Byfavo 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Byfavo 50 mg
Remimazolam 50 mg wird angewendet bei Erwachsenen zur intravenösen Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie.
Remimazolam darf nur in Krankenhäusern oder angemessen ausgestatteten Tageskliniken von in Anästhesie ausgebildeten Ärzten verabreicht werden.
Kreislauf- und Atemfunktionen sollten ständig überwacht werden (z. B. Elektrokardiographie (EKG), Pulsoximetrie), und Einrichtungen zur Erhaltung freier Atemwege, künstliche Beatmung und andere Wiederbelebungseinrichtungen sollten jederzeit sofort zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
Die Dosis von Byfavo sollte auf der Grundlage der Reaktion des Patienten und der verwendeten Prämedikation individuell angepasst werden.
In der Regel werden zusätzliche Opioidanalgetika in Kombination mit Byfavo verabreicht.
Einleitung der Anästhesie
Die Infusionsgeschwindigkeit von Remimazolam sollte auf 6 mg/min eingestellt und an der Reaktion des Patienten gemessen werden, bis klinische Anzeichen das Einsetzen der Anästhesie anzeigen, und kann bei Bedarf auf maximal 12 mg/min erhöht werden.
Die meisten erwachsenen Patienten benötigen vermutlich 10–40 mg Byfavo.
Aufrechterhaltung der Anästhesie
Die Anästhesie wird durch die Verabreichung von Remimazolam als Dauerinfusion aufrechterhalten.
Die empfohlene Anfangsdosis für die Aufrechterhaltung der Anästhesie beträgt 1 mg/min Remimazolam mit einer Spanne von 0,1 bis 2,5 mg/min, basierend auf der klinischen Beurteilung, um eine ausreichende Anästhesie aufrechtzuerhalten.
Zur Aufrechterhaltung der Anästhesie können während der laufenden Infusion je nach klinischen Erfordernissen zusätzliche Boli von 6 mg über eine Minute gegeben werden. Innerhalb von
60 Minuten können maximal drei (3) Boli im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.
Gegen Ende der Operation (z. B. 15 Minuten vor dem Ende) kann die Dosis von Remimazolam heruntertitriert werden, um ein schnelleres Erwachen aus der Anästhesie zu ermöglichen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten, Patienten mit American Society of Anesthesiologists Physical Status (ASA-PS) III–IV und Patienten mit Körpergewicht < 50 kg
Ältere Patienten und Patienten mit ASA-PS III–IV reagieren möglicherweise empfindlicher auf die Wirkungen von Anästhetika. Vor der Anwendung von Remimazolam ist daher eine sorgfältige Beurteilung des Gesamtzustands von Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und/oder Patienten mit ASA-PS III–IV, insbesondere Patienten mit niedrigem Körpergewicht (< 50 kg), bei der Entscheidung über individuelle Dosisanpassungen für diese Patienten besonders relevant (siehe Abschnitt 4.4) Die Anfangsdosis sollte im unteren Bereich angesetzt werden.
Nierenfunktionsstörung
Unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung (einschließlich bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate [GFR] < 15 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Das metabolisierende Enzym (Carboxylesterase-1 [CES-1]) für Remimazolam befindet sich hauptsächlich in der Leber, und die Clearance von Remimazolam wird durch zunehmende Grade einer Leberfunktionsstörung beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit leichter (Child-Pugh-Scores 5 und 6) oder mäßiger (Child-Pugh-Scores 7 bis 9) Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Scores 10 bis 15; Daten von nur 3 Patienten in klinischen Prüfungen) können die klinischen Wirkungen ausgeprägter sein und länger andauern als bei gesunden Patienten. Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich, aber bei diesen Patienten ist bei der Auswahl des Zeitpunkts der Dosistitration sowie bei der Titration von Remimazolam zur Erzielung der gewünschten Wirkung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis
< 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Sonstige Patientengruppen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remimazolam die sich einer intrakraniellen Operation unterziehen, und bei Patienten mit vorbestehenden kognitiven Störungen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Remimazolam ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Remimazolam muss vor der Anwendung mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert und verdünnt werden.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung sowie zur Anwendung mit anderen Flüssigkeiten, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Instabile Myasthenia gravis.
Kardiorespiratorische Nebenwirkungen
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Remimazolam wurde über kardiorespiratorische Nebenwirkungen berichtet, einschließlich Atemdepression, Bradykardie und Hypotonie. Die Anwendung von Remimazolam kann mit einem vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz (um 10 bis 20 Schläge pro Minute) bereits 30 Sekunden nach Beginn der Dosisgabe einhergehen. Dieser Anstieg der Herzfrequenz fällt mit einem Abfall des Blutdrucks zusammen und kann die QT-Korrektur für die Herzfrequenz durcheinanderbringen, was zu einer geringfügigen Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) in den ersten Minuten nach der Dosisgabe führt.
