Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Atosiban 6,75 mg/0,9 ml
Atosiban EVER Pharma ist indiziert zur Hinauszögerung einer drohenden Frühgeburt bei erwachsenen Schwangeren, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
-
Regelmäßige Uteruskontraktionen mit einer Dauer von mindestens 30 Sekunden und einer
Häufigkeit von ≥ 4 pro 30 Minuten.
-
Öffnung des Muttermundes auf eine Weite von 1 bis 3 cm (0 – 3 bei Nullipara) und
Cervixverstreichung ≥ 50 %.
-
Schwangerschaft in der 24. bis 33. abgeschlossenen Schwangerschaftswoche.
-
Normale Herzfrequenz des Fetus.
Dosierung
Die Behandlung mit Atosiban EVER Pharma sollte von einem in der Behandlung von vorzeitigen
Wehen erfahrenen Arzt eingeleitet und begleitet werden.
Atosiban EVER Pharma wird intravenös in drei aufeinander folgenden Stufen verabreicht: Zu Anfang wird eine Bolusdosis (6,75 mg) mit Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung verabreicht, danach folgt unmittelbar eine hochdosierte dreistündige Dauerinfusion (Sättigungsinfusion 300 µg/min) mit Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, an die sich eine Infusion mit einer niedrigeren Dosis Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (nachfolgende Infusion 100 µg/min) über bis zu 45 Stunden anschließt. Die Dauer der Behandlung sollte 48 Stunden nicht überschreiten. Die bei einer vollständigen Atosiban EVER Pharma-Therapie verabreichte Gesamtdosis sollte 330,75 mg Atosiban nicht überschreiten.
Mit der intravenösen Behandlung mittels der initialen Bolusinjektion sollte so bald wie möglich nach der Diagnose der vorzeitigen Wehen begonnen werden. Nach Injektion der Bolusdosis wird die Infusion durchgeführt (siehe Fachinformation von Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml oder
Atosiban EVER Pharma 75mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung). Bei Fortbestehen der Wehentätigkeit während der Behandlung mit Atosiban EVER Pharma muss eine alternative Therapie in Erwägung gezogen werden.
Die folgende Tabelle zeigt das vollständige Dosierungsschema von Bolusinjektion und nachfolgende Infusionen:
| Schritt | Behandlungsschema | Infusionsrate | Atosiban-Dosis |
| 1 | 0,9 ml intravenöse Bolusinjektion über 1 Minute | Nicht zutreffend | 6,75 mg |
| 2 | dreistündige intravenöse Sättigungsinfusion | 24 ml/Stunde (300 µg/min) | 54 mg |
| 3 | Anschließende intravenöse Infusion bis zu 45 Stunden | 8 ml/Stunde (100 µg/min) | bis zu 270 mg |
Wiederholung der Behandlung
Sollte eine Wiederholung der Behandlung mit Atosiban erforderlich sein, muss diese ebenfalls mit einer Bolusinjektion von Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung beginnen, gefolgt von einer Infusion mit Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
Zur Behandlung mit Atosiban bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atosiban EVER Pharma bei Schwangeren unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die Anleitung zur Zubereitung des Arzneimittels vor Verabreichung finden Sie in Abschnitt 6.6.
Atosiban EVER Pharma darf nicht angewendet werden bei:
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Schwangerschaft vor der 24. oder nach der 33. abgeschlossenen Woche
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Vorzeitigem Blasensprung > 30. Schwangerschaftswoche
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Gestörter Herzfrequenz des Fetus
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Präpartalen Uterusblutungen, die eine sofortige Entbindung notwendig machen
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Eklampsie und schwere Präeklampsie, die eine Entbindung erforderlich machen
-
Intrauterinem Fruchttod
-
Verdacht auf intrauterine Infektion
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Placenta praevia
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Abruptio placentae
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Anderen Zuständen der Mutter oder des Fetus, bei welchen das Fortbestehen der
Schwangerschaft ein Risiko wäre
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile.
Wird Atosiban Patientinnen verabreicht, bei denen ein vorzeitiger Blasensprung nicht ausgeschlossen werden kann, muss der Nutzen einer Aufschiebung der Entbindung sorgfältig gegen das potentielle Risiko für das Auftreten einer Chorioamnionitis abgewogen werden.
Zur Behandlung mit Atosiban bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Zum Einsatz von Atosiban bei Mehrlingsschwangerschaften oder während der 24. - 27. Schwangerschaftswoche liegen wegen der geringen Anzahl der behandelten Patientinnen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Der Nutzen von Atosiban bei diesen Patienten ist daher nicht gesichert.
