SUTENT® 12,5 mg Hartkapseln
Laktose: Nein
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) Sutent wird bei Erwachsenen zur Behand- lung nicht resezierbarer und/ oder metasta- sierter maligner gastrointestinaler Strom- atumoren (GIST) eingesetzt, wenn eine Be- handlung mit Imatinib wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist.
Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC) Sutent wird bei Erwachsenen zur Behand- lung fortgeschrittener/ metastasierter Nie- renzellkarzinome (mRCC) eingesetzt.
Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)
Sutent wird bei Erwachsenen zur Behand- lung nicht resezierbarer oder metastasier-
ter, gut differenzierter pankreatischer neu- roendokriner Tumoren (pNET) mit Krank- heitsprogression eingesetzt.
Die Behandlung mit Sutent muss von einem in der Anwendung von Krebsthera- peutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Bei GIST und mRCC beträgt die empfohle- ne Dosierung von Sutent 50 mg einmal täglich als orale Gabe für 4 aufeinander fol- gende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchi- gen Therapiepause (4/2-Schema) und um- fasst damit einen kompletten Behand- lungszyklus von 6 Wochen.
Bei pNET beträgt die empfohlene Dosie- rung von Sutent 37,5 mg einmal täglich als orale Gabe ohne geplante Therapiepause.
Dosisanpassung
Sicherheit und Verträglichkeit
Bei GIST und mRCC kann abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglich- keit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 75 mg überschreiten noch 25 mg unterschreiten.
Bei pNET kann abhängig von der indivi- duellen Sicherheit und Verträglichkeit die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die in der Phase-III-pNET-Studie verabreichte Höchstdosis betrug 50 mg täglich.
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosierungsun- terbrechungen notwendig sein.
CYP3A4-Hemmer/-Induktoren
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin, muss vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kon- trolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schrit- ten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern, wie beispielsweise Ketoconazol, muss vermieden werden (sie- he Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosis von Sunitinib unter sorgfältiger Kon- trolle der Verträglichkeit bis zu einem Mini- mum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg pro Tag bei pNET zu verringern.
Der Einsatz einer alternativen Begleitmedi- kation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4-induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung muss erwogen werden.
Besondere Populationen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sutent bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in Ab- schnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Ältere Personen
Etwa ein Drittel der Patienten, die in klinischen Studien Sunitinib erhielten, waren 65 Jahre oder älter. Zwischen jüngeren und älteren Patienten wurden keine signifikanten Unter- schiede bezüglich Sicherheit und Wirksam- keit beobachtet.
Eingeschränkte Leberfunktion
Wenn Sunitinib bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Klassen A und B) eingesetzt wird, wird keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wur- de Sunitinib nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion (leicht bis schwer) oder bei Patien- ten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Dialyse erhalten, ist eine Anpassung der Initialdosis nicht notwendig. Die nachfol- genden Dosisanpassungen sollten auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit basieren (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Sutent wird oral angewendet. Es kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wenn eine Einnahme ausgelassen wurde, darf der Patient keine zusätzliche Dosis ein- nehmen. Er muss die übliche verordnete Dosis am nächsten Tag einnehmen.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren sollte vermieden wer- den, da sich die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern kann (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.5).
Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern sollte vermieden wer- den, da sich die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen kann (siehe Abschnit- te 4.2 und 4.5).
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes
Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass unter der Behandlung mit Sunitinib eine Depigmentierung der Haare und der Haut auftreten kann. Weitere mög- liche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder Ausschlag an der Handfläche oder den Fußsohlen umfassen.
Die oben genannten Nebenwirkungen tra- ten nicht kumulativ auf, waren typischer- weise reversibel und führten im Allgemei- nen nicht zum Therapieabbruch. Es wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, gene- rell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, berichtet. Es wurden schwere Hautreaktio- nen berichtet, einschließlich Fälle von Ery- thema multiforme (EM) sowie Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und to-
xisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinwei- sen. Einige dieser Fälle verliefen tödlich. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z. B. progredienter Hautaus- schlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet wer- den. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In eini- gen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine beglei- tende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika (siehe Abschnitt 4.8).
Hämorrhagie und Blutungen von Tumoren Hämorrhagische Ereignisse, mit zum Teil tödlichen Verläufen, wurden in klinischen Studien zu Sunitinib und im Zuge der Marktüberwachung berichtet. Diese schlossen Blutungen des Gastrointestinal- trakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns ein (siehe Abschnitt 4.8).
Die routinemäßige Abklärung von Blutungs- ereignissen sollte auch ein Differenzialblut- bild sowie eine körperliche Untersuchung umfassen.
Nasenbluten war die häufigste hämorrhagi- sche Nebenwirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren. Einige die- ser Ereignisse von Nasenbluten wurden als schwer eingestuft, sie nahmen jedoch nur sehr selten einen tödlichen Verlauf.
Ereignisse von Tumorhämorrhagie, einige Male verbunden mit Tumornekrose, wurden berichtet; einige dieser hämorrhagischen Ereignisse waren tödlich.