Besondere Aufmerksamkeit ist bei älteren Patienten (im Alter von ≥ 65 Jahren), bei Patienten mit eingeschränkter Atem- und/oder Herzfunktion oder bei Patienten mit einem schlechteren allgemeinen Gesundheitszustand erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Anwendung von Opioiden
Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu Atemdepression, Koma und Tod führen. Bei Patienten, die seit längerer Zeit Opioide anwenden, ist Vorsicht geboten; es sollte nicht angenommen werden, dass diese Wirkungen bei diesen Patienten schwächer ausfallen (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitiger Konsum von Alkohol / gleichzeitige Anwendung von zentralnervös (ZNS) dämpfenden Substanzen
Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden. Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zu vermeiden. Eine derartige gleichzeitige Anwendung kann die klinischen Wirkungen von Remimazolam potenziell verstärken, was möglicherweise zu einer Atemdepression führt (siehe Abschnitt 4.5).
Chronische Anwendung von ZNS-dämpfenden Substanzen
Patienten, die eine chronische Therapie mit Benzodiazepinen (z. B. zur Behandlung von Insomnie oder Angststörungen) erhalten, können eine Toleranz gegenüber den sedierenden/hypnotischen Wirkungen von Remimazolam entwickeln. Daher ist unter Umständen eine höhere kumulative Dosis Remimazolam erforderlich, um die gewünschte Anästhesie zu erreichen. Eine ähnliche Wirkung kann auch bei anderen ZNS-dämpfenden Substanzen beobachtet werden. Es wird empfohlen, das in Abschnitt 4.2 angegebene Titrationsschema zu befolgen und eine Auftitration basierend auf dem Ansprechen des Patienten vorzunehmen, bis die gewünschte Anästhesietiefe erreicht ist (siehe Abschnitt 4.5).
Überwachung
Remimazolam darf nur durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal mit Ausbildung im Bereich der Anästhesie angewendet werden; die Anwendung muss in einer Umgebung erfolgen, die vollständig für die Überwachung und Unterstützung der Atem- und Herz-Kreislauf-Funktion ausgerüstet ist. Das
anwendende Personal muss angemessen in der Erkennung und Behandlung erwarteter Nebenwirkungen geschult sein, einschließlich der respiratorischen und kardialen Wiederbelebung (siehe Abschnitt 4.2). Der Arzt muss außerdem die typische Zeit kennen, die Patienten benötigen, um sich von den Wirkungen von Remimazolam und den in den klinischen Prüfungen gleichzeitig angewendeten Opioiden zu erholen (siehe Abschnitt 5.1), sich aber der Tatsache bewusst sein, dass sich dies von Patient zu Patient unterscheiden kann. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen, bis sie sich nach Ansicht des Arztes ausreichend erholt haben.
Amnesie
Remimazolam kann eine anterograde Amnesie auslösen. Eine längere anhaltende Amnesie kann bei ambulanten Patienten, bei denen eine Entlassung nach dem Eingriff geplant ist, ein Problem darstellen. Nach Erhalt von Remimazolam sind Patienten zu untersuchen und von Ihrem Arzt nur nach angemessener Beratung und mit ausreichender Unterstützung aus dem Krankenhaus oder der Praxis zu entlassen.
Leberfunktionsstörung
Die klinischen Wirkungen können bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund der herabgesetzten Clearance ausgeprägter sein und länger andauern (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sind möglicherweise anfälliger für das Auftreten einer Atemdepression (siehe Abschnitt 4.8).
Myasthenia gravis
Bei Anwendung von Remimazolam bei Patienten mit Myasthenia gravis ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.3).
Drogenmissbrauch und körperliche Abhängigkeit
Bei Remimazolam besteht Potenzial für Missbrauch und die Entwicklung einer Abhängigkeit. Dies sollte bei der Verordnung oder der Anwendung von Remimazolam berücksichtigt werden, wenn Bedenken über ein erhöhtes Zweckentfremdungs- oder Missbrauchsrisiko bestehen.
Delirium
In verschiedenen publizierten Studien mit Sedativa oder Anästhetika, die bei Operationen oder tiefer Sedierung auf der Intensivstation verwendet werden, treten postoperative Delirien und damit zusammenhängende neuropsychiatrische Ereignisse mit einer Inzidenzrate von 4 bis 53,3 % auf. Zu den Risikofaktoren gehören unter anderem hohes Alter, vorbestehende kognitive Störungen, Dauer und Tiefe der Anästhesie oder Sedierung, höhere Dosen von länger wirkenden Benzodiazepinen, Stoffwechselstörungen wie Diabetes, Elektrolytstörungen, Hypoxie, Hyperkapnie, Hypotonie und Infektionen. Obwohl unklar ist, ob Remimazolam selbst das Risiko eines postoperativen Delirs verursachen oder dazu beitragen kann, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Wenn ein postoperatives Delirium auftritt, sollten neben einer angemessenen Behandlung des Delirs selbst auch alle in Frage kommenden Risikofaktoren entsprechend behandelt werden. Die Patienten sollten nicht entlassen werden, bevor sie ihre kognitiven Fähigkeiten vollständig wiedererlangt haben, da ein potenzielles Risiko z. B. für Unfälle besteht.
