Libmeldy 2-10 x 10^6 Zellen/ml Infusionsdispersion

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere hämatologische Wirkstoffe, ATC-Code: A16AB21. Wirkmechanismus

Bei Libmeldy handelt es sich um eine Gentherapie mit ex vivo genetisch veränderten autologen CD34⁺-hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (haematopoietic stem and progenitor cell,

HSPC). Autologe CD34⁺-HSPCs werden aus mobilisierten Blutstammzellen (mobilised peripheral blood, mPB) gewonnen und mit einem lentiviralen Vektor (ARSA-LVV) transduziert. Dieser fügt eine oder mehrere Kopien der humanen ARSA-komplementären Desoxyribonukleinsäure (complementary deoxyribonucleic acid, cDNA) in das Zellgenom ein, so dass genetisch veränderte Zellen in die Lage versetzt werden, das funktionelle ARSA-Enzym zu exprimieren. Bei Verabreichung an den Patienten nach einer Behandlung zur myeloablativen Konditionierung tritt eine Regeneration (Engraftment) der genetisch veränderten Zellen ein und es kommt zu einer Neubesiedelung des hämatopoetischen Kompartiments mit diesen Zellen. Eine Subpopulation der infundierten HSPCs und/oder der von ihnen abstammenden myeloischen Zellen kann durch die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn wandern und sich im Zentralnervensystem (ZNS) als Mikroglia oder perivaskuläre ZNS-Makrophagen etablieren. HSPC rufen außerdem endoneurale Makrophagen im peripheren Nervensystem (PNS) hervor. Diese genetisch veränderten Zellen können das funktionelle ARSA-Enzym produzieren und sezernieren, das von umgebenden Zellen aufgenommen werden kann. Dieser Prozess wird als „Cross Correction“ bezeichnet und ermöglicht den Abbau oder die Verhinderung der Einlagerung schädlicher Sulfatide.

Nach einem erfolgreichen und stabilen Engraftment beim Patienten wird davon ausgegangen, dass die Wirkung des Produkts dauerhaft bestehen bleibt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Einen Monat nach der Verabreichung von Libmeldy wurde ein dauerhaftes und stabiles peripheres Engraftment genetisch veränderter Zellen, d. h. die Vektorkopienzahl (vector copy number, VCN) in den gesamten mononukleären Zellen des peripheren Blutes (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), festgestellt und hielt während der gesamten Nachbeobachtungszeit an. Eine persistierende VCN wurde außerdem in während der Nachbeobachtung aus dem Knochenmark isolierten CD34⁺-Zellen beobachtet. Biologische Befunde belegen ein anhaltendes Engraftment genkorrigierter Zellen mehrerer Abstammungslinien, was für die Unterstützung der langfristigen Bildung von ARSA und den daraus resultierenden langfristigen klinischen Nutzen wesentlich ist.

In Jahr 1 nach der Behandlung betrug der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien, die das LVV-Genom enthielten (% LV⁺), an den in klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ- und ESEJ-Patienten 56,9 % (95 %-KI: 47,6 % bis 68,0 % [n = 33]). Der geometrische Mittelanteil der aus KM stammenden Kolonien mit dem LVV-Genom (% LV⁺) in Jahr 5 betrug

59,8 % (95 %-KI: 45,6 % bis 78,5 % [n = 15]), was auf ein stabiles Engraftment im Zeitverlauf in dem behandelten Kollektiv hindeutet.

0,5 1,5 2,5 3,5 ^4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5

Zeit seit der Durchführung der Gentherapie (Jahre)

Anzahl der Patienten zum Zeitpunkt: PSLI

PSEJ

ESEJ

PSLI insgesamt: GM und 95 %-KI

PSLI, individuelles Datum

PSEJ insgesamt: GM und 95 %-KI

PSEJ, individuelles Datum

ESEJ insgesamt: GM und 95 %-KI

ESEJ, individuelles Datum

Referenzbereich: Min, Max

ARSA-Aktivität (nmol/mg/h)

Bei allen in den klinischen Studien behandelten PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD-Patienten wurde eine Rekonstitution der ARSA-Aktivität im hämatopoetischen System beobachtet, mit einer progressiven Rekonstitution der ARSA-Spiegel in PBMCs, die 3 Monate nach der Behandlung geometrische Mittelwerte innerhalb des normalen Referenzbereichs erreichten und während der gesamten Dauer der Nachbeobachtung stabil im normalen Bereich oder darüber lagen (siehe Abbildung 1).

