Meropenem Inresa 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Meropenem 1000 mg
Meropenem Inresa ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern ab einem Alter von 3 Monaten (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):
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Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus- und beatmungsassoziierter Pneumonien
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Bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
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Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege
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Komplizierte intraabdominelle Infektionen
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Intra- und postpartale Infektionen
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Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
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Akute bakterielle Meningitis
Meropenem kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion ausgelöst wurde, angewendet werden.
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
Dosierung
Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung.
Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung sollten die zu behandelnde Infektion, ihr Schweregrad und ihr klinisches Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt werden.
Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachsenen und Jugendlichen bzw. eine Dosierung von bis zu 40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie z. B. bei Infektionen durch weniger empfindliche bakterielle Erreger (z. B. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter spp.) oder bei sehr schweren Infektionen.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind zusätzliche Erwägungen bei der Dosierung erforderlich (siehe weiter unten).
Erwachsene und Jugendliche
| Infektion | Dosis, alle 8 Stunden zuverabreichen |
| Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus- und beatmungsassoziierter PneumonienBronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden HarnwegeKomplizierte intraabdominelle Infektionen Intra- und postpartale Infektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Akute bakterielle MeningitisBehandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten | 500 mg oder 1 g2 g500 mg oder 1 g500 mg oder 1 g500 mg oder 1 g500 mg oder 1 g2 g1 g |
Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).
Alternativ können Dosierungen bis zu 1 g als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 2-g-Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt, sollte die Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen wie unten aufgeführt angepasst werden. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpassungen für eine 2-g-Dosierungseinheit stützen.
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Dosis(basierend auf einer Dosierungseinheit von 500 mg,1 g oder 2 g, siehe obige Tabelle) | Dosierungs-häufigkeit |
| 26-50 | 1 Dosierungseinheit | alle 12 Stunden |
| 10-25 | ½ Dosierungseinheit | alle 12 Stunden |
| < 10 | ½ Dosierungseinheit | alle 24 Stunden |
Meropenem wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert. Die benötigte Dosis sollte nach Beendigung der Hämodialysesitzung verabreicht werden.
Es gibt keine gesicherten Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Peritonealdialyse. Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Kinder unter 3 Monaten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Meropenem bei Kindern unter 3 Monaten ist nicht erwiesen und ein optimales Dosierungsschema wurde nicht ermittelt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, die auf eine Dosierung von 20 mg/kg alle 8 Stunden als angemessenes Behandlungsschema hindeuten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder ab 3 Monaten bis zu 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht
Die empfohlenen Dosierungsschemata sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:
| Infektion | Dosis, alle 8 Stunden zuverabreichen |
| Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhaus- und beatmungsassoziierter PneumonienBronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden HarnwegeKomplizierte intraabdominelle Infektionen Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen Akute bakterielle MeningitisBehandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten | 10 oder 20 mg/kg40 mg/kg10 oder 20 mg/kg10 oder 20 mg/kg10 oder 20 mg/kg40 mg/kg20 mg/kg |
Kinder mit einem Körpergewicht über 50 kg
Es sollte die Erwachsenendosis angewendet werden.
Für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Art der Anwendung
Meropenem wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Dosierungen bis zu 20 mg/kg Meropenem als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 40 mg/kg-Bolusinjektion bei Kindern vor.
Die gebrauchsfertigen Lösungen sind klar und hellgelb.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen ein anderes Carbapenem-Antibiotikum.
Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).
Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten muss anhand verschiedener Faktoren wie Schwere der Infektion, Häufigkeit von Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und Risiko der Selektion Carbapenem-resistenter Bakterien abgewogen werden, ob die Anwendung eines Carbapenem-Antibiotikums angemessen ist.
Enterobacteriaceae-, Pseudomonas-aeruginosa- und Acinetobacter-spp.-Resistenzen
Resistenzen von Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. gegenüber Penemen variieren innerhalb der Europäischen Union. Die Verordnung von Penemen sollte daher unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzentwicklung dieser Bakterien gegenüber Penemen erfolgen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika sind schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).
Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Carbapeneme, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika in der Anamnese können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren. Vor Beginn einer Behandlung mit Meropenem sollten frühere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam-Antibiotika sorgfältig erfragt werden.
Bei Auftreten schwerer allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden.