Paradoxe Reaktionen
Paradoxe Reaktionen wie Agitiertheit, unwillkürliche Bewegungen (einschließlich tonisch-klonischer Krämpfe und Muskeltremor), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wutreaktionen, Aggressivität, paroxysmaler Erregung und Übergriffe wurden unter Benzodiazepinen berichtet. Diese Reaktionen treten eher bei älteren Patienten, bei hohen Dosen und/oder bei schneller Verabreichung der Injektion auf.
Verlängerte Wirkung des Arzneimittels
Bei einigen Patienten wurde postoperativ nach Beendigung der Remimazolam-Verabreichung eine verlängerte Wirkung von Remimazolam (Sedierung, Zeit bis zur Orientierung) beobachtet. Dies trat häufiger bei älteren Patienten (> 65 Jahre alt), bei Patienten mit ASA III-IV und bei Patienten auf, die während der letzten Stunde der Anästhesie eine höhere Remimazolam-Dosis erhielten (siehe Abschnitt 4.8.).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält in jeder 50-mg-Durchstechflasche 198 mg Dextran 40. Dextrane können bei manchen Patienten anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen auslösen.
Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen
Remimazolam wird durch CES, Typ 1A metabolisiert. Es wurden keine In-vivo-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die In-vitro-Daten sind in Abschnitt 5.2 zusammengefasst.
Pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen
Erhöhte Sedierung bei Anwendung zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen und Opioiden
Die gleichzeitige Anwendung vom Remimazolam mit Opioiden und ZNS-dämpfenden Substanzen, einschließlich Alkohol, führt wahrscheinlich zu einer verstärkten Sedierung und einer kardiorespiratorischen Depression. Beispiele hierfür sind Opiatderivate (die als Analgetika, Antitussiva oder Substitutionstherapien angewendet werden), Antipsychotika, andere Benzodiazepine (die als Anxiolytika oder Hypnotika angewendet werden), Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, ältere H1-Antihistaminika und zentral wirkende blutdrucksenkende Arzneimittel.
Die gleichzeitige Anwendung von Remimazolam und Opioiden kann zu starker Sedierung und Atemdepression führen. Patienten sind im Hinblick auf eine etwaige Atemdepression und die Sedierungs-/Anästhesietiefe zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Der Konsum von Alkohol ist vor der Gabe von Remimazolam für 24 Stunden zu vermeiden, da dieser die sedierende Wirkung von Remimazolam erheblich verstärken kann (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Remimazolam bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Byfavo während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Byfavo und sein Metabolit (CNS7054) in die Muttermilch übergehen. Die vorliegenden toxikologischen Daten aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Remimazolam und CNS7054 in die Muttermilch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden; daher ist die Anwendung von Remimazolam bei stillenden Müttern zu vermeiden. Wenn die Notwendigkeit zur Anwendung von Remimazolam besteht, wird empfohlen, das Stillen nach Beendigung der Anwendung 24 Stunden lang zu unterbrechen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Remimazolam auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden im Zusammenhang mit der Remimazolam-Behandlung keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Remimazolam hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vor dem Erhalt von Remimazolam ist der Patient zu warnen, bis zur vollständigen Erholung kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen. Ein Arzt sollte entscheiden, wann der Patient nach Hause entlassen werden oder seine normalen Aktivitäten wiederaufnehmen kann. Es wird empfohlen, dass der Patient bei der Rückkehr nach Hause nach der Entlassung entsprechende Beratung und Unterstützung erhält (siehe Abschnitt 4.4).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die intravenöses Remimazolam zur Allgemeinanästhesie erhielten, sind Hypotonie (51 %), Übelkeit (22,1 %), Erbrechen (15,2 %) und Bradykardie (12,8 %). Es müssen Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden, um in der klinischen Praxis auf das Auftreten von Hypotonie und Bradykardie entsprechend reagieren zu können (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Remimazolam, die in kontrollierten klinischen Studien zur Allgemeinanästhesie beobachtet wurden, sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt, klassifiziert nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
| Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt | Anaphylaktische Reaktion |
| Psychiatrische ErkrankungenHäufig | Agitiertheit |
| Erkrankungen des Nervensystems Häufig | Kopfschmerzen Schwindelgefühl |
| HerzerkrankungenSehr häufig | Bradykardie1* |
| GefäßerkrankungenSehr häufig | Hypotonie2* |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsHäufig Gelegentlich | Atemdepression3* Schluckauf |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufigSehr häufig Gelegentlich | Übelkeit ErbrechenGlossoptosis |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden HäufigHäufigGelegentlich | Schüttelfrost Arzneimittelwirkung verlängert4*Hypothermie |
1 Bradykardie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Bradykardie, Sinusbradykardie und Herzfrequenz erniedrigt.
2 Hypotonie umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypotonie, Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs, Hypotonie nach einem Eingriff, Blutdruck erniedrigt, mittlerer arterieller Blutdruck erniedrigt, Orthostasesyndrom und orthostatische Intoleranz.