Hinweis: Werte < LLQ werden dem LLQ-Wert zugerechnet. Der LLQ-Wert beträgt 25,79 nmol/mg/h. Geometrische Mittel und 95 %-KIs werden präsentiert, wenn es mindestens 3 Patienten ohne fehlende Daten gibt.

ARSA: Arylsulfatase A; KI: Konfidenzintervall; LLQ: untere Quantifizierungsgrenze; PBMCs: mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut; PSLI: präsymptomatisches spätes Säuglingsalter; PSEJ: präsymptomatisches frühes Kindesalter; ESEJ: frühsymptomatisches frühes Kindesalter.

Die ARSA-Aktivität wurde auch in der Zerebrospinalflüssigkeit (cerebrospinal fluid, CSF) als Surrogatkompartiment für die metabolische Korrektur im Gehirn gemessen. Die geometrischen Mittelwerte für ARSA-Aktivität in der Zerebrospinalflüssigkeit stiegen von nicht nachweisbaren Mengen zum Studienbeginn auf Werte im Referenzbereich 6 Monate nach der Behandlung an und blieben während der gesamten Nachbeobachtungszeit nahe dem oder im Referenzbereich.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit wurde im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) untersucht, das Patienten mit PSLI-, PSEJ-, ESEJ-MLD umfasste, die mit Libmedy behandelt wurden. Dies umfasste Patienten, die in der Zulassungsstudie (Studie 201222) behandelt worden waren, Patienten, die in einer Studie mit der kommerziellen (kryokonservierten) Formulierung (Studie 205756) behandelt worden waren, Patienten, die im Rahmen von 3 erweiterten Zugangsprogrammen behandelt worden waren, und Patienten, die in eine beobachtende langfristige Nachbeobachtungsstudie aufgenommen und entweder im Rahmen eines Härtefall-Programms (Compassionate Use) oder im kommerziellen Umfeld behandelt worden waren.

Die mediane Nachbeobachtungsdauer nach der Behandlung betrug 6,1 Jahre bei PSLI-Patienten (Bereich: 2,0 Jahre bis 13,2 Jahre), 3,3 Jahre bei PSEJ-Patienten (Bereich: 0,6 Jahre bis 11,0 Jahre) und 9,2 Jahre bei ESEJ-Patienten (Bereich: 0,5 Jahre bis 10,9 Jahre).

Das MLD-Krankheitsspektrum umfasst mehrere klinische Formen, welche sich hauptsächlich nach dem Alter, in dem die ersten Symptome der Krankheit auftreten, richten. In die klinischen Studien zu Libmeldy wurden Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ-MLD mit Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens einbezogen, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten. „Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten“ bezieht sich auf Mutationen, die zu einer partiellen oder kompletten Störung der ARSA-Enzymaktivität und zu einer Einlagerung von Sulfatiden führen. Diese biallelischen Mutationen schließen häufige neutrale Mutationen aus, die in Verbindung mit ARSA-Pseudomangel-Allelen beschrieben wurden.

Patienten und Krankheitsmerkmale

Die MLD-Subtypen wurden durch das Vorhandensein der folgenden Kriterien während der klinischen Entwicklung definiert:

• Spätes Säuglingsalter (LI): Alter bei Symptombeginn des/der älteren Geschwister(s) ≤ 30 Monate und/oder 2 mutierte Nullallele (0) der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer Elektroneurographie(ENG)-Untersuchung.

• Frühes Kindesalter (EJ): Alter bei Symptombeginn (des Patienten oder des älteren Geschwisters)

  30 Monate bis < 7 Jahre und/oder 1 mutiertes Nullallel (0) und 1 mutiertes Allel mit Restfunktion

  (R) der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer ENG-Untersuchung.

  In der vorstehenden Definition bezieht sich Nullallel (0) bzw. Allel mit Restfunktion (R) auf bekannte oder neuartige Mutationen.

  Der symptomatische Status der Patienten war folgenderweise definiert:

• Prä-symptomatisch: Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien waren Patienten mit der LI- oder EJ-Form ohne neurologische Beeinträchtigung (krankheitsbedingte Symptome), mit oder ohne Anzeichen der Erkrankung bei der Untersuchung mit technischen Hilfsmitteln, d. h. Elektroneurographie (ENG) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns.

