ISENTRESS® 100 mg Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - ISENTRESS® 100 mg
Die Behandlung sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt begonnen werden.
Dosierung
ISENTRESS muss in Kombination mit anderen aktiven antiretroviralen Therapien (ARTs) angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Da die pharmakokinetischen Profile der Darreichungsformen unterschiedlich sind, sollten weder das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen noch die Kautabletten durch die 400-mg-Filmtabletten oder 600-mg-Filmtabletten ersetzt werden (siehe Abschnitt 5.2). Das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen und die Kautabletten wurden nicht bei HIV-infizierten Jugendlichen (12 bis 18 Jahre) oder Erwachsenen untersucht.
Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder
Die Dosierung ist von Geburt an gewichtsabhängig, wie in Tabellen 1 und 2 dargestellt. Die Patienten können das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen weiterhin erhalten, solange sie weniger als 20 kg wiegen. Kinder, die zwischen 11 und 20 kg wiegen, können entweder das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder die Kautabletten gemäß Tabelle 1 erhalten (siehe Abschnitt 5.2). Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben in der Fachinformation der Kautabletten.
Sicherheit und Wirksamkeit von Raltegravir wurden bei Frühgeborenen
(< 37 Schwangerschaftswochen) und Neugeborenen mit einem geringen Geburtsgewicht (unter
2.000 g) nicht untersucht. Für diese Patientengruppen stehen keine Daten zur Verfügung und daher sind keine Dosisempfehlungen möglich.
Tabelle 1| Körpergewicht (kg) | Volumen (Dosis) der Suspension, die gegeben werden soll | Anzahl der Kautabletten |
| 3 bis unter 4 | 2,5 ml (25 mg) zweimal täglich | |
| 4 bis unter 6 | 3 ml (30 mg) zweimal täglich | |
| 6 bis unter 8 | 4 ml (40 mg) zweimal täglich | |
| 8 bis unter 11 | 6 ml (60 mg) zweimal täglich | |
| 11 bis unter 14† | 8 ml (80 mg) zweimal täglich | 3 x 25 mg zweimal täglich |
| 14 bis unter 20† | 10 ml (100 mg) zweimal täglich | 1 x 100 mg zweimal täglich |
| 20 bis unter 25 | 1,5 x 100 mg‡ zweimaltäglich | |
| * Die gewichtsabhängige Dosierungsempfehlung für die Kautabletten und die Suspension zum Einnehmen in 10 ml Wasser beruht auf einer Dosis von ca. 6 mg/kg zweimal täglich (siehe Abschnitt 5.2).†Für ein Gewicht von 11 bis 20 kg sind beide Darreichungsformen verwendbar.Anmerkung: Die Kautabletten stehen in den Stärken 25 mg und 100 mg zur Verfügung.‡ Die 100-mg-Kautablette kann in zwei gleiche Dosen zu je 50 mg geteilt werden. Jedoch sollte ein Teilen der Tabletten möglichst vermieden werden. | ||
| Körpergewicht (kg) | Volumen (Dosis) der Suspension, die gegeben werden soll |
| Geburt bis 1 Woche – einmal tägliche Dosierung† | |
| 2 bis unter 3 | 0,4 ml (4 mg) einmal täglich |
| 3 bis unter 4 | 0,5 ml (5 mg) einmal täglich |
| 4 bis unter 5 | 0,7 ml (7 mg) einmal täglich |
| 1 bis 4 Wochen – zweimal tägliche Dosierung‡ | |
| 2 bis unter 3 | 0,8 ml (8 mg) zweimal täglich |
| 3 bis unter 4 | 1 ml (10 mg) zweimal täglich |
| 4 bis unter 5 | 1,5 ml (15 mg) zweimal täglich |
| *Für Frühgeborene stehen keine Daten zur Verfügung. Die Anwendung von ISENTRESS wird für Frühgeborene nicht empfohlen.†Die Dosierungsempfehlungen beruhen auf einer Dosis von ca. 1,5 mg/kg.‡ Die Dosierungsempfehlungen beruhen auf einer Dosis von ca. 3 mg/kg. | |
Die Höchstdosis für die Suspension zum Einnehmen beträgt 100 mg zweimal täglich.
Jeder Beutel zur Abgabe von Einzeldosen enthält 100 mg Raltegravir, das in 10 ml Wasser aufgelöst wird und eine Konzentration von 10 mg pro ml ergibt (siehe Abschnitt 6.6).
Die für die Patienten vereinbarten Arzttermine sind einzuhalten, da die Dosis von ISENTRESS dem Wachstum des Kindes angepasst werden sollte.
Verfügbarkeit weiterer Darreichungsformen und Stärken:
ISENTRESS steht auch als 400-mg-Filmtablette für Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg zur Verfügung, wenn sie in der Lage sind, Tabletten zu schlucken.
Für Kinder mit einem Gewicht von mindestens 25 kg, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, ist die Gabe der Kautablette zu erwägen. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen der 400-mg-Filmtabletten und der Kautabletten.
ISENTRESS steht auch als 600-mg-Filmtablette zur einmal täglichen Einnahme von 1.200 mg (zwei 600-mg-Filmtabletten) für Erwachsene, Kinder und jugendliche Patienten (mit einem Gewicht von mindestens 40 kg) zur Behandlung therapienaiver Patienten oder von Patienten, deren Viruslast bereits durch ein Regime mit Isentress 400 mg zweimal täglich supprimiert ist, zur Verfügung. Bitte beachten Sie die weiteren Dosierungsangaben der Fachinformation für die 600-mg-Filmtabletten.
Ältere Patienten
Die Erfahrung bezüglich der Anwendung von Raltegravir bei älteren Patienten ist begrenzt (siehe Abschnitt 5.2). ISENTRESS sollte daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. ISENTRESS sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
ISENTRESS Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).
Anweisungen zur Zubereitung und Gabe der Suspension finden Sie in Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Allgemeine Hinweise
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die gegenwärtige antiretrovirale Therapie Patienten mit einer HIV-Infektion nicht heilt und dass nicht nachgewiesen wurde, dass sie eine Übertragung von HIV über Kontakt mit Blut verhindert.
Raltegravir besitzt eine relativ niedrige genetische Barriere gegen Resistenz. Deshalb sollte Raltegravir, wann immer dies möglich ist, mit zwei anderen aktiven ARTs angewendet werden, um
die Wahrscheinlichkeit eines virologischen Versagens und die Resistenzentwicklung zu minimieren (siehe Abschnitt 5.1).
Die klinischen Studiendaten über die Anwendung von Raltegravir bei bisher unbehandelten Patienten sind auf die Anwendung in Kombination mit zwei Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) (Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat) begrenzt.
Depression
Über Depression, auch mit Suizidgedanken und suizidalem Verhalten, wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir sind bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen nicht erwiesen. Raltegravir sollte daher bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit einer vorbestehenden Funktionsstörung der Leber einschließlich chronischer Hepatitis zeigen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberfunktion und sollten mit den üblichen Maßnahmen überwacht werden. Falls bei diesen Patienten eine Verschlechterung der Lebererkrankung auftritt, sollte eine Unterbrechung bzw. eine Einstellung der Therapie erwogen werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende und potenziell tödliche hepatische Nebenwirkungen.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-(früher bekannt als: Pneumocystis-carinii-)Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig, ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir. Daher wird die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Rifampicin
Bei Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der Uridin-Diphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (z. B. Rifampicin) ist Vorsicht geboten. Rifampicin reduziert den Plasmaspiegel von Raltegravir, der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.
Wenn eine Kombination mit Rifampicin unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter 18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.5).
Myopathie und Rhabdomyolyse
Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimitteln, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche und letale Hautreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die Raltegravir eingenommen hatten, in den meisten Fällen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die mit diesen Reaktionen einhergehen können. Darunter waren Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxischer epidermaler Nekrolyse).