3 Atemdepression umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: Hypoxie, Atemfrequenz erniedrigt, Dyspnoe, Sauerstoffsättigung erniedrigt, Hypopnoe, Atemdepression und Atemstörung
4 Verlängerte Arzneimittelwirkung umfasst die folgenden identifizierten Ereignisse: verzögertes Erwachen aus der Anästhesie, Somnolenz und Wirkung eines therapeutischen Produkts verlängert.
* Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die gemeldeten Nebenwirkungen Hypotonie, Atemdepression und Bradykardie stellen medizinische Konzepte da, die eine Gruppe von Ereignissen umfassen (siehe Fußnoten 1–3 unter Tabelle 1); die Inzidenzen jener Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der mit Remimazolam behandelten Patienten gemeldet wurden, sind nachstehend in Tabelle 2 nach Schweregrad angegeben:
Tabelle 2: Ausgewählte Nebenwirkungen
| NebenwirkungBegriff für gemeldetes Ereignis | Leicht | Mittelschwer | Schwer |
| Bradykardie | |||
| Bradykardie | 6,1 % | 3,7 % | 0,3 % |
| Herzfrequenz erniedrigt | 1,2 % | 0,6 % | 0 % |
| Hypotonie | |||
| Blutdruck erniedrigt | 18 % | 2,1 % | 0 % |
| Hypotonie | 14,8 % | 9,7 % | 0,6 % |
| Mittlerer arterieller Druck erniedrigt | 3 % | 0,1 % | 0 % |
| Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs | 2,5 % | 0,6 % | 0 % |
| Atemdepression | |||
| Sauerstoffsättigung erniedrigt | 3,7 % | 0,7 % | 0,3 % |
| Hypoxie | 3 % | 0,3 % | 0 % |
Sonstige besondere Patientengruppen
Ältere Patienten und/oder Patienten mit ASA-PS III–IV Kardiorespiratorische Nebenwirkungen
In kontrollierten Studien zur Allgemeinanästhesie traten Ereignisse, die unter den Begriffen Hypotonie (62,4 % vs. 35,4 %), Atemdepression (11,6 % vs. 5,8 %) und Bradykardie (19 % vs. 4,5 %) gruppiert waren, bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren.
Außerdem wiesen Patienten mit ASA-PS III–IV höhere Häufigkeiten für Hypotonie (70,2 % vs.
32,6 %), Atemdepression (15,7 % vs. 2,4 %) und Bradykardie (18,1 % vs. 6,9 %) auf als Patienten mit ASA-PS I–II (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Verlängerte Sedierung
In kontrollierten Studien zur Allgemeinanästhesie traten Ereignisse, die unter dem Begriff
„Arzneimittelwirkung verlängert“ (11 % vs. 2,3 %) gruppiert waren, bei Patienten im Alter
von ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Bei Patienten mit ASA-PS III-IV war die Häufigkeit der verlängerten Arzneimittelwirkung ebenfalls höher (12,7 % vs. 1,2 %) als bei Patienten mit ASA-PS I-II (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Atemdepression (Hypoxie/Sauerstoffsättigung erniedrigt) wurden bei 2 von 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und bei 1 von 3 Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung gemeldet, die in einer dedizierten klinischen Studie zur Beurteilung von Remimazolam bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgenommen waren (siehe Abschnitt 4.2).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Es wird davon ausgegangen, dass sich eine Überdosierung mit Remimazolam symptomatisch in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen sowie in einem oder mehreren der folgenden Symptome äußern kann: Hypotonie, Bradykardie und Atemdepression.
Maßnahmen bei Überdosierung
Die Vitalzeichen des Patienten sind zu überwachen, und unterstützende Maßnahmen sind, wie es der klinische Zustand des Patienten erfordert, einzuleiten, einschließlich der Sicherung freier Atemwege, Sicherstellung einer ausreichenden Beatmung und Legen eines adäquaten intravenösen Zugangs.
Insbesondere erfordern die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung kardiorespiratorischer oder das Zentralnervensystem betreffender Wirkungen.
Flumazenil, ein spezifischer Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist, ist für die vollständige oder teilweise Aufhebung der sedierenden Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt und kann in Situationen angewendet werden, in denen eine Überdosierung mit Remimazolam bekannt ist oder vermutet wird.
Flumazenil ist als Ergänzung und nicht als Ersatz für eine korrekte Behandlung einer Benzodiazepin-Überdosierung vorgesehen. Flumazenil bewirkt lediglich eine Aufhebung der durch Benzodiazepin induzierten Wirkungen, nicht aber der Wirkungen anderer gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, wie
z. B. von Opioiden.
Mit Flumazenil behandelte Patienten sind über einen angemessenen Zeitraum nach der Behandlung auf erneute Sedierung, Atemdepression und andere Restwirkungen von Benzodiazepin zu überwachen. Da jedoch die Eliminationshalbwertszeit von Flumazenil etwa dieselbe ist wie die von Remimazolam, besteht nur ein geringes Risiko für eine erneute Sedierung nach der Gabe von Flumazenil.