  Auf der Grundlage einer Analyse der Baseline-Charakteristika von präsymptomatischen LI- und EJ-Patienten, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms behandelt wurden, wurde die Definition des präsymptomatischen Status weiter präzisiert, um den Behandlungsnutzen zu maximieren.

  Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Analyse sollte die Behandlung eines präsymptomatischen Patienten mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

  • bei Patienten mit der LI-Form der Krankheit: es darf keine Verzögerung der Fähigkeit, unabhängig stehen zu können, und der Fähigkeit, ohne Hilfe gehen zu können, in Verbindung mit abnormalen Anzeichen bei der neurologischen Bewertung vorliegen.

  • bei Patienten mit der EJ-Form der Krankheit: wenn keine neurologischen Anzeichen oder Symptome der Erkrankung vorliegen, die zu einer kognitiven, motorischen oder verhaltensbezogenen funktionellen Beeinträchtigung oder Verschlechterung führen (belegt durch eine neurologische Untersuchung, eine Einschätzung der grobmotorischen Funktion und/oder durch altersentsprechende neuropsychologische Untersuchungen).

• Frühsymptomatisch: Frühsymptomatische EJ-Patienten erfüllten die folgenden 2 Kriterien zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien: Intelligenzquotient (IQ) ≥ 70 und die Fähigkeit, ≥ 10 Schritte ohne äußere Hilfe zu gehen.

  Auf der Grundlage der Analyse klinisch relevanter Vorteile für die motorischen und kognitiven Funktionen wurde die Wirksamkeit nur bei Patienten aufgezeigt, die vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als sie noch in der Lage waren, ohne äußere Hilfe zu gehen.

  Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte die Behandlung eines Patienten mit einer frühsymptomatischen EJ-Form der Erkrankung mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

  • Wenn dieser Patient in der Lage ist, unabhängig zu gehen, was bedeutet, dass der GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy, Klassifikation der grobmotorischen Funktionen bei metachromatischer Leukodystrophie)-Score des Patienten ≤ 1 ist, und

  • wenn die kognitiven Fähigkeiten des Patienten sich nicht schnell verschlechtern und der IQ des Patienten bei ≥ 85 liegt.

    Von den 45 Patienten mit MLD im integrierten Wirksamkeitskollektiv waren 24 PSLI, 14 waren PSEJ und 7 waren ESEJ (siehe Tabelle 3). Alle präsymptomatischen Patienten wurden identifiziert, nachdem ein älteres Geschwister Symptome entwickelt und eine MLD-Diagnose erhalten hatte, was dazu geführt hatte, dass auch andere Familienmitglieder getestet wurden.

    Tabelle 3 Zusammenfassung der demografischen Merkmale der Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ zum Zeitpunkt der Gentherapie (integriertes Wirksamkeitskollektiv [N = 45])

    	PSLI (n = 24)	PSEJ (n = 14)	ESEJ (n = 7)
    Geschlecht, n (%)
    Weiblich	9 (38)	3 (21)	3 (43)
    Männlich	15 (63)	11 (79)	4 (57)
    Alter zum Zeitpunkt der GT in Jahren
    Median	0,9	3,1	7,8
    Min	0,6	0,8	3,2
    Max	1,5	6,3	11,6

    Mobilisation und Apherese

    Im Rahmen der klinischen Studien wurden 17 Patienten mit verfügbaren Daten, bei denen die Entscheidung getroffen wurde, mPB als Ausgangsmaterial zu verwenden – und keine Knochenmarkentnahme durchzuführen –, G-CSF (Bereich: 7,9–13,6 mcg/kg/Tag) verabreicht, um CD34⁺-Zellen vor dem Aphereseverfahren zu mobilisieren. Ab Tag 3 der G-CSF-Verabreichung wurde bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation abhängig von den Leukozyten und der CD34⁺-Zellzahl im peripheren Blut des Patienten einmal täglich ein zusätzliches Mobilisierungsmittel, Plerixafor (Bereich: 0,22–0,37 mg/kg, subkutan), verabreicht. Sobald die

    Anzahl der CD34⁺-Zellen eine angemessene Höhe erreicht hatte, wurde eine Apherese nach Standardverfahrensweisen durchgeführt.