Eine Wiederholung der Behandlung mit Atosiban EVER Pharma ist möglich. Es liegen jedoch nur eingeschränkte klinische Erfahrungen mit mehrfachen Wiederholungen der Behandlung, d. h. bis zu 3 Wiederholungen, vor (siehe Abschnitt 4.2).
Bei intrauteriner Wachstumsretardierung ist die Entscheidung zur Fortsetzung oder erneuten Initiierung der Atosiban EVER Pharma-Behandlung von der Beurteilung des fetalen Reifezustandes abhängig.
Während der Verabreichung von Atosiban und bei fortdauernder Wehentätigkeit sollte eine Kontrolle der Wehentätigkeit und der Herzfrequenz des Fetus erwogen werden.
Als Antagonist von Oxytocin kann Atosiban theoretisch die Relaxation des Uterus und postpartale Blutungen begünstigen. Daher muss nach der Entbindung der Blutverlust überwacht werden. In klinischen Prüfungen wurde jedoch keine inadäquate Uteruskontraktion post partum beobachtet.
Mehrlingsschwangerschaften und Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung wie Calciumkanalblocker und β-Sympathomimetika werden mit einem erhöhten Risiko für Lungenödeme in Verbindung gebracht. Deshalb sollte Atosiban im Fall von Mehrlingsschwangerschaften und/oder gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Es ist unwahrscheinlich, dass Atosiban an Cytochrom P 450 vermittelten Arzneimittel-Wechselwirkungen beteiligt ist. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Atosiban nicht als Substrat für das Cytochrom P 450 System fungiert und Cytochrom P 450 Enzyme, die Arzneimittel metabolisieren, nicht hemmt.
Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Labetalol und Betametason wurden an gesunden Probandinnen durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Atosiban und Betametason oder Labetalol festgestellt.
Schwangerschaft
Atosiban darf nur eingesetzt werden, wenn eine vorzeitige Wehentätigkeit zwischen der 24. und
33. abgeschlossenen Schwangerschaftswoche diagnostiziert wurde.
Stillzeit
Falls während der Schwangerschaft bereits ein Kind gestillt wird, sollte das Stillen während der Behandlung mit Atosiban EVER Pharma unterbrochen werden, da die Freisetzung von Oxytocin während des Stillens die Uteruskontraktion verstärken und den Effekt der Tokolyse aufheben kann.
In klinischen Prüfungen mit Atosiban wurden keine Wirkungen auf das Stillvermögen beobachtet. Geringe Mengen Atosiban gelangen aus dem Plasma in die Muttermilch stillender Mütter.
Fertilität
Studien zur embryo-fetalen Toxizität haben keine toxischen Wirkungen von Atosiban gezeigt. Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung abdeckten (siehe Abschnitt 5.3).
In klinischen Prüfungen wurden bei der Mutter während der Verabreichung von Atosiban mögliche Nebenwirkungen durch Atosiban beschrieben. Insgesamt traten im Verlauf der klinischen Studien bei 48 % der mit Atosiban behandelten Patientinnen Nebenwirkungen auf. Die beobachteten Nebenwirkungen waren in der Regel leicht. Übelkeit (14 %) ist bei den Müttern die am häufigsten berichtete Nebenwirkung.
Beim Neugeborenen ergaben die klinischen Prüfungen keinerlei spezifische Nebenwirkungen durch Atosiban. Die beim Kind beobachteten Nebenwirkungen lagen im Rahmen der normalen Streuung und waren in der Häufigkeit mit der Placebo- und Beta-Sympathomimetika-Gruppe vergleichbar.
Die Häufigkeit der nachfolgenden Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| MedDRA Systemorganklasse (SOC) | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten |
| Erkrankungen desImmunsystems | AllergischeReaktion | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperglykä-mie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Insomnie | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmer-zen, Schwindel | |||
| Herzerkrankungen | Tachykardie | |||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie,Hitze-wallungen | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Erbrechen | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Pruritus, Haut-ausschlag | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und derBrustdrüse | Uterushämo-rrhagien,Uterusatonie |
| MedDRA Systemorganklasse (SOC) | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten |
| Allgemeine Erkrankungenund Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen ander Injektionsstelle | Pyrexie |
Erfahrungen nach Markteinführung
Nach Markteinführung wurde über respiratorische Ereignisse wie Dyspnoe und Lungenödem berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel mit tokolytischer Wirkung wie Calciumantagonisten und Betamimetika und/oder bei Frauen mit Mehrlingsschwangerschaften.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Atosiban 6,75 mg/0,9 ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Gynäkologika, ATC-Code: G02CX01
Atosiban EVER Pharma enthält Atosiban (INN), ein synthetisches Peptid ([Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4, Orn8]-Oxytocin), das als kompetitiver Antagonist von humanem Oxytocin auf Rezeptorebene wirkt. Bei Ratten und Meerschweinchen bindet Atosiban an Oxytocin-Rezeptoren und senkt die Kontraktionsfrequenz und den Tonus der Uterusmuskulatur, was zur Unterdrückung der Wehentätigkeit führt. Außerdem wurde gezeigt, dass Atosiban an den Vasopressin-Rezeptor bindet und so die Wirkung von Vasopressin hemmt. Am Tier zeigte Atosiban keine kardiovaskulären Wirkungen.
