Emselex 15 mg Retardtabletten

Symptomatische Behandlung von Dranginkontinenz und/oder häufigem Wasserlassen und verstärktem Harndrang, wie es bei erwachsenen Patienten mit einem Syndrom der überaktiven Harnblase auftreten kann.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. 2 Wochen nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten erneut untersucht werden. Bei Patienten, bei denen eine stärkere Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Die empfohlene Anfangsdosis für ältere Patienten beträgt 7,5 mg täglich. 2 Wochen nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit erneut untersucht werden. Bei Patienten mit einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil, bei denen aber eine stärkere Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Emselex wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dieser Patientengruppe besteht jedoch das Risiko einer erhöhten Exposition (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) dürfen nur behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken übersteigt, und die Dosis sollte auf maximal 7,5 mg täglich begrenzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, die gleichzeitig mit Substanzen behandelt werden, die starke Hemmstoffe von CYP2D6 oder mäßige Hemmstoffe von CYP3A4 sind

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin, sollte die Behandlung mit der 7,5-mg-Dosis beginnen. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die mäßige CYP3A4-Hemmstoffe sind, wie zum Beispiel Fluconazol, Grapefruitsaft und Erythromycin, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.

Art der Anwendung

Emselex ist zum Einnehmen. Die Tabletten werden einmal täglich mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Sie können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Sie müssen im Ganzen geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, geteilt oder zermahlen werden.

Emselex ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Harnverhaltung.

• Retention des Mageninhaltes.

• unbehandeltem oder nicht beherrschbarem Engwinkelglaukom.

• Myasthenia gravis.

• schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C).

• schwerer Colitis ulcerosa.

• toxischem Megakolon.

• gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Emselex bei Patienten mit autonomer Neuropathie, Hiatushernie, klinisch signifikanter Harnwegsobstruktion, Risiko für Harnverhaltung, schwerer Obstipation oder obstruktiven gastrointestinalen Störungen wie beispielsweise Pylorusstenose angewendet wird.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Emselex bei Patienten angewendet wird, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) müssen vor einer Behandlung mit Emselex abgeklärt werden. Falls eine Harnwegsinfektion vorliegt, muss eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.

Emselex muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die ein Risiko für eine verminderte gastrointestinale Motilität oder für eine gastroösophageale Refluxerkrankung aufweisen und/oder die gleichzeitig Arzneimittel (wie zum Beispiel orale Bisphosphonate) einnehmen, die eine Ösophagitis verursachen oder verstärken können.

Bei Patienten mit einer neurogenen Ursache für die Detrusor-Überaktivität wurden Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht.

Vorsicht ist geboten, wenn Antimuskarinika für Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen verschrieben werden.

Wie bei anderen Antimuskarinika sollten die Patienten angewiesen werden, beim Auftreten eines Zungenödems, eines Ödems im Rachenraum oder bei Atemproblemen Emselex abzusetzen und sich umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben (siehe Abschnitt 4.8).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darifenacin

Der Metabolismus von Darifenacin wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 vermittelt. Hemmstoffe dieser Enzyme können daher die Darifenacin-Exposition erhöhen.

CYP2D6-Hemmstoffe

Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die starke CYP2D6-Hemmstoffe sind (wie zum Beispiel Paroxetin, Terbinafin, Cimetidin und Chinidin), beträgt die empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2D6- Hemmstoffen führt zu einer erhöhten Exposition (z. B. um 33 % mit 20 mg Paroxetin bei einer Darifenacin-Dosis von 30 mg).