    Wenn die gewünschte Anzahl der entnommenen CD34⁺-Zellen zur Herstellung von Libmeldy und zur Bereitstellung des Backup-Transplantats nicht mit einer einzigen Apherese erreicht wurde, wurde ein zweites Verfahren durchgeführt. Allen Patienten wurde die Mindestanzahl von CD34⁺-Zellen zur Herstellung von Libmeldy (8 x 10⁶ CD34⁺-Zellen/kg) mit 1 Mobilisationszyklus und 1 oder

    2 Apheresetagen entnommen.

    Konditionierung vor der Behandlung

    Die Exposition gegenüber der Konditionierung vor der Behandlung wurde im integrierten Wirksamkeitskollektiv (n = 49) untersucht.

    Alle 49 Patienten erhielten vor der Behandlung mit Libmeldy eine systemische Konditionierung mit Busulfan. Die mediane kumulative Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) betrug

    79 964 mcg*h/l im integrierten Sicherheitskollektiv (Bereich 63 420 bis 88 310 mcg*h/l [N = 49]). Die mediane kumulative AUC betrug 79 948 mcg*h/l bei den PSLI-Patienten (Bereich 63 420 bis 87 741 mcg*h/l [n = 24]), 79 995 bei den PSEJ-Patienten (Bereich 72 000 bis 84 995 mcg*h/l

    [n = 14]) und 79 299 mcg*h/l bei den ESEJ-Patienten (Bereich 70 843 bis 85 000 mcg*h/l [n = 7]).

    Bei den Patienten im integrierten Sicherheitskollektiv, die in klinischen Entwicklungsstudien oder EAP (n = 39) behandelt worden waren, erhielten dreizehn Patienten (33,3 %) eine sub-myeloablative Konditionierung (sub-myeloablative conditioning, SMAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 67 200 mcg*h/l. Sechsundzwanzig Patienten (66,7 %) erhielten eine myeloablative Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 85 000 mcg*h/l.

    Für die SMAC erhielten die Patienten insgesamt 14 Dosen Busulfan (je nach dem Körpergewicht des Patienten) als 2-stündige intravenöse Infusion, die von Tag -4 bis Tag -1 alle 6 Stunden verabreicht wurde. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines AUC-Zieldosiswerts von 4 800 mcg*h/l (Bereich: 4 200 bis 5 600 mcg*h/l), der einem erwarteten kumulativen AUC-Wert von

    67 200 mcg*h/l (Bereich 58 800 bis 78 400 mcg*h/l) entspricht, angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine SMAC erhielten, war höher als erwartet, blieb aber im Zielbereich (Median 70 843 mcg*h/l; Bereich 63 420 bis 84 305 mcg*h/l).

    Für die MAC-Behandlung erhielten die Patienten insgesamt 4 Dosen von Busulfan, wobei die Dosierung auf die Körperoberfläche und das Alter der Patienten abgestimmt war (80 mg/m²/Dosis, wenn ≤ 1 Jahr alt; 120 mg/m²/Dosis, wenn > 1 Jahr alt). Die Gabe erfolgte als 3-stündige intravenöse Infusion alle 20 bis 24 Stunden von Tag -4 bis Tag -1. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines kumulativen AUC-Zielwerts von 85 000 mcg*h/l (Bereich: 76 500 bis

    93 500 mcg*h/l) angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine MAC erhielten, blieb im Zielbereich (Median 80 036 mcg*h/l; Bereich 78 000 bis 88 310 mcg*h/l).

    Teilgruppenanalysen nach Konditionierungsbehandlung, d. h. Vergleiche der Teilgruppen von Patienten mit MAC bzw. SMAC, ergaben keine feststellbaren Unterschiede hinsichtlich des Grades des Engraftments transduzierter Zellen oder der ARSA-Enzymaktivität (in Gesamt-PBMCs und aus dem KM stammenden mononukleären Zellen). Darüber hinaus erwiesen sich die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungen als vergleichbar.