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden ebenfalls berichtet und waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und manchmal Organfehlfunktionen einschließlich Leberversagen gekennzeichnet. Raltegravir sowie weitere in Betracht kommende Arzneimittel müssen sofort abgesetzt werden, wenn die Patienten Anzeichen schwerer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln (wie schwerer Hautausschlag oder Ausschlag mit Fieber, allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem; auch andere Symptome sind möglich). Der klinische Zustand und die Leber-Transaminasen sollten überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Jegliche Verzögerung des Absetzens der Behandlung mit Raltegravir oder anderer in Betracht kommender Arzneimittel nach dem Beginn eines schweren Hautausschlags kann zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
Hautausschlag
Hautausschlag trat häufiger auf bei vorbehandelten Patienten unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir im Vergleich zu Patienten unter Raltegravir ohne Darunavir oder Darunavir ohne Raltegravir (siehe Abschnitt 4.8).
Fructose
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 0,5 mg Fructose pro Beutel. Fructose kann die Zähne schädigen.
Sucrose
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 4,7 mg Sucrose pro Beutel. Sucrose kann schädlich für die Zähne sein.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Sorbitol
Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,5 mg Sorbitol (E 420) pro Beutel.
Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
In-vitro-Studien zeigen, dass Raltegravir kein Substrat der Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme ist, und dass es weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A noch die UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) 1A1 und 2B7 hemmt. Raltegravir induziert nicht CYP3A4 und hemmt nicht den P-Glykoprotein-vermittelten Transport.
Auf Basis dieser Daten wird nicht erwartet, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder des P-Glykoproteins sind, beeinflusst.
Auf Grundlage von in-vitro- und in-vivo-Studien wird Raltegravir hauptsächlich über den Stoffwechselweg der UGT1A1-vermittelten Glukuronidierung eliminiert.
Es wurde eine beträchtliche inter- und intraindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet.
Wirkung von Raltegravir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In Wechselwirkungsstudien hatte Raltegravir keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Etravirin, Maraviroc, Tenofovirdisoproxilfumarat, hormonellen Kontrazeptiva, Methadon, Midazolam oder Boceprevir.
In einigen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Raltegravir und Darunavir zu einer mäßigen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Darunavir; der zugrundeliegende Mechanismus ist jedoch nicht bekannt. Die Wirkung von Raltegravir auf die Plasmakonzentrationen von Darunavir ist offenbar nicht klinisch bedeutsam.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Raltegravir
Da Raltegravir hauptsächlich über UGT1A1 verstoffwechselt wird, sollte eine Kombination von Raltegravir mit starken Induktoren der UGT1A1 (z. B. Rifampicin) mit Vorsicht durchgeführt werden. Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; der Einfluss auf die Wirksamkeit von Raltegravir ist nicht bekannt. Wenn eine Kombination mit Rifampicin jedoch unvermeidlich ist, kann bei Erwachsenen eine Verdoppelung der Dosis von Raltegravir in Erwägung gezogen werden. Es liegen keine Daten zu einer Kombination von Raltegravir und Rifampicin bei Patienten unter
18 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4). Der Einfluss anderer starker Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen, wie z. B. Phenytoin und Phenobarbital, auf UGT1A1 ist nicht bekannt. Weniger starke Induktoren (z. B. Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rifabutin, Glukokortikoide, Johanniskraut, Pioglitazon) können mit der empfohlenen Dosis Raltegravir kombiniert werden.
Eine Kombination von Raltegravir mit Arzneimitteln, die als starke Inhibitoren der UGT1A1 bekannt sind (z. B. Atazanavir), kann den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Weniger starke Inhibitoren der UGT1A1 (z. B. Indinavir, Saquinavir) können ebenso den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen, aber im Vergleich zu Atazanavir in geringerem Ausmaß. Darüber hinaus kann Tenofovirdisoproxilfumarat den Plasmaspiegel von Raltegravir erhöhen. Der Mechanismus dieser
Wirkung ist jedoch nicht bekannt (siehe Tabelle 3). In den klinischen Studien wendete ein großer Teil der Patienten in der optimierten Hintergrundtherapie Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat an, beides Substanzen, die einen Anstieg des Plasmaspiegels von Raltegravir bewirken. Das beobachtete Verträglichkeitsprofil bei Patienten unter Atazanavir und/oder Tenofovirdisoproxilfumarat war im Allgemeinen dem der Patienten ähnlich, die diese Substanzen nicht verwendeten. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Kombination von Raltegravir mit Antazida, die zweiwertige Metallkationen enthalten, kann die Resorption von Raltegravir durch Chelatbildung vermindern und so zu reduzierten Plasmaspiegeln von Raltegravir führen. Die Einnahme aluminium- und magnesiumhaltiger Antazida innerhalb von 6 Stunden vor oder nach Einnahme von Raltegravir reduzierte die Plasmaspiegel von Raltegravir signifikant. Daher wird die Kombination aluminium- und/oder magnesiumhaltiger Antazida mit Raltegravir nicht empfohlen. Die Kombination von Raltegravir mit einem kalziumcarbonathaltigen Antazidum verminderte die Plasmaspiegel von Raltegravir; diese Interaktion wird jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Daher ist bei einer Kombination von Raltegravir mit kalziumcarbonathaltigen Antazida keine Dosisanpassung erforderlich.
Die Kombination von Raltegravir mit anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen (z. B. Omeprazol und Famotidin) kann die Resorptionsrate von Raltegravir erhöhen und zu erhöhten
Plasmaspiegeln von Raltegravir führen (siehe Tabelle 3). Das Sicherheitsprofil bei Patienten in Phase-III-Studien, die Protonenpumpenhemmer oder H2-Antagonisten einnahmen, war vergleichbar mit dem bei Patienten, die diese Antazida nicht einnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung bei der Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder H2-Antagonisten erforderlich.
Alle Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Tabelle 3 Pharmakokinetische Interaktionsdaten| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion(Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL | ||
| Proteaseinhibitoren (PI) | ||
| Atazanavir/Ritonavir | Raltegravir AUC ↑ 41 % | Keine Dosisanpassung für |
| (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir C12 Std ↑77 % | Raltegravir erforderlich. |
| Raltegravir Cmax ↑24 % | ||
| (UGT1A1-Hemmung) | ||
| Tipranavir/Ritonavir | Raltegravir AUC ↓ 24 % | Keine Dosisanpassung für |
| (Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir C12 Std ↓55 % | Raltegravir erforderlich. |
| Raltegravir Cmax ↓18 % | ||
| (UGT1A1-Induktion) | ||
| Non-Nukleosidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) | ||
| Efavirenz | Raltegravir AUC ↓ 36 % | Keine Dosisanpassung für |
| (Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir C12 Std ↓21 % | Raltegravir erforderlich. |
| Raltegravir Cmax ↓36 % | ||
| (UGT1A1-Induktion) | ||
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion(Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Etravirin(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 10 % Raltegravir C12 Std ↓ 34 % Raltegravir Cmax ↓ 11 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Etravirin erforderlich. |
| (UGT1A1 Induktion) | ||
| Etravirin AUC ↑ 10 %Etravirin C12std ↑ 17 % Etravirin Cmax ↑ 4 % | ||
| Nukleosidale/-tidale-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren | ||