CYP3A4-Hemmstoffe

Darifenacin sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Hemmstoffen angewendet werden, wie Protease-Hemmstoffen (z. B. Ritonavir), Ketoconazol oder Itraconazol (siehe Abschnitt 4.3). Starke P- Glykoprotein-Hemmstoffe wie Ciclosporin und Verapamil sollten ebenfalls vermieden werden. Die gleichzeitige Gabe von 7,5 mg Darifenacin und dem starken CYP3A4-Hemmstoff Ketoconazol

(400 mg) führte im Steady-State zu einer 5fachen Erhöhung der Darifenacin-AUC. Bei Probanden, die langsame Metabolisierer sind, stieg die Darifenacin-Exposition um ungefähr das 10fache an. Wegen des größeren Beitrags von CYP3A4 nach höheren Darifenacin-Dosierungen kann dieser Effekt sogar noch stärker ausgeprägt sein, wenn Ketoconazol zusammen mit 15 mg Darifenacin gegeben wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A4-Hemmstoffen, wie Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Fluconazol und Grapefruitsaft, sollte die empfohlene Darifenacin- Anfangsdosis 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann bis auf 15 mg täglich erhöht werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erreichen, falls die Dosis gut vertragen wird. Bei Probanden, die schnelle Metabolisierer sind, waren AUC24 und Cmax für Darifenacin nach einer 30-mg-Dosis einmal täglich um 95 % bzw. 128 % höher, wenn gleichzeitig mit Darifenacin Erythromycin (ein mäßiger CYP3A4-Hemmstoff) gegeben wurde, als wenn Darifenacin alleine eingenommen wurde.

Enzyminduktoren

Substanzen, die Induktoren von CY3A4 sind, wie Rifampicin, Carbamazepin, Barbiturate und Johanniskraut (Hypericum perforatum), erniedrigen wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Darifenacin.

Wirkungen von Darifenacin auf andere Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Darifenacin ist ein mäßiger Hemmstoff des Enzyms CYP2D6. Vorsicht ist geboten, wenn Darifenacin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie beispielsweise Flecainid, Thioridazin oder trizyklische Antidepressiva wie Imipramin. Die Wirkungen von Darifenacin auf den Metabolismus von CYP2D6-Substraten sind vor allem für CYP2D6-Substrate klinisch relevant, deren Dosierung individuell titriert wird.

CYP3A4-Substrate

Eine Behandlung mit Darifenacin führte zu einer mäßigen Erhöhung der Exposition des CYP3A4- Substrats Midazolam. Die verfügbaren Daten weisen jedoch nicht darauf hin, dass Darifenacin die Clearance oder die Bioverfügbarkeit von Midazolam verändert. Es kann deshalb darauf geschlossen werden, dass eine Darifenacin-Gabe die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten in vivo nicht verändert. Die Wechselwirkung mit Midazolam hat keine klinische Relevanz, und daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A4-Substrate erforderlich.

Warfarin

Die übliche Überwachung der Prothrombinzeit unter Warfarin muss fortgeführt werden. Der Einfluss von Warfarin auf die Prothrombinzeit war bei gleichzeitiger Gabe von Darifenacin nicht verändert.

Digoxin

Eine Überwachung der Digoxin-Behandlung muss zu Beginn und bei der Beendigung einer Darifenacin-Behandlung sowie bei einer Änderung der Darifenacin-Dosis durchgeführt werden. Darifenacin 30 mg einmal täglich (eine Dosis, die doppelt so hoch ist wie die empfohlene Tagesdosis) führte bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin im Steady-State zu einer geringfügigen Zunahme der Digoxin-Exposition (AUC: 16 % und Cmax: 20 %). Die Zunahme der Digoxin-Exposition könnte dadurch verursacht werden, dass Darifenacin und Digoxin um das P-Glykoprotein konkurrieren.

Andere Transporter-bedingte Wechselwirkungen können nicht ausgeschlossen werden.

Antimuskarinische Arzneistoffe

Wie bei anderen antimuskarinischen Arzneistoffen kann eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit antimuskarinischen Eigenschaften, wie Oxybutynin, Tolterodin und Flavoxat, zu stärker ausgeprägten Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Eine Potenzierung der anticholinergen Wirkung durch Anti-Parkinson-Mittel und trizyklische Antidepressiva kann auch auftreten, wenn antimuskarinische Arzneistoffe zusammen mit solchen Arzneimitteln angewendet werden. Es wurden jedoch keine Studien zur Interaktion mit Anti-Parkinson-Mitteln und trizyklischen Antidepressiva durchgeführt.