    Die Entscheidung, das MAC- oder SMAC-Regime für die Konditionierung vor der Behandlung zu verwenden, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei die klinischen Charakteristika des Patienten wie beispielsweise unter anderem das Alter, die Leberfunktion, die Frühreife und das Vorliegen einer Thrombophilie zu berücksichtigen sind. Es wird ein vollständiges myeloablatives Busulfan-Schema empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

    Während der klinischen Entwicklung war entsprechend den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung eine Prophylaxe gegen Venenverschlusskrankheit (VOD) und damit verbundene Komplikationen aufgrund einer Endothelverletzung mit Ursodesoxycholsäure oder Defibrotid erforderlich.

    Infusion von Libmeldy

    Alle Patienten (N = 49) erhielten das Arzneimittel mit einer medianen (min, max) Zelldosis von 14,3 x 10⁶ (4,2; 37,2) CD34⁺-Zellen/kg als intravenöse Infusion.

    Integrierte Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PSLI-, PSEJ- und ESEJ-MLD (N=45) GMFM- und ARSA-Aktivität in PBMCs

    In der Zulassungsstudie zu Libmeldy (Studie 201222) waren die primären Wirksamkeitsendpunkte:

• Index der grobmotorischen Funktion (GMFM): Verbesserung des GMFM-Gesamtscores bei behandelten Patienten um > 10 % verglichen mit den GMFM-Scores im altersgematchten, unbehandelten, historischen MLD-Kontrollkollektiv (d. h. TIGET-Studie des natürlichen Verlaufs [NHx]) bei Beurteilung in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe Tabelle 4), und

• ARSA-Aktivität: Eine signifikante (≥ 2 Std.-Abw.) Steigerung der ARSA-Restaktivität verglichen mit den Werten vor der Behandlung, gemessen in mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe „Pharmakodynamische Wirkungen“, Abbildung 1 und Tabelle 5).

Die Daten für diese Endpunkte werden für die integrierte Wirksamkeitspopulation (n = 45) für PSLI-, PSEJ- und ESEJ- Patienten 2, 3 und 5 Jahre nach der Behandlung dargestellt. Patienten mit früh manifestierender MLD, die vor dem Einsetzen eindeutiger Symptome behandelt wurden, zeigten eine normale motorische Entwicklung, eine Stabilisation oder eine Verlangsamung der Geschwindigkeit des Fortschreitens der motorischen Funktionsstörung bei Messung anhand des GMFM-Gesamtscores (%) (siehe Tabelle 4).

Unter Heranziehung eines ANCOVA-Modells mit Berichtigung nach Alter bei der GMFM-Untersuchung und bei der Behandlung ergab sich ein mittlerer Unterschied zwischen behandelten, PSLI-Patienten und altersgematchten unbehandelten LI-Patienten aus der NHx-Studie von 70,5 % in Jahr 2, von 82,5 % in Jahr 3 und von 81,7 % in Jahr 5. Der mittlere Unterschied zwischen behandelten PSEJ-Patienten und altersgematchten unbehandelten EJ-Patienten betrug 45,4 % in Jahr 2 und 49,9 % in Jahr 3. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Der durchschnittliche Unterschied zwischen behandelten ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten Patienten betrug 41,3 % in Jahr 2 und 43,8 % in Jahr 3. Diese Behandlungsunterschiede waren zugunsten von Libmeldy alle statistisch signifikant.

Es wurde ein klarer, jedoch statistisch nicht signifikanter, Unterschied in Bezug auf den GMFM-Score zwischen behandelten, ESEJ-Patienten und gleichaltrigen unbehandelten EJ-Patienten in Jahr 5 festgestellt (31,4 %; p = 0,176).

Tabelle 4 GMFM-Gesamtscore (%) in Jahr 2, Jahr 3 und Jahr 5 nach Behandlung bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im Vergleich zu bezüglich des Alters und des Subtyps der Erkrankung passenden historischen Daten (integriertes Wirksamkeitskollektiv).

a Der Index der grobmotorischen Funktion zwei Jahre nach der Behandlung war einer der primären Endpunkte der klinischen Zulassungsstudie. Hinweis: Kovarianzanalyse unter Berichtigung nach Behandlung und Alter. Die p-Werte stammen aus einem zweiseitigen Test der Hypothese eines Unterschieds von 5 %, wobei ein Unterschied von 10 % die Nullhypothese darstellte.

KI: Konfidenzintervall; GMFM: Index der grobmotorischen Funktion; NC: nicht berechnet; NHx: natürlicher Verlauf.