| Tenofovirdisoproxilfumarat(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 49%Raltegravir C12Std ↑3% | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder |
| Raltegravir Cmax ↑ 64% | Tenofovirdisoproxilfumaraterforderlich. | |
| (Interaktionsmechanismus | ||
| nicht bekannt) | ||
| Tenofovir AUC ↓ 10 % Tenofovir C24Std ↓ 13 % | ||
| Tenofovir Cmax ↓ 23 % | ||
| CCR5 Inhibitoren | ||
| Maraviroc(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 37 % Raltegravir C12Std ↓ 28 % Raltegravir Cmax ↓ 33 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Maraviroc erforderlich. |
| (Mechanismus der Wechselwirkung nicht bekannt) | ||
| Maraviroc AUC ↓ 14 %Maraviroc C12Std ↓10 % Maraviroc Cmax ↓ 21 % | ||
| HCV VIROSTATIKA | ||
| NS3/4A Protease-Inhibitoren (PI) | ||
| Boceprevir(Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↑ 4 % Raltegravir C12Std ↓ 25 % Raltegravir Cmax ↑ 11 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Boceprevir erforderlich. |
| (Mechanismus der | ||
| Wechselwirkung nicht | ||
| bekannt) | ||
| ANTIBIOTIKA | ||
| Antimykobakteriell wirksame Arzneimittel | ||
| Rifampicin(Raltegravir 400 mg Einzeldosis) | Raltegravir AUC ↓ 40 % Raltegravir C12Std ↓ 61 % Raltegravir Cmax ↓ 38 % | Rifampicin erniedrigt den Plasmaspiegel von Raltegravir. Wenn eineKombination mit Rifampicin |
| (UGT1A1-Induktion) | unvermeidlich ist, kann eine | |
| Verdoppelung der Dosis von | ||
| Raltegravir in Erwägung | ||
| gezogen werden (siehe | ||
| Abschnitt 4.4). | ||
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion(Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| SEDATIVA | ||
| Midazolam(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Midazolam AUC ↓ 8 % Midazolam Cmax ↑ 3 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Midazolam erforderlich.Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Raltegravir kein Induktor oder Inhibitor von CYP3A4 ist; daher wird nicht angenommen, dass Raltegravir die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die CYP3A4-Substrate sind, beeinflusst. |
| METALLKATIONENHALTIGE ANTAZIDA | ||
| Aluminium- und Magnesiumhydroxid-haltige Antazida(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 49 % Raltegravir C12 Std ↓ 63 % Raltegravir Cmax ↓ 44 %2 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 51 % Raltegravir C12 Std ↓ 56 % Raltegravir Cmax ↓ 51 %2 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 30 % Raltegravir C12 Std ↓ 57 % Raltegravir Cmax ↓ 24 %6 Stunden vor Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 13 % Raltegravir C12 Std ↓ 50 % Raltegravir Cmax ↓ 10 %6 Stunden nach Raltegravir Raltegravir AUC ↓ 11 % Raltegravir C12 Std ↓ 49 % Raltegravir Cmax ↓ 10 %(Chelatbildung der Metallkationen) | Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida vermindern die Plasmaspiegel von Raltegravir. Die Kombination von Raltegravir mit aluminium- und/oder magnesiumhaltigen Antazida wird nicht empfohlen. |
| Kalziumcarbonathaltige Antazida(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↓ 55 % Raltegravir C12 Std ↓ 32 % Raltegravir Cmax ↓ 52 %(Chelatbildung der Metallkationen) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich. |
| Arzneimittel nach Therapiegebiet | Interaktion(Mechanismus, wenn bekannt) | Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung |
| Andere METALLKATIONEN | ||
| Eisensalze | Erwartet: Raltegravir AUC ↓(Chelatbildung der Metallkationen) | Bei gleichzeitiger Anwendung wird erwartet, dass Eisensalze die Plasmaspiegel von Raltegravir vermindern; die Einnahme der Eisensalze mit einem Abstand von mindestens 2 Stunden zu der Einnahme von Raltegravir erlaubt möglicherweise,diesen Effekt zu begrenzen. |
| H2-ANTAGONISTEN UND PROTONENPUMPENHEMMER | ||
| Omeprazol(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 37 % Raltegravir C12 Std ↑ 24 % Raltegravir Cmax ↑ 51 %(erhöhte Löslichkeit) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich. |
| Famotidin(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Raltegravir AUC ↑ 44 % Raltegravir C12 Std ↑ 6 % Raltegravir Cmax ↑ 60 %(erhöhte Löslichkeit) | Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich. |
| HORMONELLE KONTRAZEPTIVA | ||
| Ethinylestradiol Norelgestromin(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Ethinylestradiol AUC ↓ 2 % Ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % Norelgestromin AUC ↑ 14 % Norelgestromin Cmax ↑ 29 % | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder hormonelle Kontrazeptiva (auf Östrogen-und/oder Progesteron-Basis)erforderlich. |
| OPIOID-ANALGETIKA | ||
| Methadon(Raltegravir 400 mg zweimal/Tag) | Methadon AUC ↔Methadon Cmax ↔ | Keine Dosisanpassung für Raltegravir oder Methadonerforderlich. |
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Raltegravir Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der Schwangerschaft vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im ersten Trimenon (mehr als 1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf eine Fehlbildungstoxizität hin.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen nach Exposition mit Raltegravir 400 mg zweimal täglich im zweiten und/oder dritten Trimenon (zwischen 300-1.000 prospektiv beobachtete Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko einer fetalen/neonatalen Toxizität hin.
Raltegravir Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt. Siehe Abschnitt 4.2 für Dosisempfehlungen.
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry) Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, denen versehentlich während ihrer Schwangerschaft Raltegravir verordnet wurde, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Im Allgemeinen sollten bei der Entscheidung über die Anwendung antiretroviraler Arzneimittel bei der Therapie HIV-infizierter schwangerer Frauen und der damit verbundenen Verminderung des Risikos einer vertikalen Übertragung von HIV auf das Neugeborene, Daten aus Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei schwangeren Frauen in Betracht gezogen werden, wenn die Sicherheit für den Fetus zu beurteilen ist.
Stillzeit
Raltegravir/Metabolite werden in die Muttermilch in solchen Mengen ausgeschieden, dass Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind wahrscheinlich sind. Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Raltegravir und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (für Details siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Ratten, die Dosen bis zu 600 mg/kg/Tag entsprechend der 3-fachen Exposition im Vergleich mit der Exposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
Bei einigen Patienten wurde unter einem Therapieregime mit Raltegravir über Schwindel berichtet. Schwindel kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In randomisierten klinischen Studien wurde Raltegravir 400 mg zweimal täglich in Kombination mit fixen oder optimierten Hintergrundtherapieregimen bei bisher unbehandelten (n = 547) und bei vorbehandelten (n = 462) Erwachsenen bis zu 96 Wochen lang angewendet. Weitere 531 bisher unbehandelte Erwachsene erhielten 1.200 mg Raltegravir einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat bis zu 96 Wochen lang. Siehe Abschnitt 5.1.
Kopfschmerzen, Übelkeit und Bauchschmerzen waren die am häufigsten unter der Therapie berichteten Nebenwirkungen. Immunrekonstitutionssyndrom und Ausschlag waren die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Therapieabbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag in den klinischen Studien bei 5,0 % oder darunter.
Rhabdomyolyse wurde nach Markteinführung gelegentlich als schwerwiegende Nebenwirkung unter Raltegravir 400 mg zweimal täglich berichtet.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als im Kausalzusammenhang mit Raltegravir stehend (allein oder in Kombination mit anderen ART) beurteilt wurden sowie Nebenwirkungen nach Markteinführung, sind nachfolgend nach Organklassen aufgelistet.
Die Häufigkeiten werden als häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) definiert.