Schwangerschaft

Für Darifenacin liegt ein begrenzter Umfang an Daten über die Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine toxische Wirkung auf den Geburtsvorgang gezeigt (nähere Angaben, siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Emselex während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Bei Ratten tritt Darifenacin in die Milch über. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung, ob das Stillen vermieden oder während der Stillzeit auf eine Emselex-Behandlung verzichtet wird, sollte auf einem Vergleich von Nutzen und Risiko basieren.

Fertilität

Es liegen keine humanen Fertilitätsdaten für Darifenacin vor. Darifenacin hatte keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität von Ratten oder irgendeinen Einfluss auf die Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts (nähere Angaben, siehe Abschnitt 5.3). Gebährfähige Frauen sollten auf das Fehlen von Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden, und Emselex sollte nur nach Abwägung von individuellen Risiken und Nutzen gegeben werden.

Wie andere antimuskarinische Arzneistoffe kann Emselex Wirkungen wie Schwindel, verschwommenes Sehen, Schlaflosigkeit und Somnolenz verursachen. Patienten, die diese

Nebenwirkungen entwickeln, sollten das Steuern eines Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinen vermeiden. Diese Nebenwirkungen wurden für Emselex gelegentlich berichtet.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil wurden folgende Nebenwirkungen am häufigsten berichtet: Mundtrockenheit (20,2 % bei der 7,5-mg-Dosis und 35 % bei der 15-mg-Dosis, sowie 18,7 % nach variabler Dosisanpassung und 8 % - 9 % unter Placebo) und Obstipation (14,8 % bei der 7,5-mg-Dosis und 21 % bei der 15-mg-Dosis, sowie 20,9 % nach variabler Dosisanpassung und 5,4 % - 7,9 % unter Placebo). Anticholinerge Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig.

Allerdings war die Häufigkeit, mit der die Patienten aufgrund dieser Nebenwirkungen die Behandlung abbrachen, gering (bei Mundtrockenheit: 0 % - 0,9 % und bei Obstipation: 0,6 % - 2,2 % je nach Darifenacin-Dosis; sowie 0 % und 0,3 % unter Placebo bei Mundtrockenheit und Obstipation).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,

<1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen unter Emselex 7,5-mg- und 15-mg-Retardtabletten

*beobachtet nach der Markteinführung Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In der Tabelle oben sind die Nebenwirkungen aufgeführt, über die in den pivotalen Studien mit Emselex in Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg berichtet wurden. Die meisten Nebenwirkungen hatten eine geringe oder mäßige Intensität und führten bei der Mehrzahl der Patienten nicht zum Abbruch der Behandlung.

Eine Behandlung mit Emselex kann möglicherweise Symptome maskieren, die mit einer Erkrankung der Gallenblase assoziiert sind. Es gab jedoch bei Patienten, die mit Darifenacin behandelt wurden, keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Nebenwirkungen im Bereich der Gallenwege und erhöhtem Lebensalter.

Bei Emselex-Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg nahm die Inzidenz der Nebenwirkungen während des bis zu sechsmonatigen Behandlungszeitraums ab. Ein ähnlicher Trend wurde auch bei den Therapieabbruchraten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde Emselex in Dosierungen bis zu 75 mg gegeben (die fünffache maximale therapeutische Dosis). Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Obstipation, Kopfschmerzen, Dyspepsie und trockene Nase. Eine Überdosierung von Darifenacin kann jedoch potentiell zu schweren anticholinergen Wirkungen führen und muss daher entsprechend behandelt werden. Das Ziel dieser Behandlung muss darin bestehen, unter engmaschiger ärztlicher Beobachtung die anticholinergen Symptome zu beseitigen. Bei der Beseitigung dieser Symptome können Arzneistoffe wie Physostigmin hilfreich sein.