Bei frühzeitiger Wehentätigkeit beim Menschen wirkt Atosiban bei empfohlener Dosierung der Wehentätigkeit entgegen und sorgt für eine Ruhigstellung des Uterus. Nach Verabreichung von Atosiban setzt rasch eine Uterusrelaxation ein, wobei die Wehen innerhalb von 10 Minuten signifikant verringert werden, so dass eine stabile Ruhigstellung des Uterus (≤ 4 Wehen/Stunde) für 12 Stunden erreicht wird.
Klinische Phase III Studien (CAP-001 Studien) beinhalten Daten von 742 Patientinnen, bei denen frühzeitige Wehentätigkeit in der 23. - 33. Schwangerschaftswoche festgestellt wurde und die randomisiert entweder Atosiban (entsprechend dieser Vorschrift) oder einen β-Agonisten (dosistitriert) erhielten.
Primäre Endpunkte: Das Hauptzielkriterium war der Anteil an Frauen, bei denen keine Geburt erfolgte und bei denen keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung erforderlich war. Die Daten zeigen, dass bei 59,6 % (n=201) bzw. 47,7 % (n=163) der mit Atosiban bzw. β-Agonist behandelten Frauen (p=0,0004) keine Geburt erfolgte und keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung erforderlich war. Die
meisten Behandlungsversager in den CAP-001 Studien wurden durch eine geringe Verträglichkeit verursacht. Behandlungsversager durch ungenügende Wirksamkeit traten signifikant häufiger (p=0,0003) bei den mit Atosiban behandelten Frauen (n=48, 14,2 %) als bei den mit β-Agonist behandelten Frauen (n=20, 5,8 %) auf.
Die Wahrscheinlichkeit, dass keine Geburt erfolgt und dass keine alternative Tokolyse innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung benötigt wird, war in den CAP-001 Studien für die in der 24. - 28. Schwangerschaftswoche mit Atosiban bzw. mit Beta-Sympathomimetika behandelten Frauen vergleichbar. Dennoch basieren diese Ergebnisse auf einer sehr geringen Patientenzahl (n=129 Patientinnen).
Sekundäre Endpunkte: Die Nebenzielkriterien beinhalteten den Anteil an Frauen, bei denen keine Geburt innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung erfolgte. Es bestand kein Unterschied zwischen der Atosiban- und der β-Sympathomimetika-Gruppe hinsichtlich dieses Endpunktes.
Die mittlere (SD) Schwangerschaftswoche bei Geburt war bei beiden Gruppen gleich: 35,6 (3,9) bzw. 35,3 (4,2) Wochen in der Atosiban– bzw. der β-Agonist-Gruppe (p=0,37). Die Häufigkeit der Einweisung in eine Neugeborenen-Intensivstation war bei beiden Gruppen gleich (ca. 30 %), ebenso die Dauer des Aufenthalts und der Ventilationstherapie. Das mittlere (SD) Geburtsgewicht betrug 2.491 (813) g in der Atosiban-Gruppe und 2.461 (831) g in der β-Agonist-Gruppe (p=0,58).
Die Ergebnisse für den Fetus und die Mutter schienen sich zwischen der Atosiban- und der β-Agonisten-Gruppe nicht zu unterscheiden, doch die Aussagekraft der klinischen Studien war nicht ausreichend, um einen möglichen Unterschied auszuschließen.
Von den 361 Patientinnen, an denen in den Studien der Phase III eine Behandlung mit Atosiban durchgeführt wurde, wurde die Behandlung bei 73 mindestens einmal, bei 8 mindestens zweimal und bei 2 dreimal wiederholt (siehe Abschnitt 4.4).
Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Atosiban bei Frauen vor der 24. vollendeten Schwangerschaftswoche nicht durch kontrollierte, randomisierte, Studien gesichert sind, wird die Anwendung von Atosiban bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).