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | Herpes genitalis, Folliculitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-Virus-Infektion, Herpes zoster, Influenza, Lymphknotenabszess, Molluscum contagiosum, Nasopharyngitis,Infektion der oberen Atemwege |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten undPolypen) | Gelegentlich | Papillom der Haut |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich | Anämie, Eisenmangelanämie, Lymphknotenschmerzen, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Immunrekonstitutionssyndrom, Arzneimittel-überempfindlichkeit, Überempfindlichkeit |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig Gelegentlich | AppetitminderungKachexie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hyperphagie, gesteigerter Appetit, Polydipsie, Störung derKörperfettverteilung |
| Psychiatrische Erkrankungen | HäufigGelegentlich | verändertes Träumen, Insomnie, Alpträume,Verhaltensstörung, Depressionpsychische Störungen, Suizidversuch, Angst, Verwirrtheit, Niedergeschlagenheit, schwere Depression, Durchschlafstörungen, Stimmungsveränderungen, Panikattacken, Schlafstörungen, Suizidgedanken, suizidales Verhalten (insbesondere bei Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte) |
| Erkrankungen des Nervensystems | HäufigGelegentlich | Schwindel, Kopfschmerzen, psychomotorische HyperaktivitätAmnesie, Karpaltunnelsyndrom, kognitive Störung, Aufmerksamkeitsstörung, Lagerungsschwindel, Dysgeusie, Hypersomnie, Hypästhesie; Lethargie, Gedächtnisstörungen, Migräne, periphere Neuropathie, Parästhesie, Somnolenz, Spannungskopfschmerz, Tremor,schlechter Schlaf |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich | Beeinträchtigung des Sehvermögens |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | HäufigGelegentlich | VertigoTinnitus |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Palpitationen, Sinusbradykardie, ventrikuläre Extrasystolen |
| Gefäßerkrankungen | Gelegentlich | Hitzewallungen, Hypertonie |
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART) |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums | Gelegentlich | Dysphonie, Nasenbluten, verstopfte Nase |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | HäufigGelegentlich | aufgetriebenes Abdomen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, DyspepsieGastritis, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit im Abdomen, Beschwerden im Anorektalbereich, Obstipation, Mundtrockenheit, Beschwerden im Oberbauch, erosive Entzündung des Zwölffingerdarms, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Zahnfleischentzündung, Glossitis, Schluckbeschwerden, akute Pankreatitis,Magengeschwür, rektale Hämorrhagie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Hepatitis, Verfettung der Leber; Alkohol-Hepatitis, Leberversagen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig Gelegentlich | HautausschlagAkne, Alopezie, akneiforme Dermatitis, Hauttrockenheit, Erythem, Schwund des Fettgewebes im Gesichtsbereich, Hyperhidrose, Lipoatrophie, erworbene Lipodystrophie, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Prurigo, Pruritus, generalisierter Juckreiz, makulärer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, Hautläsionen, Urtikaria, Xerodermie, Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Gelegentlich | Arthralgie, Arthritis, Rückenschmerzen, Flankenschmerz, muskuloskeletale Schmerzen, Myalgie,Nackenschmerzen, Osteopenie, Schmerzen in den Extremitäten, Sehnenentzündung, Rhabdomyolyse |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | Nierenversagen, Nephritis, Nephrolithiasis, Nykturie, Nierenzysten, Nierenfunktionsstörungen, tubulointerstitielleNephritis |
| Erkrankungen derGeschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich | Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, menopausale Symptome |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Häufig | Schwächegefühl, Müdigkeit,Fieber |
| System-Organklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Ereignisse Raltegravir (allein oder in Kombination mitanderen ART) |
| Gelegentlich | Beschwerden im Brustkorb, Schüttelfrost, Gesichtsödem, Zunahme des Körperfetts, Nervosität, Unwohlsein, submandibuläreRaumforderung, peripheres Ödem, Schmerzen | |
| Untersuchungen | HäufigGelegentlich | Erhöhungen von ALT und AST, atypische Lymphozyten, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung der Lipase, Erhöhung der Pankreas Amylase im BlutNeutropenie (Erniedrigung der absoluten Zellzahl), Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erniedrigung des Serum-Albumins, Erhöhung der Serum-Amylase, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Erhöhung des Serum-Cholesterins, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Erhöhung des Blutglucosespiegels, Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, Erhöhung des Nüchternblutglucosespiegels, Glucose im Urin, erhöhtes HDL, INR (international normalized ratio) erhöht, erhöhtes LDL, Thrombopenie, Blut im Urin, Zunahme des Bauchumfangs,Gewichtszunahme, Leukopenie |
| Verletzung, Vergiftung unddurch Eingriffe bedingte Komplikationen | Gelegentlich | versehentliche Überdosis |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei vorbehandelten und bisher unbehandelten Patienten wurde unter Raltegravir in Verbindung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen über Krebserkrankungen berichtet. Die Arten und Häufigkeiten bestimmter Krebserkrankungen entsprachen denjenigen, die in einer hochgradig immundefizienten Population zu erwarten sind. Das Risiko, ein Karzinom zu entwickeln, war in diesen Studien in den Gruppen unter Raltegravir und in den Gruppen unter Vergleichsmedikation ähnlich.
Laborwertabweichungen der Kreatinkinase (Grad 2 bis Grad 4) wurden bei Patienten unter Raltegravir berichtet. Myopathie und Rhabdomyolyse wurden berichtet. Bei Patienten, die bereits eine Myopathie oder Rhabdomyolyse in der Vergangenheit hatten oder prädisponierende Faktoren haben, einschließlich Arzneimittel, die derartige Erkrankungen hervorrufen können, sollte eine Anwendung mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitbehandlung mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit dieser Ereignisse ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Unter folgenden klinischen Nebenwirkungen trat jeweils mindestens ein schwerwiegendes Ereignis auf: Herpes genitalis, Anämie, Immunrekonstitutionssyndrom, Depression, psychische Störungen, Suizidversuch, Gastritis, Hepatitis, Nierenversagen, versehentliche Überdosis.
In klinischen Studien wurde Hautausschlag, ungeachtet der Kausalität, bei vorbehandelten Patienten häufiger unter Therapieregimen mit Raltegravir und Darunavir als unter solchen mit Raltegravir ohne Darunavir oder solchen mit Darunavir ohne Raltegravir beobachtet. Hautausschlag, der vom Prüfarzt als arzneimittelbedingt erachtet wurde, trat in ähnlicher Häufigkeit auf. Expositionsadjustiert betrugen die Häufigkeiten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) 10,9 und 4,2 bzw. 3,8 pro
100 Patientenjahre; von arzneimittelbedingtem Hautausschlag 2,4 und 1,1 bzw. 2,3 pro
100 Patientenjahre. Die in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren leicht bis mittelgradig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).
Mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierte Patienten
In klinischen Studien waren 79 Patienten mit Hepatitis B, 84 Patienten mit Hepatitis C und 8 Patienten mit Hepatitis B und C ko-infiziert, die mit Raltegravir zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen HIV-1 behandelt wurden. Im Allgemeinen entsprach das Verträglichkeitsprofil von Raltegravir bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis C-Virus-Koinfektion dem der Patienten ohne Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus-Koinfektion, obwohl die Raten von ALT- und AST-Abweichungen in der Untergruppe der mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infizierten Patienten etwas höher waren.
Bei vorbehandelten Patienten traten nach 96 Wochen Laborwertabweichungen Grad 2 oder höher, die eine Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 29 %, 34 % bzw. 13 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 11 %, 10 % und 9 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten. Bei bisher unbehandelten Patienten traten nach 240 Wochen Laborwertabweichungen (Grad 2 oder höher), die eine Grad-Verschlechterung der Ausgangswerte von AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin darstellen, bei 22 %,
44 % bzw. 17 % der mit Raltegravir behandelten ko-infizierten Patienten auf, im Vergleich zu 13 %, 13 % und 5 % aller anderen mit Raltegravir behandelten Patienten.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren
Raltegravir wurde in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei 126 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung.
Bei diesen 96 Kindern und Jugendlichen waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Bei einem Patienten kam es zu psychomotorischer Hyperaktivität (Grad 3), Verhaltensstörung und Schlaflosigkeit als arzneimittelbedingte klinische Ereignisse; ein Patient erlitt einen arzneimittelbedingten schwerwiegenden allergischen Hautausschlag (Grad 2).
Bei einem Patienten kam es zu arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen von AST (Grad 4) und ALT (Grad 3), die als schwerwiegend eingestuft wurden.
Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren
Raltegravir wurde auch bei 26 HIV-1-infizierten Kleinkindern und Säuglingen, die zwischen
4 Wochen und bis zu 2 Jahre alt waren, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen in der IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) untersucht (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Bei diesen 26 Säuglingen und Kleinkindern waren arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bis Woche 48 in Häufigkeit, Art und Schweregrad vergleichbar mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden allergischen, arzneimittelbedingten Hautausschlag (Grad 3), der zum Therapieabbruch führte.