Pharmakologische Eigenschaften - Byfavo 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: N05CD14. Wirkmechanismus
Remimazolam ist ein ultra-kurzwirksames Benzodiazepin-Sedativum/Hypnotikum. Die Wirkungen von Remimazolam auf das ZNS sind von der intravenös angewendeten Dosis und vom Vorhandensein oder Nicht-Vorhandensein anderer Arzneimittel anhängig. Remimazolam bindet mit hoher Affinität an die Benzodiazepin-Bindungsstellen von Gamma-Aminobuttersäure Typ A[GABAA]-Rezeptoren, während sein Carboxylsäure-Metabolit (CNS7054) eine etwa 300-mal geringere Affinität für diese Rezeptoren hat. Remimazolam zeigt keine eindeutige Selektivität zwischen Subtypen des GABAA-Rezeptors.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Remimazolam ist die Sedierung und Hypnose.
Ab Einzelbolusdosen von 0,05 mg/kg bis 0,075 mg/kg bei gesunden jungen Erwachsenen wird eine Sedierung beobachtet, wobei die Sedierung 1 bis 2 Minuten nach der Dosisgabe einsetzt. Die Induktion einer leichten bis mäßigen Sedierung ist mit Plasmaspiegeln von ca. 0,2 µg/ml assoziiert. Bewusstseinsverlust wird bei Dosen von 0,1 mg/kg (ältere Patienten) oder 0,2 mg/kg (gesunde junge Erwachsene) beobachtet und ist mit Plasmakonzentrationen von ca. 0,65 µg/ml assoziiert. Während der Aufrechterhaltung der Anästhesie liegen die Plasmakonzentrationen von Remimazolam normalerweise im Bereich von 1 µg/ml, wenn Remifentanil gleichzeitig verabreicht wurde. Die Dauer bis zur vollständigen Wachheit betrug bei einer Dosis von 0,075 mg/kg Remimazolam 10 Minuten.
Remimazolam kann nach der Gabe eine anterograde Amnesie auslösen, wodurch verhindert wird, dass sich Patienten an die während des Eingriffs stattgefundenen Ereignisse erinnern.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Remimazolam basierte auf zwei zulassungsrelevanten Studien, CNS7056-022 und ONO-2745-05 bei erwachsenen Patienten (im Alter von 20 bis 91 Jahren) mit ASA-PS I–IV, die
sich gemischten elektiven Operationen unterzogen. Die Datenbank zu Remimazolam umfasste darüber hinaus eine weitere Propofol-kontrollierte klinische Studien bei Herzoperationen (CNS7056-010 und CNS7056-011).
ONO-2745-05: Es handelte sich um eine multizentrische, randomisierte Parallelgruppenstudie der Phase IIb/III zu Remimazolam im Vergleich zu Propofol bei chirurgischen Patienten der ASA-Klasse I oder II, die sich einer Allgemeinanästhesie unterziehen mussten, durchgeführt in Japan. Remimazolam wurde in einer Dosis von 6 (n = 158) oder 12 mg/kg/h (n = 156) durch intravenöse Dauerinfusion bis zum Verlust des Bewusstseins verabreicht. Nach dem Verlust des Bewusstseins wurde eine intravenöse Dauerinfusion mit einer Dosis von 1 mg/kg/h begonnen. Anschließend wurde die Infusionsrate je nach Bedarf angepasst (maximal zulässige Dosis 2 mg/kg/h), wobei der Allgemeinzustand der einzelnen Teilnehmer bis zum Ende des Eingriffs überwacht wurde.
CNS7056-022: Dies war eine europäische Bestätigungsstudie zum Nachweis einer nichtunterlegenen Wirksamkeit und einer überlegenen hämodynamischen Stabilität von Remimazolam im Vergleich zu Propofol bei der Einleitung und Aufrechterhaltung einer Allgemeinanästhesie während einer elektiven Operation bei Patienten der ASA-Klasse III oder IV. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip dem Remimazolam-Arm (n = 270) oder dem Propofol-Arm (n = 95) zugeteilt. Remimazolam wurde in einer Dosis von 6 mg/min für 3 Minuten verabreicht, gefolgt von 2,5 mg/min für 7 Minuten und
1,5 mg/min für weitere 10 Minuten. Danach wurde die Allgemeinanästhesie mit einer Infusionsrate von 1 mg/min mit Anpassungen von 0,7–2,5 mg/min auf der Basis der Überwachung des Allgemeinzustands der einzelnen Teilnehmer bis zum Ende der Operation aufrechterhalten.
Die primären Endpunkte in den zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen waren definiert als:
-
Anteil der Aufrechterhaltungszeit der Allgemeinanästhesie mit einem Narcotrend-Index (NCI) ≤ 60 (CNS7056-022)
-
Funktionelle Eignung als Narkotikum, beurteilt anhand dreier zusammengesetzter Variablen:
„intraoperatives Aufwachen oder Erinnern“, „Erfordernis einer Rescue-Sedierung mit anderen
Sedativa“ und „Körperbewegung“. (ONO-2745-05).
