die erforderliche Anzahl von Einmaldurchstechflaschen aus dem Aufbewahrungsort entnehmen. Für jede Durchstechflasche:

• Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe pro Durchstechflasche, und die Nadel in die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche einführen.

  • Die Durchstechflasche verwerfen, wenn das sterile Wasser für Injektionszwecke nicht durch ein Vakuum in die Durchstechflasche gezogen wird.

• Für die Rekonstitution von Remdesivir Pulver nur steriles Wasser für Injektionszwecke verwenden.

• Die Durchstechflasche unverzüglich für 30 Sekunden schütteln.

• Den Inhalt der Durchstechflasche für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Dies sollte eine klare Lösung ergeben.

• Wenn sich der Inhalt der Durchstechflasche nicht vollständig gelöst hat, die Durchstechflasche erneut für 30 Sekunden schütteln und den Inhalt für 2 bis 3 Minuten setzen lassen. Diesen Vorgang bei Bedarf wiederholen, bis sich der Inhalt der Durchstechflasche vollständig gelöst hat.

• Die Durchstechflasche prüfen, um sicherzustellen, dass der Verschluss des Behältnisses keine Beschädigungen aufweist und die Lösung frei von Partikeln ist.

• Nach der Rekonstitution unmittelbar verdünnen.

  Verdünnung

  Es ist darauf zu achten, eine unbeabsichtigte mikrobielle Verunreinigung zu vermeiden. Da dieses Arzneimittel kein Konservierungsmittel oder Bakteriostatikum enthält, muss bei der Zubereitung der finalen parenteralen Lösung aseptisch gearbeitet werden. Es wird empfohlen, die Lösung unverzüglich nach der Zubereitung anzuwenden, sofern möglich.

  Erwachsene und pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)

• Mit Hilfe von Tabelle 13 kann bestimmt werden, wieviel isotonische Natriumchloridlösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.

  Tabelle 13: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

  Remdesivir Dosis	Zu verwendendes Infusionsbeutelvolumen der isotonischen Natriumchloridlösung	Volumen, das aus dem Infusionsbeutel der isotonischen Natriumchloridlösung zu entnehmen und zu verwerfen ist	Erforderliches Volumen an rekonstituiertem Remdesivir
  200 mg(2 Durchstechflaschen)	250 ml	40 ml	2 × 20 ml
  	100 ml	40 ml	2 × 20 ml
  100 mg(1 Durchstechflasche)	250 ml	20 ml	20 ml
  	100 ml	20 ml	20 ml

  HINWEIS: 100 ml sollten für Patienten mit schwerer Flüssigkeitsbeschränkung aufbewahrt werden, z. B. ARDS oder Nierenversagen.

• Das erforderliche Volumen an isotonischer Natriumchloridlösung gemäß Tabelle 13 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Größe aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.

• Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir gemäß Tabelle 13 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Größe entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.

• Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir in den gewählten Infusionsbeutel überführen.

• Den Beutel behutsam 20-mal umdrehen, um die Lösung im Beutel zu mischen. Nicht schütteln.

• Die zubereitete Lösung ist für 24 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) oder 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) stabil.

  Pädiatrische Patienten (im Alter von mindestens 4 Wochen und mit einem Körpergewicht von 3 kg bis unter 40 kg)

• Das 100 mg/20 ml (5 mg/ml) Remdesivir-Konzentrat mit isotonischer Natriumchloridlösung auf eine feste Konzentration von 1,25 mg/ml weiter verdünnen.

• Das erforderliche Gesamtinfusionsvolumen der 1,25 mg/ml Remdesivir-Infusionslösung errechnet sich aus den pädiatrischen gewichtsbasierten Dosierungsschemata von 5 mg/kg für die Startdosis und 2,5 mg/kg für jede Erhaltungsdosis.

• Für die Dosierung bei pädiatrischen Patienten sollten kleine Infusionsbeutel mit isotonischer Natriumchloridlösung (z. B. 25, 50 oder 100 ml) oder eine Spritze in der entsprechenden Größe verwendet werden. Die empfohlene Dosis wird als intravenöse Infusion mit einem von der Dosis abhängigen Gesamtvolumen verabreicht, um die Remdesivir-Zielkonzentration von

  1,25 mg/ml zu erreichen.

• Für die Verabreichung von Mengen < 50 ml kann eine Spritze verwendet werden.

  Nach Abschluss der Infusion mit mindestens 30 ml isotonischer Natriumchloridlösung durchspülen. Beseitigung

  Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.