HIV-1-exponierte Neugeborene
In die Studie IMPAACT P1110 (siehe Abschnitt 5.2) wurden nur Säuglinge aufgenommen, die frühestens nach der 37. Schwangerschaftswoche entbunden worden waren und mindestens 2 kg wogen. Sechzehn (16) Neugeborene erhielten 2 Dosen Isentress in den ersten beiden Lebenswochen, und 26 Neugeborene erhielten 6 Wochen lang täglich eine Dosis; alle wurden 24 Wochen nachbeobachtet. Es kam zu keinen arzneimittelbedingten unerwünschten klinischen Ereignissen und zu drei arzneimittelbedingten Laborwertabweichungen (eine vorübergehende Grad 4 Neutropenie bei einem Säugling unter einer Behandlung zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung [prevention of mother to child transmission, PMTCT], die Zidovudin enthielt und zwei Bilirubin-Erhöhungen [jeweils eine Grad 1 und Grad 2], die als nicht schwerwiegend erachtet wurden und keine spezifische Therapie erforderten).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Raltegravir ist keine spezifische Information verfügbar.
Im Fall einer Überdosierung ist es ratsam, unterstützende Standardmaßnahmen zu ergreifen, z. B. nicht resorbiertes Material aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen, klinische Überwachungsmaßnahmen zu ergreifen (einschließlich eines Elektrokardiogramms) und, falls notwendig, eine unterstützende Standardtherapie einzuleiten. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass Raltegravir zur klinischen Anwendung als Kaliumsalz vorliegt. Das Ausmaß der Dialysierbarkeit von Raltegravir ist nicht bekannt.
Pharmakologische Eigenschaften - ISENTRESS® 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung, Integrase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AJ01.
Wirkmechanismus
Raltegravir ist ein Integrase-Strangtransfer-Inhibitor mit Wirkung gegen das Humane Immundefizienzvirus (HIV-1).
Raltegravir hemmt die katalytische Aktivität der Integrase, einem HIV-kodierten Enzym, das zur Virusreplikation erforderlich ist. Die Hemmung der Integrase verhindert die kovalente Insertion oder Integration des HIV-Genoms in das Wirtszellgenom.
Verläuft die Integration des HIV-Genoms nicht erfolgreich, unterbleibt die Steuerung der Produktion neuer infektiöser Viruspartikel, daher verhindert die Hemmung der Integration das Ausbreiten der Virusinfektion.
Antivirale Aktivität in vitro
In humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit der zelllinienadaptierten HIV-1-Variante H9IIIB infiziert waren, bewirkte Raltegravir in Konzentrationen von 31 ± 20 nM eine 95%ige Hemmung (IC95) der HIV-1-Replikation gegenüber einer entsprechend infizierten, unbehandelten Kultur. Darüber
hinaus hemmte Raltegravir die Virusreplikation in Kulturen mitogenaktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit unterschiedlichen klinischen HIV-1-Primärisolaten infiziert waren, darunter auch Isolate von 5 Nicht-B-Untertypen und Isolaten, die gegen
Inhibitoren der Reversen Transkriptase und gegen Proteaseinhibitoren resistent waren. In einem Einzel–Zyklus-Assay inhibierte Raltegravir eine Infektion von 23 HIV-Isolaten, unter diesen waren 5 Nicht-B-Untertypen und 5 zirkulierende rekombinante Formen mit IC50-Werten zwischen 5 und
12 nM vertreten. Resistenz
Die meisten Virusisolate von Patienten, die auf die Therapie mit Raltegravir nicht ansprachen, waren aufgrund von zwei oder mehr Integrase-Mutationen hochresistent gegen Raltegravir.
Die meisten hatten eine charakteristische Veränderung bei Aminosäure 155 (N155 Austausch durch H), Aminosäure 148 (Q148 Austausch durch H, K oder R) oder Aminosäure 143 (Y143 Austausch durch H, C oder R), zusammen mit einer oder mehreren weiteren Mutationen der Integrase (z. B. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Die charakteristischen Mutationen setzen die virale Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir herab, und zusätzliche andere Mutationen führten zu einer weiteren Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Raltegravir. Eine niedrige Ausgangsviruslast und die Anwendung anderer aktiver antiretroviraler Arzneimittel gehörten zu den Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung reduzierten.
Mutationen, die zu einer Resistenz gegen Raltegravir führen, bedingen im Allgemeinen auch eine Resistenz gegen den Integrase-Strangtransfer-Inhibitor Elvitegravir. Mutationen bei Aminosäure 143 führen eher zu einer Resistenz gegen Raltegravir als gegen Elvitegravir; Mutationen bei E92Q führen eher zu einer Resistenz gegen Elvitegravir als gegen Raltegravir. Viren mit einer Mutation bei Aminosäure 148 sowie einer oder mehreren weiteren Mutationen, die zur Resistenz gegen Raltegravir führen, können ebenso eine klinisch relevante Resistenz gegen Dolutegravir aufweisen.
Klinische Erfahrung
Die Wirksamkeit von Raltegravir wurde nachgewiesen auf Basis der Analyse der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien (BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2, Protokolle 018 und 019) bei antiretroviral-vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten und der Analyse der 240-Wochen-Daten einer randomisierten doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie (STARTMRK, Protokoll 021) bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten.
Wirksamkeit
Vorbehandelte erwachsene Patienten
BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 (multizentrische, doppelblinde, randomisierte und plazebokontrollierte Studien) prüften die Verträglichkeit und die antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag vs. Plazebo in Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie (OBT) bei HIV-infizierten Patienten ab 16 Jahren mit nachgewiesener Resistenz gegen jeweils mindestens ein Arzneimittel aus drei verschiedenen Klassen antiretroviraler Arzneimittel (NRTIs, NNRTIs, PIs). Die OBT für den einzelnen Patienten wurde durch den Prüfarzt vor der Randomisierung anhand der jeweiligen Therapiegeschichte des Patienten sowie der eingangs durchgeführten genotypischen und phänotypischen Resistenztests bestimmt.
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte der Patienten waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und unter Plazebo vergleichbar. Im Median waren die Patienten zuvor für 10 Jahre mit insgesamt 12 antiretroviralen Arzneimitteln behandelt worden. Bei der optimierten Hintergrundtherapie wurden 4 antiretrovirale Therapien (im Median) angewandt.
Ergebnisse der 48-Wochen- und 96-Wochen-Analysen
Die dauerhaften Ergebnisse (48-Wochen und 96-Wochen) aus den gepoolten Daten der Studien BENCHMRK 1 und BENCHMRK 2 für Patienten mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Ergebnisse für die Wirksamkeit in den Wochen 48 und 96 BENCHMRK 1 und 2 gepoolt 48 Wochen 96 Wochen Parameter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag + OBT (N = 462) Plazebo + OBT(N = 237)
Raltegravir 400 mg zweimal/Tag + OBT (N = 462) Plazebo + OBT (N = 237)| Prozent HIV-RNA < 400 Kopien/ml (95 % KI) | ||||
| Alle Patienten† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Ausgangswert‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| … ≤ 100.000 Kopien/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 und≤ 200 Zellen/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 Zellen/mm3 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) | |
| Empfindlichkeitsscore (GSS) § | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 und darüber | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml(95 % KI) | ||||
| Alle Patienten† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100,000 Kopien/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| CD4- Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 und | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| ≤ 200 Zellen/mm3 | ||||
| > 200 Zellen/mm3 76 (68, 83)Empfindlichkeitsscore (GSS) § | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) | |
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 und darüber | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 | ||||
| Alle Patienten‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Ausgangswert ‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100.000 Kopien/ml | 100 ( 86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 und≤ 200 Zellen/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 Zellen/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Empfindlichkeitsscore (GSS) § | ||||
| 0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24,63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 und darüber | 125 (105, 144) | 76 (48,103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
Plazebo +
Raltegravir
Plazebo + OBT
| Parameter 400 mgzweimal/Tag | OBT(N = 237) | 400 mg (N = 237)zweimal/Tag |
| + OBT | + OBT | |
| (N = 462) | (N = 462) |
† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall.
‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 400 und 50 Kopien/ml HIV-
RNA/ml verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD 4-Zellzahlen die Ausgangswerte der CD4-Zellzahlen verwendet.