Der primäre Endpunkt wurde in beiden klinischen Studien erreicht (siehe Tabelle 3). Alle Dosen von Remimazolam waren Propofol nicht unterlegen.
Tabelle 3: Primäre Endpunkte aus zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen
| CNS7056-022 | ONO-2745-05 | ||||
| RMZ61 | PROP | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Eignung als Narkotikum | - | - | 100 % | 100 % | 100 % |
| Mittlere Zeit Narcotrend-Index≤ 60 | 95 % | 99 % | - | - | - |
Induktionsdosis 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) oder 12 mg/kg/h (3); RMZ; Remimazolam, PROP: Propofol
Bei CNS7056-022 war die hämodynamische Stabilität, bewertet als absolute oder relative Hypotonie und Vasopressor-Einsatz, ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Dies wurde in der Zeit vor Beginn der Operation bewertet und ist in Tabelle 4 zusammengefasst. Bei den mit Remimazolam behandelten Patienten traten weniger Ereignisse auf, bei denen der mittlere arterielle Druck (MAP) 1 Minute lang unter 65 mmHg lag, und weniger Ereignisse, bei denen ein Vasopressor verabreicht wurde.
Tabelle 4: Sekundäre Endpunkte in der klinischen Phase-III-Studie CNS7056-022
| Endpunkt | Remimazolam | Propofol |
| N = 270 | N = 95 | |
| MAP < 65 mmHg | ||
| MAP < 65 mmHg zu Beginn des Prüfpräparats bis 15 Minuten nach der Inzision über 1 Minute, Anzahl der Ereignisse | ||
| Mittelwert ± Standardabweichung | 6,62 ± 6,604 | 8,55 ± 8,944 |
| KI 95 % | (5,83 bis 7,41) | (6,75 bis 10,4) |
| Median (Minimum, Maximum) | 5 (2; 10) | 6 (3; 11) |
| Least-Square-Mean-Differenz zwischen den Behandlungen (95%-KI) | 1,9292 (0,2209–3,6375) | |
| Norepinephrin-Anwendung | ||
| Norepinephrin-Boli oder -Infusion oder - Dauerinfusion über 2 Minuten, Anzahl der Ereignisse | ||
| Mittelwert ± Standardabweichung | 14,06 ± 13,540 | 19,86 ± 14,560 |
| KI 95 % | (12,4 bis 15,7) | (16,9 bis 22,8) |
| Median (Minimum, Maximum) | 12 (0; 63) | 21 (0; 66) |
| Least-Square-Mean-Differenz zwischen den Behandlungen (95%-KI) | 5,8009 (2,5610–9,0409) | |
| MAP < 65 mmHg UND/ODER Norepinephrin-Anwendung | ||
| Anzahl der Ereignisse | ||
| Mittelwert ± Standardabweichung | 20,68 ± 16,444 | 28,41 ± 17,468 |
| KI 95 % | (18,7 bis 22,6) | (24,9 bis 31,9) |
| Median (Minimum, Maximum) | 21 (0; 68) | 30 (0; 75) |
| Least-Square-Mean-Differenz zwischen den Behandlungen (95%-KI) | 7,7301 (3,8090–11,651) | |
IMP = Prüfpräparat; MAP = mittlerer arterieller Druck
Wirkungseinsetzen und Erholungsprofil von Remimazolam wurden durch sekundäre Endpunkte beschrieben, die die Zeit bis zu einem Ereignis darstellten und in den zulassungsrelevanten klinischen Prüfungen beurteilt wurden. In jeder Prüfung war die Zeit bis zur Erreichung der Aufwachendpunkte in den Remimazolam-Gruppen etwas länger als in der Propofol-Gruppe (Tabelle 5).