In einer Placebo-kontrollierten Studie traten 5/295 (1,7 %) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen in der Placebo-Gruppe auf. In der Atosiban-Gruppe waren 15/288 (5,2 %) fetale Todesfälle bzw. Todesfälle bei Neugeborenen, von denen zwei im Alter von fünf und acht Monaten auftraten. Elf der 15 Todesfälle in der Atosiban-Gruppe traten in der 20. bis
24. Schwangerschaftswoche auf, obwohl die Patientenverteilung in dieser Untergruppe ungleichmäßig war (19 Frauen in der Atosiban-Gruppe, vier in der Placebo-Gruppe). Bei Frauen ab der 24. Schwangerschaftswoche gab es keine Unterschiede in der Mortalitätsrate (1,7 % in der Placebo-Gruppe und 1,5 % in der Atosiban-Gruppe).
Gesunde, nicht schwangere Probandinnen, denen Atosiban-Infusionen (10 bis 300 μg/min über 12 Stunden) verabreicht wurden, zeigten einen dosisabhängigen Anstieg der Steady-state-Plasmakonzentrationen.
Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertzeit waren nicht dosisabhängig. Resorption
Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit, denen Atosiban als Infusion (300 µg/min für 6 bis
12 Stunden) verabreicht wurde, erreichten die Steady-state-Plasmakonzentrationen innerhalb von
einer Stunde nach dem Beginn der Infusion (Mittelwert 442 ± 73 ng/ml, Bereich 298 bis 533 ng/ml).
Nach Beendigung der Infusion nahm die Plasmakonzentration mit einer initialen Halbwertzeit (tα) und einer terminalen Halbwertzeit (tβ) von 0,21 ± 0,01 bzw. 1,7 ± 0,3 Stunden rasch ab. Der Mittelwert der Clearance betrug 41,8 ± 8,2 l/h.
Verteilung
Das mittlere Distributionsvolumen betrug 18,3 ± 6,8 l.
Die Plasmaproteinbindung von Atosiban beträgt bei Schwangeren 46 bis 48 %. Es ist nicht bekannt, ob sich der freie Anteil zwischen Mutter und Fetus substantiell unterscheidet. Atosiban geht nicht in die roten Blutkörperchen über.
Atosiban ist plazentagängig. Nach Infusion von 300 µg/min bei gesunden Schwangeren am Termin ergab sich ein Atosiban-Konzentrationsverhältnis von 0,12 zwischen Fetus und Mutter.
Biotransformation
In humanen Urin- und Plasmaproben wurden zwei Metaboliten identifiziert. Das Verhältnis des Hauptmetaboliten M1 (des-Orn8, Gly-NH2 9) -29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-Oxytocin) zu den Atosiban-Konzentrationen im Plasma betrug 1,4 und 2,8 in der zweiten Stunde bzw. bei Infusionsende. Es ist nicht bekannt, ob M1 im Gewebe akkumuliert.
Elimination
Atosiban findet sich nur in geringen Mengen im Urin, die Konzentration im Urin ist ca. 50-mal niedriger als die von M1. Der Anteil mit den Faeces ausgeschiedenem Atosiban ist nicht bekannt. Der Hauptmetabolit M1 hat auf die in vitro Hemmung Oxytocin-induzierter Wehentätigkeit eine ca. 10-mal geringere Wirkung als Atosiban. Der Metabolit M1 wird mit der Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 4.6).
Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion
Zur Behandlung mit Atosiban bei Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion ist wahrscheinlich nicht erforderlich, da Atosiban nur in geringen Mengen mit dem Urin ausgeschieden wird. Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sollte Atosiban mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es ist unwahrscheinlich, dass Atosiban hepatische Cytochrom P 450 Isoformen beim Menschen
hemmt (siehe Abschnitt 4.5).
Pharmazeutische Angaben - Atosiban 6,75 mg/0,9 ml
Mannitol (Ph.Eur.)
Salzsäure 3,6 % (zur Einstellung des pH-Wertes) Natriumhydroxid-Lösung (3,8 %) (zur Einstellung des pH-Wertes) Wasser für Injektionszwecke
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre.
Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Eine Durchstechflasche Injektionslösung enthält 0,9 ml, was 6,75 mg Atosiban entspricht. Farblose Glasflasche (Typ I) mit grauem Gummistopfen mit Bromobutylstopfen (Typ I) und Flip-off-Siegel aus Aluminium und Polypropylen.
Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 0,9 ml.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Die Durchstechflaschen müssen vor der Anwendung visuell auf Feststoffpartikel und Farbveränderungen geprüft werden.
Vorbereitung der initialen intravenösen Injektion:
Entnehmen Sie 0,9 ml aus einer 0,9-ml-Durchstechflasche Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung und verabreichen Sie die Lösung langsam als intravenöse Bolusdosis innerhalb einer Minute unter entsprechender ärztlicher Aufsicht in einer Entbindungsstation. Die Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml Injektionslösung muss sofort verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.