In Jahr 2 (46,2-facher Anstieg; p < 0,001), in Jahr 3 (54,7-facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 5 (43,1-facher Anstieg; p < 0,001) nach der Behandlung wurde im Vergleich zu Baseline-Werten vor der Behandlung bei PSLI-Patienten ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs festgestellt. Bei PSEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (13,4-facher Anstieg; p < 0,001) und in Jahr 3 (26,5-facher Anstieg; p < 0,001) festgestellt. Begrenzte Daten waren für PSEJ-Patienten in Jahr 5 verfügbar. Bei ESEJ-Patienten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs in Jahr 2 (4,7-facher Anstieg;

p = 0,033), in Jahr 3 (8,7-facher Anstieg; p = 0,004) und in Jahr 5 (16,6-facher Anstieg; p = 0,002) festgestellt (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 In PBMCs gemessene ARSA-Aktivität (nmol/mg/h) zur Baseline, in Jahr 2,

Jahr 3 und Jahr 5 nach der Behandlung bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ (integriertes Wirksamkeitskollektiv).

a Verhältnis der berichtigten Mittelwerte der Daten auf einer Logarithmusskala aus einem Mischmodell für Wiederholungsmessungen, Berichtigung nach Besuch, Baseline, Baseline nach Besuchsinteraktion, Subtyp der Erkrankung und Subtyp der Erkrankung nach Besuchsinteraktion.

KI: Konfidenzintervall; NC: nicht berechnet.

Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung

Die Verschlechterung der grobmotorischen Funktion wurde auch anhand des Endpunkts „Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung“ (Zeitraum von der Geburt bis zum ersten Auftreten von GMFC-MLD Level 5 oder höher oder bis zum Tod) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) beurteilt.

Das Risiko einer schweren motorischen Beeinträchtigung (GMFC-MLD Level ≥ 5) oder des Todes war bei den behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ im Vergleich zu NHx-Patienten mit dem gleichen MLD-Subtyp signifikant geringer (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001 [PSLI],

p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Diagramm zum Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung nach Behandlung bei behandelten Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ

Libmeldy Natürlicher Verlauf

Anzahl der Probanden mit Risiko

Kaplan-Meier-Prozent

PSLI

Libmeldy Natürlicher Verlauf

Anzahl der Probanden mit Risiko

Kaplan-Meier-Prozent

PSEJ

Libmeldy Natürlicher Verlauf

Kaplan-Meier-Prozent

ESEJ

Das Überleben ohne schwere motorische Beeinträchtigung ist definiert als der Zeitraum von der Geburt bis zum früheren Eintritt des Verlusts der Fortbewegungsfähigkeit und der Fähigkeit, ohne Unterstützung zu sitzen (GMFC-MLD Level 5 oder höher) oder bis zum Tod jeglicher Ursache; andernfalls wird der Patient zum letzten GMFC-MLD-Bewertungsdatum zensiert.

Kognition

Die Kognition wurde im integrierten Wirksamkeitskollektiv (N = 45) bei Patienten mit PSLI, PSEJ und ESEJ beurteilt.

Die kognitive Funktion wurde wie folgt definiert: normale kognitive Funktion, IQ-Wert ≥ 85; leichte kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≥ 70 und < 85; mittelgradige kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert > 55 und < 70; schwere kognitive Beeinträchtigung, IQ-Wert ≤ 55. Die kognitive Funktion wurde regelmäßig anhand des Leistungs-IQ (PIQ) sowie des verbalen IQ (VIQ) bewertet.

Für die PSLI-Gruppe liegen Daten von 24 Patienten über einen medianen Zeitraum von 4,3 Jahren (Bereich 0,9 bis 13,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten insgesamt 17/24 einen Wert von ≥ 85, 5/24 Patienten einen Wert von ≥ 70 und

< 85, 1/24 einen Wert von > 55 und < 70 und 1/24 einen Wert von ≤ 55. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 14/24 ≥ 85, 7/24 ≥ 70 und < 85 und 3/24 > 55 und < 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSLI-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte LI-Patienten zeigten schwere kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die niedrigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Für die PSEJ-Gruppe liegen Daten von 10 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten alle 10 Patienten einen Wert von ≥ 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 9/10 ≥ 85 und 1/10 ≥ 70 und < 85, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten PSEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Für die ESEJ-Gruppe liegen Daten von 5 Patienten über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren (Bereich 1,9 bis 9,2 Jahre) nach der Behandlung vor. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den PIQ erzielten 2/5 einen Wert von ≥ 85, 3/5 ≥ 70 und < 85. Bei der letzten verfügbaren Nachuntersuchung für den VIQ erzielten 1/5 ≥ 85, 2/5 ≥ 70 und < 85 und 2/5 ≥ 55 und