Tabelle 5: Induktions- und Aufwachendpunkte in klinischen Studien der Phase III
| Mediane Zeit | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Induktionsendpunkte | |||||
| – Zeit bis Verlust des | 2,5 min | 3 min | 100,5 s | 87,5 s | 80 s |
| Bewusstseins | |||||
| Patienten (n) | 268 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % KI | 2,5–2,8 min | 3,0–3,2 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Q1; Q3 | 2,0; 3,3 min | 2,5; 3,7 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Min; Max | N.z. | N.z. | 24; 165 s | 30; 170 s | 17; 280 s |
| Mediane Zeit | CNS 7056-022 | ONO-2745-05 | |||
| RMZ1 | PROP4 | RMZ62 | RMZ123 | PROP | |
| Aufwachendpunkte Zeit von Ende der Prüfpräparat§-Verabreichung bis | |||||
| – Extubation | 12 min | 11 min | 15,5 min | 18 min | 12 min |
| Patienten (n) | 263 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % KI | 11–13 min | 10–12 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Q1; Q3 | 8; 18 min | 8; 15 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Min; Max | N.z. | N.z. | 3; 104 min | 2; 58 min | 3; 42 min |
| – Erwachen# | 15 min | 12 min | 12 min | 12 min | 10 min |
| Patienten (n) | 257 | 95 | 150 | 150 | 75 |
| 95 % KI | 13–17 min | 10–13 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Q1; Q3 | 9; 26 min | 8; 16 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Min; Max | N.z. | N.z. | 1; 87 min | 0; 50 min | 0; 24 min |
| – Orientierung## | 54 min | 30 min | 21 min | 21 min | 14 min |
| Patienten (n) | 262 | 95 | 149 | 149 | 75 |
| 95 % KI | 47–61 min | 27–33 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Q1; Q3 | 31; 88 min | 22; 48 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Min; Max | N.z. | N.z. | 3; 106 min | 2; 125 min | 4; 86 min |
| – modifizierter | 53 min | 37 min | |||
| Aldrete-Score ≥ 9 | |||||
| Patienten (n) | 260 | 94 | |||
| 95 % KI | 44–58 min | 28–45 min | N.z. | N.z. | N.z. |
| Q1; Q3 | 30; 98 min | 21; 88 min | |||
| Min; Max | N.z. | N.z. | |||
| – Entlassung aus dem OperationssaalPatienten (n) 95 % KI Q1; Q3Min; Max | N.z. | N.z. | 25 min150N.z.N.z.4; 144 min | 25 min150N.z.N.z.5; 125 min | 16 min75N.z.N.z.5; 87 min |
Induktionsdosen Remimazolam (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h oder (3) 12 mg/kg/h, (4) Propofoldosis gleich wirksam wie Remimazolam
# ONO-2745-05: Öffnen der Augen; CNS7056-022: Reaktion auf verbale Aufforderung ((MOAA/S ≥ 4) ## ONO-2745-05: Angabe des Geburtsdatums; CNS7056-022: vierfach orientiert (Ort, Zeit, Situation und
Person)
§ Prüfpräparat
Klinische Sicherheit
Die Inzidenz therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse in den Propofol-kontrollierten Studien betrug 90,7 % in den Remimazolam-Gruppen mit niedriger Induktionsdosis, 83,7 % in den Remimazolam-Gruppen mit hoher Induktionsdosis und 92,5 % in den Propofol-Gruppen.
Insbesondere die Inzidenz hämodynamischer unerwünschter Ereignisse war in den Remimazolam-Dosisgruppen geringer als in den Propofol-Gruppen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Anzahl der Patienten mit der Nebenwirkung hämodynamische Instabilität in Propofol-kontrollierten klinischen Studien
| Gesamtzahl der Patienten | Remimazolam | Propofol |
| N = 671 | N = 226 | |
| Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen | ||
| Hypotonie n (n/N %) [95%-KI] | 344 (51,3 %) [47,5–55,0] | 150 (66,4 %) [59,0–72,2] |
| Bradykardie n (n/N %) [95%-KI] | 96 (14,3 %) [11,9–17,2] | 50 (22,1 %) [17,2–28,0] |
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Byfavo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsbereich Allgemeinanästhesie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Remimazolam wird intravenös angewendet. Verteilung
Remimazolam hat eine mittlere Verteilungshalbwertszeit (t1/2α) von 0,5 bis 2 Minuten. Sein Verteilungsvolumen (Vd) beträgt 0,9 l/kg. Remimazolam und sein Hauptmetabolit (CNS7054) zeigen eine mäßige (~90 %) Bindung an Plasmaproteine, und zwar hauptsächlich an Albumin.
Biotransformation
Remimazolam ist ein Arzneimittel vom Ester-Typ das schnell vom Enzym CES-1, das sich hauptsächlich in der Leber befindet, in einen pharmakologisch inaktiven Carboxylsäure-Metaboliten (CNS7054) umgewandelt wird.
Der Haupt-Stoffwechselweg von Remimazolam ist die Umwandlung in CNS7054, das anschließend in geringem Maße mittels Hydroxylierung und Glucuronidierung weiter metabolisiert wird. Die Umwandlung in CNS7054 wird durch Carboxylesterasen (hauptsächlich Typ 1A) in der Leber vermittelt, ohne wesentliche Beteiligung von Cytochrom-P450-Enzymen.
In-vitro-Studien haben keine Hinweise dafür geliefert, dass Remimazolam oder CNS7054 die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 und
CYP2C8 hemmen. Beim Menschen findet keine Induktion der hauptsächlichen induzierbaren P450-Isoenzyme 1A2, 2B6 und 3A4 statt. In-vitro-Studien haben keinen klinisch relevanten Einfluss von CES-Inhibitoren und -Substraten auf den Metabolismus von Remimazolam gezeigt. Remimazolam war kein relevantes Substrat eines Panels an humanen Arzneimitteltransportern (OATP1B1, OATP1B3, BCRP und MDR1 [= P-Glykoprotein]). Dasselbe trifft bei einem Test von CNS7054 im Hinblick auf MRP2-4 zu. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass CNS7054 ein Substrat von MDR1 und BCRP ist. Im Zusammenhang mit Remimazolam oder CNS7054 wurde keine relevante Hemmung der humanen Arzneimitteltransporter OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP oder MDR1 beobachtet.