§ Der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) wurde definiert als die Gesamtheit oraler ARTs in der optimierten Hintergrundtherapie (OBT), gegenüber denen das Virusisolat eines Patienten genotypische Empfindlichkeit - basierend auf dem genotypischen Resistenztest - zeigte. Enfuvirtid-Anwendung in der OBT bei Enfuvirtid-naïven Patienten wurde als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet. Ähnlich wurde Darunavir-Anwendung in der OBT bei Darunavir-naïven Patienten als ein aktiver Wirkstoff der OBT gewertet.
Raltegravir erzielte ein virologisches Ansprechen entsprechend HIV-RNA < 50 Kopien/ml bei 61,7 % der Patienten in Woche 16, bei 62,1 % in Woche 48 und bei 57,0 % in Woche 96 (wobei Therapieabbrecher im Sinne einer erfolglosen Behandlung gewertet wurden). Einige Patienten erlitten zwischen Woche 16 und Woche 96 einen Wiederanstieg der Viruslast. Mit virologischem Versagen einhergehende Faktoren umfassen eine hohe Ausgangs-Viruslast und eine optimierte Hintergrundtherapie (OBT), die nicht mindestens einen potenten aktiven Wirkstoff enthielt.
Umstellung auf Raltegravir
Die SWITCHMRK 1 & 2 (Protokolle 032 & 033) Studien bewerteten HIV-infizierte Patienten unter Suppressionstherapie (Screening auf HIV-RNA <50 Kopien/ml; stabiles Regime >3 Monate) mit Lopinavir 200 mg (+) Ritonavir 50 mg 2 Tabletten zweimal/Tag plus mindestens 2 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und randomisierten diese 1:1 auf eine Weiterführung mit Lopinavir (+) Ritonavir 2 Tabletten zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 178) oder den Ersatz von Lopinavir (+) Ritonavir durch Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (n = 174 bzw. n = 176). Patienten mit einem virologischen Versagen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen und die Anzahl früherer antiretroviraler Therapien war nicht beschränkt.
Diese Studien wurden nach der ersten Wirksamkeitsanalyse in Woche 24 abgebrochen, da sie eine Nicht-Unterlegenheit von Raltegravir gegenüber Lopinavir (+) Ritonavir nicht belegen konnten.
In beiden Studien war in Woche 24 eine Suppression der HIV-RNA auf weniger als 50 Kopien/ml bei 84,4 % der Raltegravirgruppe gegenüber 90,6 % der Lopinavir (+) Ritonavirgruppe (Abbruch = Versagen) erreicht worden. Siehe Abschnitt 4.4 hinsichtlich der Notwendigkeit, Raltegravir mit zwei anderen Wirkstoffen anzuwenden.
Bisher unbehandelte erwachsene Patienten
STARTMRK (multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie) bewertete die Sicherheit und antiretrovirale Wirksamkeit von Raltegravir 400 mg zweimal/Tag gegenüber Efavirenz 600 mg (vor dem Schlafengehen) in Kombination mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat bei
bisher unbehandelten HIV-infizierten Patienten mit HIV-RNA > 5.000 Kopien/ml. Die Randomisierung wurde stratifiziert durch das Screening des HIV-RNA-Spiegels (≤ 50.000 Kopien/ml und > 50.000 Kopien/ml) und den Hepatitis-B oder –C-Status (positiv oder negativ).
Demografische Merkmale (Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit) sowie Ausgangswerte waren bei den Gruppen unter Raltegravir 400 mg zweimal/Tag und Efavirenz 600 mg vor dem Schlafengehen vergleichbar.
Ergebnisse der 48-Wochen und 240-Wochen-Analysen
Bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt lag der Anteil der Patienten, die einen HIV-RNA-Wert von <50 Kopien/ml in Woche 48 erreichten in der Gruppe der Patienten, die Raltegravir erhielten, bei 241/280 (86,1 %), und in der Gruppe, die Efavirenz erhielten, bei 230/281 (81,9 %). Der
Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) betrug 4,2 % zugunsten von Raltegravir mit einem
95 %-igen Konfidenzintervall (KI) von (-1,9; 10,3) und zeigte, dass Raltegravir gegenüber Efavirenz
nicht unterlegen ist (p-Wert der Nicht-Unterlegenheit <0,001). In Woche 240 betrug der Behandlungsunterschied (Raltegravir – Efavirenz) 9,5 % mit einem 95 %-igen KI von (1,7; 17,3). Die
Ergebnisse nach 48 und 240 Wochen der STARTMRK-Studie für Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von Raltegravir von 400 mg zweimal/Tag behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 Ergebnisse für die Wirksamkeit in Woche 48 und 240 STARTMRK-Studie 48 Wochen 240 Wochen| Parameter | Raltegravir400 mg zweimal/Tag (N = 281) | Efavirenz 600 mgvor dem Schlafen-gehen | Raltegravir 400 mg zweimal/Tag (N = 281) | Efavirenz 600 mgvor demSchlafengehen (N = 282) |
| (N = 282) | ||||
| Prozent HIV-RNA < 50 Kopien/ml (95 % KI) | ||||
| Alle Patienten† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| Ausgangswert‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100.000 Kopien/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 und≤ 200 Zellen/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
> 200 Zellen/mm3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)
| Viraler Subtyp Stamm B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Stamm Non-B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| Mittlere Änderung der CD4-Zellzahl (95 % KI), Zellen/mm3 | ||||
| Alle Patienten‡ 189 (174, | 163 (148, | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) | |
| 204)Ausgangswert‡HIV-RNA > 100.000 Kopien/ml 196 (174, | 178)192 (169, | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) | |
| 219) | 214) | |||
| ≤ 100.000 Kopien/ml 180 (160, | 134 (115, | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) | |
| 200) | 153) | |||
| CD4-Zellzahl ≤ 50 Zellen/mm3 170 (122, | 152 (123, | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) | |
| 218) | 180) | |||
| > 50 und 193 (169, | 175 (151, | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) | |
| ≤ 200 Zellen/mm3 217) | 198) | |||
| > 200 Zellen/mm3 190 (168, | 157 (134, | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) | |
| 212) | 181) | |||
| Viraler Subtyp Stamm B 187 (170, | 164 (147, | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) | |
| 204) | 181) | |||
| Stamm Non-B 189 (153, | 156 (121, | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) | |
| 225) | 190) | |||
† Abbruch gilt als Nichtansprechen: Patienten, die vorzeitig die Behandlung abbrachen, wurden als nicht auf die Therapie ansprechend gewertet. Aufgeführt sind die Anzahl (%) der auf die Therapie ansprechenden Patienten und das entsprechende 95-%-Konfidenzintervall (KI).
‡ Für die Analyse der prognostischen Faktoren wurden die Prozentwerte der virologischen Versagen bei unter 50 und 400 Kopien/ml
verwendet. Ebenso wurden bei virologischem Versagen zur Berechnung der mittleren Werte der Veränderung der CD4-Zellzahlen die Ausgangswerte verwendet.
Hinweis: Die Analyse beruht auf allen zur Verfügung stehenden Daten.
Raltegravir und Efavirenz wurden mit Emtricitabin (+) Tenofovirdisoproxilfumarat angewendet.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche von 2 bis 18 Jahren
IMPAACT P1066 ist eine offene multizentrische Phase-I/II-Studie zur Untersuchung des pharmakokinetischen Profils, der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Raltegravir bei HIV-infizierten Kindern. In diese Studie wurden 126 vorbehandelte Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren aufgenommen. Die Patienten wurden nach Alter stratifiziert, wobei zunächst Jugendliche, dann nach und nach jüngere Kinder eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten entweder die Darreichungsform der 400-mg-Filmtablette (6 bis 18 Jahre) oder die der Kautablette (2 bis unter 12 Jahre). Raltegravir wurde mit einer optimierten Hintergrundtherapie (optimized background therapy, OBT) angewendet.
Die initiale Phase der Dosisfindung umfasste auch eine umfangreiche pharmakokinetische Untersuchung. Die Auswahl der Dosis richtete sich nach dem Erreichen ähnlicher Expositionsspiegel und Mindestkonzentrationen von Raltegravir wie bei Erwachsenen sowie einer akzeptablen Kurzzeit sicherheit. Nach der Dosisfindung wurden weitere Patienten eingeschlossen, um Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit zu bewerten. Von den 126 Patienten erhielten 96 Raltegravir in der empfohlenen Dosierung (siehe Abschnitt 4.2).