< 70, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit der behandelten ESEJ-Patienten eine normale oder leicht beeinträchtigte kognitive Funktion aufwies. Unbehandelte EJ-Patienten zeigten schwere

kognitive Beeinträchtigungen, wobei die meisten Patienten die niedrigsten kognitiven Werte aufwiesen.

Gesamtüberleben

Das Sterberisiko war bei PSLI-Patienten im Vergleich zu NHx LI-Patienten signifikant reduziert (unstratifizierter Log-Rank-Test p < 0,001). Keiner der behandelten PSLI-Patienten ist verstorben, und 6 von 24 Patienten haben das Alter von 10 Jahren erreicht. Im Vergleich dazu sind 20 von 31 NHx-LI-Patienten (65 %) verstorben, und das mediane tatsächliche Alter zum Zeitpunkt des Todes lag bei den NHx-LI-Patienten bei 5,9 Jahren (Bereich 3,5 bis 13,4 Jahre).

Das Sterberisiko für behandelte EJ-Patienten (PSEJ und ESEJ) war dem Risiko für die NHx-EJ-Patienten ähnlich (unstratifizierter Log-Rank-Test p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Die unbehandelten NHx-EJ-Patienten entwickelten sich alle zu einem schwer geschwächten Zustand (siehe Abbildung 2), während die mit Libmeldy behandelten EJ-Patienten ihre motorischen und kognitiven Fähigkeiten beibehielten.

Einer von 14 (7 %) PSEJ-Patienten starb infolge eines zerebralen ischämischen Infarkts, der als nicht mit Libmeldy in Zusammenhang stehend erachtet wurde.

Zu beachten ist, dass es zwei weitere Todesfälle aufgrund der Progression der Erkrankung bei EJ-Patienten aus der Zulassungsstudie (Studie 201222) gab, die zum Zeitpunkt der Behandlung in die schnell fortschreitende Phase der Erkrankung eingetreten waren (siehe nächster Abschnitt). Beide Todesfälle wurden als nicht mit der Libmeldy-Behandlung in Zusammenhang stehend erachtet.

Patienten mit fortgeschrittenen Symptomen, die während der klinischen Entwicklung mit Libmeldy behandelt wurden (n = 4)

Ein LI-Patient und 3 EJ-Patienten, die im Rahmen der klinischen Studien behandelt wurden, wurden nicht in die integrierte Wirksamkeitspopulation aufgenommen, da ihre Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung bereits zu weit fortgeschritten war. Der LI-Patient entwickelte zwischen dem Screening und der Verabreichung von Libmeldy erkrankungsbedingte Symptome und wurde als zum Zeitpunkt der Behandlung symptomatisch betrachtet. Das Fortschreiten der Erkrankung bei diesem Patienten nach der Behandlung war sowohl hinsichtlich der kognitiven als auch motorischen Funktionen mit der Situation bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar.

Drei symptomatische EJ-Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung mit Libmeldy das frühe symptomatische Stadium überwunden hatten und in die schnell fortschreitende Phase der Erkrankung eingetreten waren, wiesen eine Verschlechterung der motorischen und kognitiven Funktionen auf, die mit der bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar war. Zwei dieser Patienten verstarben infolge des Fortschreitens der Erkrankung. Bei zwei der drei Patienten trat zwischen dem Screening und den Baseline-Beurteilungen (Beginn der Konditionierungsbehandlung) eine Verschlechterung ein und sie hatten zum Behandlungszeitpunkt einen IQ < 85 (82 und 58).

Kinder und Jugendliche

Libmeldy wurde bei Säuglingen und Kindern in einem Altersbereich zwischen 0,6 Monaten und 11,6 Jahren zum Behandlungszeitpunkt untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Libmeldy in der Untergruppe der pädiatrischen Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der metachromatischen Leukodystrophie (d. h. MLD-Patienten im Alter zwischen 7 und unter 17 Jahren zum Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Angaben zur pädiatrischen Anwendung).