Elimination
Remimazolam hat eine mittlere Eliminationshalbwertszeit (t1/2ß) von 7 bis 11 Minuten. Die simulierte kontextsensitive Halbwertszeit nach einer Infusion von 4 Stunden beträgt 6,6 ± 2,4 Minuten. Die Clearance ist hoch (68±12 l/h) und nicht vom Körpergewicht abhängig. Bei gesunden Probanden
werden mindestens 80 % der Remimazolam-Dosis innerhalb von 24 Stunden als CNS7054 mit dem Urin ausgeschieden. Im Urin werden lediglich Spuren (< 0,1 %) von unverändertem Remimazolam nachgewiesen.
Linearität
Die Remimazolam-Dosis im Vergleich zur maximalen Plasmakonzentration (Cmax) und zur Gesamtexposition (AUC0-∞) von Remimazolam wiesen bei menschlichen Freiwilligen im Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 0,5 mg/kg auf eine dosisproportionale Beziehung hin.
Besondere Patientengruppe
Ältere Patienten
Das Alter hat keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remimazolam (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Remimazolam war bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit leichter bis terminaler Niereninsuffizienz (einschließlich Patienten mit einer GFR < 15 ml/min) nicht verändert (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Eine schwere Leberfunktionsstörung führte zu einer verminderten Clearance und folglich zu einer längeren Zeit bis zur Erholung von der Sedierung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Pharmazeutische Angaben - Byfavo 50 mg
Dextran 40
Lactose-Monohydrat
Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)
Inkompatibilitäten von Byfavo mit gleichzeitig verabreichten Lösungen können eine Präzipitation/Trübung verursachen, die zum Verschluss des vaskulären Zugangs führen kann. Byfavo ist mit Ringer-Lactat-Infusionslösung (auch als Ringer-Lactat nach Hartmann oder zusammengesetzte Natriumlactat-Lösung bekannt), Ringer-Acetat-Infusionslösung und Ringer-Bikarbonat-Infusionslösung sowie mit anderen alkalischen Lösungen inkompatibel, da das Arzneimittel ab einem pH-Wert von 4 und höher eine geringe Löslichkeit hat.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen
4 Jahre
Haltbarkeit nach Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 20 °C bis 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Öffnungs-/Rekonstitutions-/Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Durchstechflasche aus Glas Typ 1 mit einem Stopfen (Brombutylkautschuk) und einem Siegel (Aluminium) mit grüner Schutzkappe aus Polypropylen.
Packungsgröße: Packung mit 10 Durchstechflaschen
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen
Jede Durchstechflasche ist nur zur Einmalanwendung bestimmt.
Die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Nach Anbruch ist der Inhalt der Durchstechflasche unverzüglich anzuwenden (Abschnitt 6.3).
Anweisungen zur Rekonstitution
Byfavo ist zu rekonstituieren, indem 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) hinzugegeben werden und das Pulver durch vorsichtiges Schwenken vollständig gelöst wird. Rekonstituiertes Byfavo ist klar, farblos bis blassgelb. Die Lösung ist zu verwerfen, wenn sichtbare Partikel oder eine Verfärbung festgestellt werden.
Anweisungen zur Verdünnung
Vor der Verabreichung muss die rekonstituierte Lösung weiter verdünnt werden. Das entsprechende Volumen der rekonstituierten Remimazolam-Lösung muss aus der/den Durchstechflasche(n) entnommen und in eine Spritze oder einen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid-Injektionslösung
9 mg/ml (0,9 %) gegeben werden, um eine Endkonzentration von 1–2 mg/ml Remimazolam zu erreichen (Tabelle 7).
Tabelle 7 Verdünnungsanweisungen
| Rekonstituierte Lösung | Endkonzentration 2 mg/ml | Endkonzentration 1 mg/ml |
| 5 mg/ml(50 mg rekonstituiert mit 10 ml) | 10 ml der rekonstituierten Lösung mit 15 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung verdünnen | 10 ml der rekonstituierten Lösung mit 40 ml Natriumchlorid 0,9 % Injektionslösung verdünnen |
Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2. Anwendung zusammen mit anderen Flüssigkeiten
Wenn Byfavo mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) rekonstituiert und verdünnt wird, wie oben beschrieben, wurde die Kompatibilität mit den folgenden Lösungen nachgewiesen:
Glucose 5 % w/v Infusionslösung, Glucose 20 % w/v Infusionslösung,
Natriumchlorid 0,45 % w/v und Glucose 5 % w/v Infusionslösung, Natriumchlorid 0,9 % w/v Infusionslösung,
Ringerlösung (Natriumchlorid 8,6 g/l, Kaliumchlorid 0,3 g/l, Calciumchlorid-Dihydrat 0,33 g/l)
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder über die gleiche Infusionsleitung verabreicht werden, als in diesem Abschnitt beschrieben wurden.
Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.