Tabelle 6 Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066) (Alter von 2 bis 18 Jahren) Parameter Population unter finaler DosisN = 96
DemographieAlter (Jahre), median [Bereich] 13 [2 – 18]
Männlich 49 % Ethnische ZugehörigkeitKaukasisch 34 %
Schwarz 59 %
AusgangswertePlasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert [Bereich]
4,3 [2,7 - 6]
CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich] 481 [0 – 2361]
CD4-Zellanteil (%), median [Bereich] 23,3 % [0 – 44] HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml 8 % CDC HIV-Kategorie B oder C 59 % Vorherige Behandlung mit ART nach KlasseNNRTI 78 %
PI 83 %
Woche 24 Woche 48 AnsprechenSenkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder
< 400 Kopien/ml
72 % 79 %
HIV-RNA < 50 Kopien/ml 54 % 57 %
Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert 119 Zellen/mm3 (3,8 %)
156 Zellen/mm3
(4,6 %)
Kleinkinder und Säuglinge von 4 Wochen bis unter 2 Jahren
In die IMPAACT-Studie (Protokoll P1066) wurden auch HIV-infizierte Kleinkinder und Säuglinge eingeschlossen, die mindestens 4 Wochen alt, aber jünger als 2 Jahre waren. Sie waren antiretroviral vorbehandelt, entweder präventiv, um eine Übertragung von der Mutter zu verhindern (prevention of
mother to child transmission, PMTCT), und/oder mit einer antiretroviralen Kombination zur Therapie einer HIV-Infektion.
Raltegravir wurde als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen unabhängig von der Nahrungsaufnahme in Kombination mit einer OBT gegeben, die bei zwei Drittel der Patienten Lopinavir und Ritonavir enthielt.
Tabelle 7 Ausgangsmerkmale und Ergebnisse für die Wirksamkeit nach 24 und 48 Wochen in IMPAACT (P1066) (Alter von 4 Wochen bis unter 2 Jahren)| Parameter | N = 26 | ||
| DemographieAlter (Wochen), median [Bereich] | 28 [4 -100] | ||
| MännlichEthnische Zugehörigkeit | 65 % | ||
| Kaukasisch | 8 % | ||
| Schwarz | 85 % | ||
| Ausgangswerte | |||
| Plasma-HIV-1 RNA (log10 Kopien/ml), Mittelwert | 5,7 [3,1 - 7] | ||
| [Bereich] | |||
| CD4-Zellzahl (Zellen/mm3), median [Bereich] | 1.400 [131 – 3.648] | ||
| CD4-Zellanteil (%), median [Bereich] | 18,6 % [3,3 – 39,3] | ||
| HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml | 69 % | ||
| CDC HIV-Kategorie B oder C | 23 % | ||
| Vorherige Behandlung mit ART nach KlasseNNRTI | 73 % | ||
| NRTI | 46 % | ||
| PI | 19 % | ||
| Woche 24 | Woche 48 | ||
| Ansprechen | |||
| Senkung HIV-RNA vom Ausgangswert ≥ 1 log10 oder | 91 % | 85 % | |
| < 400 Kopien/ml | |||
| HIV-RNA < 50 Kopien/ml | 43 % | 53 % | |
| Mittlerer CD4-Anstieg (%) vom Ausgangswert | 500 Zellen/mm3 | 492 Zellen/mm3 | |
| (7,5 %) | (7,8 %) | ||
| Virologisches Versagen | Woche 24 | Woche 48 | |
| Nichtansprechen | 0 | 0 | |
| Rückfall | 0 | 4 | |
| Anzahl mit verfügbarem Genotyp* | 0 | 2 | |
| *Ein Patient hatte eine Mutation an Position 155. | |||
Resorption
Wie bei gesunden Probanden nach Anwendung einer oralen Einzeldosis Raltegravir im nüchternen Zustand festgestellt wurde, wird Raltegravir mit einer Tmax von ca. 3 Stunden rasch resorbiert. AUC und Cmax von Raltegravir steigen im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg dosisproportional an. Die C12 Std von Raltegravir steigt im Bereich zwischen 100 und 800 mg dosisproportional, im Bereich zwischen 100 mg und 1.600 mg etwas schwächer als dosisproportional an. Bei Patienten wurde diese Dosisproportionalität nicht ermittelt.
Bei zweimal täglicher Anwendung wird der pharmakokinetische Steady-State-Zustand rasch – etwa innerhalb der ersten 2 Tage der Einnahme – erreicht. AUC und Cmax zeigen nur eine geringe bis gar
keine Akkumulation; für C12 Std liegen Hinweise auf eine geringfügige Akkumulation vor. Die absolute Bioverfügbarkeit von Raltegravir wurde nicht bestimmt.
Raltegravir kann zusammen mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden. In den Pivotalstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei HIV-positiven Patienten wurde Raltegravir ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen. Die Einnahme von mehreren Dosen Raltegravir nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit führte zu einem klinisch nicht bedeutsamen Anstieg (13%) der Raltegravir-AUC im Vergleich zur Nüchterneinnahme. Die Raltegravir C12 Std war nach einer mäßig fettreichen Mahlzeit um 66 % höher und die Cmax um 5 % höher verglichen mit der Einnahme im Nüchternzustand. Die Einnahme von Raltegravir nach einer sehr fettreichen Mahlzeit erhöhte die AUC und die Cmax um das ca. 2fache und erhöhte die C12 Std um das 4,1fache. Die Einnahme von Raltegravir nach einer fettarmen Mahlzeit erniedrigte die AUC und die Cmax um 46 % bzw. um 52 %, die C12 Std blieb im Wesentlichen unverändert. Eine Nahrungsaufnahme scheint die pharmakokinetische Variabilität im Vergleich zum Nüchternzustand zu erhöhen.
Im Allgemeinen wurde eine beträchtliche Variabilität in der Pharmakokinetik von Raltegravir beobachtet. Für die beobachtete C12Std in BENCHMRK 1 und 2 war der Variationskoeffizient (CV) der interindividuellen Variabilität = 212 % und der CV der intraindividuellen Variabilität = 122 %.
Ursachen der Variabilität können Unterschiede in der Kombination mit Mahlzeiten und den Begleitmedikationen sein.
Verteilung
Raltegravir wird im Konzentrationsbereich zwischen 2 und 10 µM zu annähernd 83 % an humane Plasmaproteine gebunden.
Bei Ratten war Raltegravir leicht plazentagängig, passierte die Blut-Hirn-Schranke jedoch nicht in nennenswertem Umfang.
In zwei Studien war Raltegravir bei HIV-1 infizierten Patienten, die 400 mg Raltegravir zweimal täglich erhielten, leicht im Liquor cerebrospinalis nachzuweisen. In der ersten Studie (n = 18) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 5,8 % (Bereich von 1 % bis 53,5 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. In der zweiten Studie (n = 16) betrug die mediane Konzentration im Liquor cerebrospinalis 3 % (Bereich von 1 % bis 61 %) der entsprechenden Plasmakonzentration. Diese medianen Anteile liegen etwa 3-6fach niedriger als der Anteil freien Raltegravirs im Plasma.
Biotransformation und Elimination
Die apparente terminale Halbwertszeit beträgt ca. 9 Stunden, mit einer kürzeren α-Phase-Halbwertszeit (~1 Stunde), die sehr stark die AUC bedingt.
Nach Anwendung einer oralen Dosis von radioaktiv markiertem Raltegravir wurden ca. 51 % bzw. 32 % der Dosis in Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurde ausschließlich Raltegravir nachgewiesen, das vermutlich hauptsächlich aus der Hydrolyse des mit der Galle sezernierten Raltegravir-Glukuronids stammt, wie bei den präklinisch untersuchten Spezies beobachtet wurde. Im Urin wurden die beiden Komponenten Raltegravir und Raltegravir-Glukuronid nachgewiesen, die ca. 9 % bzw. 23 % der angewendeten Dosis entsprachen. Ungefähr 70 % der gesamten Radioaktivität fielen auf Raltegravir als wichtigste zirkulierende Substanz; die übrige Radioaktivität im Plasma fiel auf Raltegravir-Glukuronid.
Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cDNA-exprimierten UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) zeigen, dass UGT1A1 das hauptsächlich für die Bildung von Raltegravir-Glukuronid verantwortliche Enzym ist. Diese Daten sprechen für die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung als Hauptausscheidungsmechanismus für Raltegravir beim Menschen.
UGT1A1-Polymorphismus
Beim Vergleich von 30 Probanden des *28/*28-Genotyps mit 27 Probanden des Wildtyp-Genotyps betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) der AUC 1,41 (0,96; 2,09) und das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der C12Std 1,91 (1,43; 2,55). Eine
Dosisanpassung bei Patienten mit reduzierter UGT1A1-Aktivität aufgrund des genetischen Polymorphismus wird nicht als notwendig erachtet.
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Basierend auf einer Studie mit gesunden erwachsenen Probanden zum Vergleich der Darreichungsformen liegt die orale Bioverfügbarkeit der Kautabletten und des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen höher als die der 400-mg-Filmtabletten. In dieser Studie führte die Einnahme der Kautabletten mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer durchschnittlichen Verkleinerung der AUC um 6 % und der Cmax um 62 % sowie einer Erhöhung der C12Std um 188 %. Die Einnahme der Kautablette mit einer fettreichen Mahlzeit veränderte die Pharmakokinetik von Raltegravir nicht in klinisch relevantem Ausmaß, so dass die Kautabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden können.
Der Einfluss von Nahrung auf das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht.
Tabelle 8 zeigt die pharmakokinetischen Parameter nach Körpergewicht für die 400-mg-Tablette, für die Kautablette und für das Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Tabelle 8 Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1066 nach Gabe der Dosierungen gemäß Abschnitt 4.2| Körpergewicht | Darreichungsform | Dosis | N* | Geometrisches Mittel(%CV†)AUC0-12Std (μM●Std) | Geometrisches Mittel (%CV†)C12Std (nM) |
| ≥ 25 kg | Filmtablette | 400 mg zweimal täglich | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ≥ 25 kg | Kautablette | Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben für die Kautabletten | 9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| 11 bis unter25 kg | Kautablette | Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Dosierungsangaben fürdie Kautabletten | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| 3 bis unter20 kg | Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen | Gewichtsabhängige Dosierung, siehe Tabelle 1 | 19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
| * Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter Einnahme der empfohlenen Enddosis.† Geometrischer Variationskoeffizient. | |||||
HIV-1-exponierte Neugeborene
Die Phase-I-Studie IMPAACT P1110 untersuchte die Sicherheit und die Pharmakokinetik des Raltegravir Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (granules for oral suspension, GFS) zusätzlich gegeben zu einer Standardversorgung mit einem PMTCT-Regimen bei
HIV-1-exponierten reifgeborenen Kindern. Gruppe 1 (n=16, 10 in utero gegenüber Raltegravir exponiert und 6 nicht exponiert) erhielt 2 Einzeldosen Raltegravir GFS (innerhalb 48 Stunden und 7 bis 10 Tage nach der Geburt); Gruppe 2 (n=26, keines in utero gegenüber Raltegravir exponiert) erhielt Raltegravir GFS über 6 Wochen: 1,5 mg/kg einmal täglich beginnend innerhalb von
48 Stunden nach der Geburt in Woche 1; 3 mg/kg zweimal täglich in Wochen 2 bis 4; und 6 mg/kg zweimal täglich in Wochen 5 und 6.
Tabelle 9 zeigt die pharmakokinetischen Parameter der Neugeborenen in Gruppe 2 bei Geburt und im Alter von 2 Wochen. Die Elimination von Raltegravir in vivo beim Menschen erfolgt hauptsächlich über die UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung. Die katalytische Aktivität der UGT1A1 ist bei der Geburt zu vernachlässigen und reift erst nach der Geburt. Die für Neugeborene unter 4 Wochen empfohlene Dosis berücksichtigt die von der Geburt an bis zum Alter von 4 Wochen rasch zunehmende UGT1A1-Aktivität und Arzneimittelclearance.
Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Raltegravir in IMPAACT P1110 nach alters-und gewichtsbasierter Dosierung des Granulats zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen| Alter (Stunden/Tage) bei PK Probennahme | Dosis (siehe Tabelle 2) | N* | GeometrischesMittel (%CV†)AUC (mg*Std/l) | Geometrisches Mittel(% CV†)Cmin (ng/ml) |
| Geburt – 48 Stunden | 1,5 mg/kg einmal täglich | 25 | 38,2 (38,4 %)‡ | 947,9 (64,2 %)‡ |
| 15 bis 18 Tage | 3,0 mg/kg zweimal täglich | 23 | 14,3 (43,3 %)§ | 558 (83,7 %)§ |
| * Anzahl von Patienten mit umfangreichen pharmakokinetischen (PK) Daten unter der empfohlenen Enddosis.† Geometrischer Variationskoeffizient‡ AUC0-24Std (N = 24); C24Std§ AUC0-12Std; C12Std | ||||
Ältere Patienten
Es wurde kein klinisch bedeutender Einfluss des Lebensalters im untersuchten Altersbereich bei gesunden Probanden und bei Patienten mit HIV-1-Infektion (19 bis 84 Jahre, mit wenigen Personen über 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Raltegravir festgestellt.
Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und BMI
Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bezüglich Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body-Mass-Index (BMI) feststellbar.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die renale Clearance des unveränderten Arzneimittels hat im Eliminationsstoffwechsel geringe Bedeutung. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und gesunden Probanden feststellbar (siehe Abschnitt 4.2). Da der Grad der Dialysierbarkeit von Raltegravir nicht bekannt ist, sollte eine Verabreichung unmittelbar vor einer Dialysesitzung vermieden werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Raltegravir wird hauptsächlich über Glukuronidierung in der Leber eliminiert. Bei Erwachsenen waren keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Probanden feststellbar. Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Raltegravir ist bislang nicht untersucht worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pharmazeutische Angaben - ISENTRESS® 100 mg
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Hyprolose
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Sucralose
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Mannitol (E 421)
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Ammoniumglycyrrhizat
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Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)
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Fructose (Ph.Eur.)
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Bananen-Aroma
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Sucrose
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Crospovidon, Typ A
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Magnesiumstearat
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Hypromellose 2910/6cP
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Macrogol/PEG 400
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Ethylcellulose 20 cP
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Ammoniumhydroxid
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Mittelkettige Triglyzeride
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Ölsäure
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Mikrokristalline Cellulose
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Carmellose-Natrium (Ph. Eur.)
3 Jahre im ungeöffneten Beutel.
Nach Zubereitung: 30 Minuten bei Aufbewahrung bis höchstens 30° C.
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Bedingungen für die Aufbewahrung nach Zubereitung siehe Abschnitt 6.3.
PET/Aluminium/LLDPE Beutel.
Jede Packung enthält 60 Beutel, zwei 1-ml-, zwei 3-ml- und zwei 10-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen und zwei Mischbecher.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Jeder Beutel mit einer Einzeldosis enthält 100 mg Raltegravir, das in 10 ml Wasser aufgelöst wird und eine Konzentration von 10 mg pro ml ergibt.
Nach Gabe des entsprechenden Volumens darf die verbliebene Restmenge der aufgelösten Suspension im Mischbecher nicht weiter verwendet werden und muss verworfen werden.
Eltern und/oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die Broschüre mit der Herstellungsanleitung zu lesen, bevor sie ISENTRESS Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zubereiten und pädiatrischen Patienten verabreichen.
Nach der Zubereitung ist die Suspension zum Einnehmen innerhalb von 30 Minuten anzuwenden.
Ausführliche Anweisungen zur Zubereitung und Gabe der Suspension sind in der Broschüre mit der Herstellungsanleitung, die im Karton enthalten ist, zu finden.