Libmeldy ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, das aus autologen, ex vivo genetisch veränderten Zellen besteht. Aufgrund der Art von Libmeldy sind konventionelle Untersuchungen zu

Pharmakokinetik, Resorption, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar. Die Biodistribution von Libmeldy und Tochterzellen wurde hingegen untersucht, und die Anzeichen für Biodistribution in hämatopoetischem Gewebe und Zielorganen der Erkrankung (einschließlich des Gehirns) wurden beobachtet.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6 Monate.

Nach dem Auftauen: maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C).

Der/die Infusionsbeutel ist/sind in der Metallkassette/den Metallkassetten aufzubewahren.

Libmeldy ist in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C zu lagern und muss im gefrorenen Zustand bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um sicherzustellen, dass lebensfähige Zellen für die Gabe an den Patienten zur Verfügung stehen. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht wieder eingefroren werden.

Bezüglich der Aufbewahrungsbedingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) mit zwei verfügbaren Stechdorn-Ports in einem EVA-Außenbeutel in einer Metallkassette.

Libmeldy wird in einem Kryoversandbehälter, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für jeweils einen Patienten bestimmt sind, vom Herstellungsort zum Lager des Behandlungszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel Libmeldy.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

• Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen daher bei der Handhabung von Libmeldy angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.

• Libmeldy muss durchgehend bei < -130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

  Definition der anzuwendenden Dosis

• Unter Berücksichtigung der Angaben zur Dosierung in Abschnitt 4.2 sollten die zu infundierende Dosis und die Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (d. h. die „zugeführte Dosis“, berechnet auf Basis des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Zellentnahme) auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34^+-Zellen, die auf dem Chargeninformationsblatt angegeben ist, festgelegt werden. Im Zusammenhang mit der zu verabreichenden Libmeldy-Dosis sollten auch das Gewicht des Patienten zum Behandlungszeitpunkt und die Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte.

  Vorbereitung vor der Anwendung

• Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einem Außenbeutel, der sich wiederum in einer Metallkassette befindet.

• Die Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < -130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden.

• Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und anhand des beiliegenden Chargeninformationsblatts ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum der Infusionsbeutel nicht abgelaufen ist.

• Zum Spülen des Schlauchs vor der Infusion und zum Spülen des Infusionsbeutels und des Schlauchs nach der Infusion sollte eine sterile Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid für Injektionszwecke bereitstehen.

  Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen

• Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Libmeldy erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel mit Libmeldy und der Zeitpunkt der Infusion sind entsprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass die Behandlung für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist.

• Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Humanmaterial zu befolgen, und Orchard Therapeutics ist unverzüglich zu benachrichtigen.

• Vor dem Auftauen von Libmeldy ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Patienteninformationen übereinstimmt, die auf den Verpackungsetiketten und auf dem zugehörigen Chargeninformationsblatt angegeben sind. Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Libmeldy darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezifischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen.

  Auftauen

• Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in seinem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in einer kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet.

• Sobald der Auftauvorgang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen.

• Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C–25 °C) aufbewahren.

• Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zellen zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein etwaiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schütteln.

• Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem anderen Medium resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden.

• Libmeldy darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu einer Inaktivierung des Produkts führen könnte.

• Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vorhergehenden Beutels vollständig infundiert worden ist.

  Anwendung

• Libmeldy sollte nach den in der die Behandlung durchführenden Einrichtung üblichen Vorgehensweisen für Zelltherapieprodukte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.

• Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusionsset, das mit einem 200-µm-Filter ausgestattet ist.

• Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich etwaiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten.

• Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden.

• Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel infundiert werden.

• Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, während der Infusion und nach der Infusion jedes Libmeldy-Beutels sollte eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung) und des Auftretens jeglicher Symptome gemäß Standards der Einrichtung stattfinden.

• Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Libmeldy mit 9 mg/ml Natriumchloridlösung (0,9 %) für Injektionszwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

  Im Falle einer versehentlichen Exposition zu ergreifende Maßnahmen

• Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Material menschlicher Herkunft zu befolgen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Libmeldy in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

  Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

• Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliches Material, das mit Libmeldy in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), ist nach den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial als potenziell infektiöser Abfall zu behandeln und zu entsorgen.