Schwere Hautreaktionen (SCAR), wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischer Beteiligung (DRESS), Erythema multiforme (EM) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), wurden für Patienten, die Meropenem erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, sollte Meropenem sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, die sich zum Kounis-Syndrom (akuter allergischer koronarer Arterienspasmus, der zu einem Herzinfarkt führen kann, siehe Abschnitt 4.8) entwickelten.
Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Meropenem wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Rhabdomyolyse beobachtet werden, sollte Meropenem abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Antibiotika-assoziierte Kolitis
Es wurde, wie bei fast allen Antibiotika, auch unter Meropenem über eine Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis berichtet. Diese können in ihrem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich variieren. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Anwendung von Meropenem Durchfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Beendigung der Therapie mit Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile sollten in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Mittel dürfen nicht angewendet werden.
Krampfanfälle
Selten sind während einer Behandlung mit Carbapenemen inkl. Meropenem Krämpfe aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).
Arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI)
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem wegen des Risikos eines DILI (siehe Abschnitt 4.8) engmaschig überwacht werden. Wenn ein schwerer DILI auftritt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint. Meropenem sollte nur dann wieder angewendet werden, wenn dies für die Behandlung als unbedingt notwendig erachtet wird.
Anwendung bei Patienten mit einer Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion überprüft werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Serokonversion bei direktem Antiglobulintest (Coombs-Test)
Ein direkter oder indirekter Coombs-Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.
Gleichzeitige Anwendung mit Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid
Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Meropenem Inresa enthält Natrium
Meropenem Inresa 500 mg: Dieses Arzneimittel enthält etwa 45 mg (2,0 mval) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Meropenem Inresa 1000 mg: Dieses Arzneimittel enthält etwa 90 mg (4,0 mval) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Die maximales Tagesdosis dieses Arzneimittels entspricht 27 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
Meropenem Inresa stellt eine „hohe“ Natriumeinnahme dar. Dies sollte insbesondere berücksichtigt werden, wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten sollen.
Spezifische Interaktionsstudien wurden nur mit Probenecid durchgeführt.
Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Dies ist mit einem Anstieg der Eliminationshalbwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem verbunden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten.
Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolisierung wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind.
Ein Absinken der Blutspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet werden. Daraus resultiert ein 60 bis 100%iger Abfall des Valproinsäurespiegels innerhalb von etwa zwei Tagen. Aufgrund des raschen Einsetzens und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid und Carbapenemen als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Verabreichung von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten haben. Das Risiko kann mit der zugrunde liegenden Infektion, dem Alter und der generellen
Verfassung des Patienten variieren. Der Beitrag des Antibiotikums zum Anstieg der INR (International Normalised Ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Es wird empfohlen, die INR während und kurz nach der gleichzeitigen Anwendung von Antibiotika und oralen Antikoagulanzien häufig zu kontrollieren.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Meropenem bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Meropenem während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es wurde berichtet, dass geringe Mengen von Meropenem beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Meropenem sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt das mögliche Risiko für den gestillten Säugling.
Zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Studien durchgeführt. Es sollte jedoch beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass über Kopfschmerzen, Parästhesien und Krampfanfälle bei der Anwendung von Meropenem berichtet wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer Auswertung von 4.872 Patienten, die zusammen 5.026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Nebenwirkungen Diarrhö (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten unerwünschten Veränderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und ein Anstieg von Leberenzymen (1,5 – 4,3 %).
Tabellarische Auflistung der Risiken von Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Ereignis |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | Orale und vaginale Candidosen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Thrombozythämie |
| Gelegentlich | Agranulozytose, hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie,Eosinophilie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Anaphylaxie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), Angioödem |
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten | Delirium |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Parästhesien | |
| Selten | Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Diarrhö, Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit |
| Gelegentlich | Antibiotika-assoziierte Kolitis(siehe Abschnitt 4.4) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | Anstieg der Transaminasen, Anstieg der alkalischenPhosphatase im Blut, Anstieg der Laktatdehydrogenase im Blut |
| Gelegentlich | Anstieg des Bilirubinwerts im Blut ArzneimittelbedingterLeberschaden* | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Ausschlag, Juckreiz |
| Gelegentlich | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,Erythema multiforme (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria | |
| Nicht bekannt | Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierteexanthematische Pustulose (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Nicht bekannt | Rhabdomyolyse |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | Erhöhter Kreatininspiegel im Blut, erhöhter Harnstoffspiegel im Blut |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gelegentlich | Hypokaliämie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Entzündung, Schmerzen |
| Gelegentlich | Thrombophlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle |
*DILI umfasst Hepatitis und Leberversagen. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kounis-Syndrom
Über ein akutes Koronarsyndrom in Verbindung mit einer allergischen Reaktion (Kounis-Syndrom) wurde bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Meropenem Inresa ist für die Anwendung bei Kindern älter als 3 Monate zugelassen. Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle eingegangenen Meldungen stehen in Übereinstimmung mit den bei Erwachsenen beobachteten Ereignissen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.
Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen seit dem Inverkehrbringen deuten darauf hin, dass, wenn bei einer Überdosierung Nebenwirkungen auftreten, diese dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen, in der Regel von geringer Intensität sind und nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder abklingen. Eine symptomatische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell. Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem und dessen Metaboliten.
Pharmakologische Eigenschaften - Meropenem 1000 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme, ATC-Code: J01DH02
Wirkmechanismus
Meropenem wirkt bakterizid, indem es durch Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Ähnlich wie bei anderen Betalaktam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Konzentrationen von Meropenem die MHK überschreiten (T>MHK), am besten mit der Wirksamkeit korreliert.
In präklinischen Modellen zeigte Meropenem dann eine Aktivität, wenn die Plasmakonzentrationen die MHK des infizierenden Organismus über mindestens etwa 40 % des Dosierungsintervalls überstiegen. Dieses Zielkriterium wurde klinisch nicht belegt.
Resistenzmechanismen
Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus: (1) eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen), (2) reduzierter Affinität der Meropenem-bindenden PBPs, (3) erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) einer Synthese von Betalaktamasen, die Carbapeneme hydrolysieren können.
In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem-resistente Bakterien beobachtet.
Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Substanzen aus den Wirkstoffklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolide und Tetrazykline. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran und/oder Effluxpumpen zustande kommt.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Meropenem festgelegt und sind hier aufgeführt:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtlinien erstellt.
Im Allgemeinen empfindliche Erreger
Grampositive Aerobier
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Stämme)£
Staphylococcus spp. (nur Methicillin-empfindliche Stämme) einschließlich Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Gruppe B)
Streptococcus milleri-Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Gruppe A)
Gramnegative Aerobier Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Grampositive Anaerobier Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus spp. (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Gramnegative Anaerobier Bacteroides caccae Bacteroides fragilis-Gruppe Prevotella bivia
Prevotella disiens
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte
Grampositive Aerobier
Enterococcus faecium$†
Gramnegative Aerobier
Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Inhärent resistente Erreger Gramnegative Aerobier Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp.
Sonstige Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Spezies, die eine natürliche mittlere (intermediäre) Empfindlichkeit aufweisen
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind resistent gegenüber Meropenem
† Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.
Maliasmus und Melioidose: Die Anwendung von Meropenem beim Menschen basiert auf in vitro erhobenen Daten zur Empfindlichkeit von B. mallei und B. pseudomallei sowie auf begrenzten Daten aus der Anwendung beim Menschen. Behandelnde Ärzte sollten bei der Behandlung von Maliasmus und Melioidose die nationalen und/oder internationalen Konsensusdokumente berücksichtigen.
Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11–27 l). Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Über 30 Minuten infundierte Dosen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Plasmaspitzenspiegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw.
115 μg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 μg•h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosis von 500 mg bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von 52 μg/ml bzw. 112 μg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Mehrfachgabe im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.
Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.
Verteilung
Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszien, Muskeln und peritoneale Exsudate.
Biotransformation
Meropenem wird durch Hydrolyse des Betalaktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringere
Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.
Elimination
Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50 –75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz ausgeschieden. Weitere 28 % werden als der mikrobiologisch inaktive Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden mit den Fäzes eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.
Niereninsuffizienz
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ergaben sich höhere Plasma-AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL
> 80 ml/min) 2,4-fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33-74 ml/min), 5-fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4-23 ml/min) und 10-fach bei hämodialysepflichtigen Patienten (CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem Betalaktam-Ring war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ebenfalls beträchtlich erhöht. Bei Patienten mit mäßig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).
Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Hämodialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.
Leberinsuffizienz
Eine Studie an Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.
Erwachsene Patienten
Pharmakokinetische Studien an Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von 10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die in etwa denen bei Erwachsenen nach Gabe von 500 mg, 1000 mg bzw. 2000 mg entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate; t1/2 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug
5,8 ml/min/kg (6–12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2-5 Jahre), 5,3 ml/min/kg (6–23 Monate) und
4,3 ml/min/kg (2–5 Monate). Etwa 60 % der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12 % als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern, die an Meningitis erkrankt sind, liegen bei etwa 20 % der gleichzeitig bestimmten Plasmaspiegel, wobei es jedoch eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.
Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen, die eine antiinfektive Behandlung benötigten, zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden insgesamt eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein Dosierungsschema von
20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95 % der Frühgeborenen und 91 % der zum Termin Geborenen zu 60 % T > MHK für P. aeruginosa führte.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65-80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem-Plasma-Clearance, die mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance
korreliert, sowie eine geringere Reduktion der nicht-renalen Clearance. Bei älteren Patienten ist außer bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Meropenem 1000 mg
Meropenem Inresa 500 mg: Natriumcarbonat Meropenem Inresa 1000 mg: Natriumcarbonat
Meropenem Inresa darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
48 Monate.
Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung:
Anwendung als intravenöse Bolusinjektion
Eine Lösung zur Bolusinjektion wird hergestellt durch Auflösen von Meropenem Inresa in Wasser für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 50 mg/ml.
Die chemische und physikalische Stabilität einer gebrauchsfertigen Lösung zur Bolusinjektion wurde bei bis zu 25 °C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2-8 °C) für 12 Stunden nachgewiesen. Bei Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Lösung unter gekühlten Bedingungen (d. h. 2-8 °C), sollte diese innerhalb von 1 Stunde nach Entnahme aus dem Kühlschrank verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, sofern nicht durch die Methode der Öffnung/Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung das Risiko für eine mikrobielle Verunreinigung ausgeschlossen wird.
Wenn das zubereitete Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Anwendung als intravenöse Infusion
Eine Infusionslösung wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur Infusion oder 5%iger Glukoselösung zur Infusion zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei Verwendung einer 0,9%igen Natriumchloridlösung bei bis zu 25 °C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2-8 °C) für 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, sofern nicht durch die Methode der Öffnung/Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung/Verdünnung das Risiko für eine mikrobielle Verunreinigung ausgeschlossen wird.
Wenn das zubereitete Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Eine gebrauchsfertige Lösung von Meropenem Inresa in 5%iger Glukoselösung sollte sofort verwendet werden.
Der Zeitraum zwischen dem Beginn der Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung und dem Ende der intravenösen Injektion oder Infusion sollte eine Stunde nicht überschreiten.
Die gebrauchsfertige Lösung nicht einfrieren.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die gebrauchsfertige Lösung nicht einfrieren.
Meropenem Inresa 500 mg:
20-ml-Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas, verschlossen mit einem 20-mm-Brombutyl-Gummi-Stopfen und versiegelt mit einer Flip-off-Kappe, in Packungen mit 1 oder
10 Durchstechflaschen.
Meropenem Inresa 1000 mg:
20-ml-Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas, verschlossen mit einem 20-mm-Brombutyl-Gummi-Stopfen und versiegelt mit einer Flip-off-Kappe, in Packungen mit 1 oder
10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Injektion
Meropenem, das für die intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden (5 ml pro 250 mg Meropenem). Dies resultiert in einer Konzentration von ca. 50 mg/ml.
Infusion
Zur intravenösen Infusion können Durchstechflaschen mit Meropenem direkt mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glukoselösung zur Infusion zubereitet werden, wobei die Endkonzentration zwischen 1 und 20 mg/ml betragen kann.
Bei der Zubereitung der Lösung und bei der Anwendung sollten die üblichen aseptischen Techniken beachtet werden.
Die Lösung sollte vor Gebrauch geschüttelt werden.
Die so hergestellten Lösungen sind klar, hellgelb und frei von sichtbaren Schwebeteilchen. Alle Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Verwendung vorgesehen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.