Eine Tumorhämorrhagie kann plötzlich auf- treten und sich im Falle von Lungentumo- ren als schwere, lebensbedrohliche Hämo- ptyse oder pulmonale Hämorrhagie mani- festieren. In klinischen Studien und aus Er- fahrungen nach Markteinführung wurden Fälle von pulmonaler Hämorrhagie, einige mit tödlichem Ausgang, bei Patienten be- richtet, die mit Sunitinib bei mRCC, GIST und Lungenkrebs behandelt wurden. Für die Anwendung bei Patienten mit Lungen- krebs ist Sutent nicht zugelassen.
Bei Patienten, die eine gleichzeitige Be- handlung mit Antikoagulanzien erhalten (z. B. Warfarin, Acenocoumarol), sollten re- gelmäßig Differenzialblutbild (Thrombozy- ten) und Gerinnungsfaktoren (PT/ INR) be- stimmt werden sowie eine körperliche Un- tersuchung erfolgen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Die am häufigsten berichteten gastrointes- tinalen Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit/ Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie und Stomatitis/ Schmerzen im Mundbereich; Fälle von Ösophagitis wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Unterstützende Maßnahmen bei behand- lungsbedürftigen gastrointestinalen Neben- wirkungen können auch die Gabe eines Antiemetikums, eines Antidiarrhoikums oder eines Antazidums einschließen.
Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen, einschließlich gastrointes- tinaler Perforationen, berichtet, manchmal auch mit tödlichem Verlauf.
Hypertonie
Hypertonie, einschließlich schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch), wurde in Verbindung mit Suni- tinib berichtet. Die Patienten müssen be- züglich des Auftretens einer Hypertonie überwacht und adäquat geführt werden. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie, die nicht medikamentös eingestellt sind, wird ein vorübergehendes Aussetzen der Be- handlung empfohlen. Sobald die Hyperto- nie angemessen unter Kontrolle ist, kann die Behandlung wieder aufgenommen wer- den (siehe Abschnitt 4.8).
Hämatologische Erkrankungen
Eine Verminderung der Neutrophilenzahl und Verminderung der Thrombozytenzahl wurde in Verbindung mit Sunitinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die oben genannten Erscheinungen traten nicht kumulativ auf, waren typischerweise reversibel und führ- ten im Allgemeinen nicht zum Therapieab- bruch. Keines dieser Ereignisse in den Phase-III-Studien nahm einen tödlichen Verlauf. Im Zuge der Marktüberwachung wurde jedoch in seltenen Fällen von häma- tologischen Ereignissen mit tödlichem Aus- gang berichtet, einschließlich mit Thrombo- zytopenie und neutropenischen Infektionen assoziierten Blutungen.
Es wurde sowohl früh als auch spät wäh- rend der Behandlung mit Sunitinib das Auf- treten einer Anämie beobachtet.
Bei Patienten, die mit Sunitinib behandelt werden, muss zu Beginn jedes Behand- lungszyklus ein Differenzialblutbild erhoben werden (siehe Abschnitt 4.8).
Herzerkrankungen
Kardiovaskuläre Ereignisse einschließlich Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Verrin- gerung der linksventrikulären Ejektionsfrak- tion unter den unteren Normalwert, Myo- karditis, myokardiale Ischämie und Myo- kardinfarkt, mit zum Teil tödlichen Verläu- fen, wurden bei mit Sunitinib behandelten Patienten berichtet. Diese Daten deuten an, dass Sunitinib das Risiko von Kardio- myopathie erhöht. Bei den behandelten Patienten wurden außer den arzneimittel- spezifischen Effekten keine weiteren Risi- kofaktoren für eine Sunitinib-induzierte Kardiomyopathie identifiziert. Sunitinib soll- te bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen diese Ereignisse in der Anamnese vorlie- gen, mit Vorsicht angewendet werden (sie- he Abschnitt 4.8).
Von allen klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei de- nen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Die- se umfassten Myokardinfarkt (einschließlich schwerer/ instabiler Angina pectoris), By- pass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlag- anfall oder transitorische ischämische At- tacke sowie Lungenembolie. Es ist nicht
bekannt, ob Patienten mit diesen beglei- tenden Beschwerden einem höheren Risiko ausgesetzt sind, eine Sunitinib-bezogene linksventrikuläre Dysfunktion zu entwickeln.
Die Ärzte sind aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen von Sunitinib abzuwägen. Wenn Patienten Sunitinib er- halten, müssen sie engmaschig bezüglich klinischer Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz über- wacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit kardialen Risikofaktoren und/ oder einer Erkrankung der Koronararterien. Während der Patient Sunitinib erhält, muss darüber hinaus zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen eine Messung der LVEF in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren muss zu Behandlungsbeginn eine Bestim- mung der Ejektionsfraktion erwogen werden.
Beim Auftreten klinischer Zeichen einer de- kompensierten Herzinsuffizienz wird emp- fohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompen- sierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejek- tionsfraktion < 50 % und einer Abnahme
> 20 % unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/ oder die Dosis reduziert werden.
Verlängerung des QT-Intervalls
Bei Sunitinib behandelten Patienten wur- den Verlängerungen des QT-Intervalls und Torsade de pointes beobachtet. Eine Ver- längerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhyth- mien einschließlich Torsade de pointes führen.
Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, bei Patien- ten, die Antiarrhythmika oder andere Arz- neimittel, die das QT-Intervall verlängern können, einnehmen, oder bei Patienten mit gravierenden vorbestehenden Herzkrank- heiten, Bradykardie oder Elektrolytstö- rungen, darf Sunitinib nur mit Vorsicht an- gewendet werden. Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksa- men CYP3A4-Hemmern sollte wegen einer möglichen Erhöhung der Plasmakonzen- tration von Sunitinib nur in Ausnahmefällen durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).
Venöse thromboembolische Ereignisse
In Patienten, die Sunitinib erhielten, wurden behandlungsbedingte venöse thromboem- bolische Ereignisse berichtet, einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembo- lien (siehe Abschnitt 4.8). Im Zuge der Marktüberwachung wurden Fälle von Lun- genembolien mit tödlichem Ausgang beob- achtet.
Arterielle thromboembolische Ereignisse Es wurden Fälle arterieller thromboemboli- scher Ereignisse (ATE), gelegentlich tödlich, bei mit Sunitinib behandelten Patienten be- richtet. Die häufigsten Ereignisse schlossen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und zerebralen Infarkt ein. Zusätz- lich zur zugrundeliegenden Krankheit und einem Alter ≥ 65 Jahre schlossen die mit ATE assoziierten Risikofaktoren Hypertonie, Diabetes mellitus und vorherige thrombo- embolische Erkrankung ein.
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF (vascular endo- thelial growth factor)-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/ oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak- toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) Eine Diagnose von TMA, einschießlich thrombotisch- thrombozytopenische Pur- pura (TTP) und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), die mitunter zu Nierenver- sagen oder tödlichem Ausgang führen, sollte erwogen werden, falls hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Erschöpfung, fluktuierende neurologische Symptome, eingeschränkte Nierenfunktion und Fieber auftreten. Bei Patienten, die eine TMA ent- wickeln, sollte die Sunitinib-Therapie abge- brochen und eine Behandlung der TMA un- mittelbar eingeleitet werden. Nach Thera- pieabbruch wurde eine Aufhebung der Ef- fekte der TMA beobachtet (siehe Ab- schnitt 4.8).
Veränderungen der Schilddrüsenfunktion Es wird eine Eingangsuntersuchung der Schilddrüsenfunktion bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit vorbestehen- der Hypothyreose oder Hyperthyreose muss vor Behandlungsbeginn mit Sunitinib eine Therapie nach den gängigen medizi- nischen Standards durchgeführt werden. Während der Behandlung mit Sunitinib ist eine regelmäßige Überwachung der Schild- drüsenfunktion alle 3 Monate notwendig. Zusätzlich müssen die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schild- drüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Falls klinisch angezeigt, müssen bei Patien- ten, die während der Behandlung Anzei- chen und/oder Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsendysfunktion hinwei- sen, die Laborwerte zur Schilddrüsenfunk- tion überprüft werden. Patienten, die eine Schilddrüsendysfunktion entwickeln, soll- ten nach den gängigen medizinischen Standards behandelt werden.
Das Auftreten von Hypothyreose wurde so- wohl früh als auch spät während der Be- handlung mit Sunitinib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Pankreatitis
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Bei mit Sunitinib behandelten Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren wurde ein Anstieg der Aktivität von Serumlipase und -amylase beobachtet. Bei den Patien- ten mit unterschiedlichen soliden Tumoren waren die Erhöhungen der Lipaseaktivität vorübergehend und verliefen im Allgemei- nen ohne Begleitsymptome einer Pankrea- titis (siehe Abschnitt 4.8).
Es wurden Fälle von schwerwiegenden Pankreas-Ereignissen mit zum Teil tödli- chem Verlauf berichtet. Wenn Symptome einer Pankreatitis auftreten, müssen die Patienten Sunitinib absetzen und einer an- gemessenen medizinischen Behandlung zugeführt werden.
Hepatotoxizität
Hepatotoxizität wurde bei Patienten beob- achtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Fälle von Leberversagen, einige mit tödli-
chem Ausgang, wurden bei < 1 % der Pa- tienten mit soliden Tumoren beobachtet, die mit Sunitinib behandelt wurden. Über- wachen Sie die Leberfunktionstests (Ala- nin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Ami- notransferase [AST], Bilirubinspiegel) vor Behandlungsbeginn, während jedes Thera- piezyklus und wenn klinisch indiziert. Wenn Zeichen oder Symptome eines Leberver- sagens auftreten, muss Sunitinib abgesetzt und eine angemessene medizinische Be- handlung durchgeführt werden (siehe Ab- schnitt 4.8).
Nierenfunktion
Fälle von eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen und/ oder akutem Nieren- versagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).
Zusätzlich zum zugrundeliegenden RCC schlossen die mit eingeschränkter Nieren- funktion/ Nierenversagen assoziierten Risi- kofaktoren bei Patienten, die Sunitinib er- hielten, höheres Alter, Diabetes mellitus, zugrunde liegende eingeschränkte Nieren- funktion, Herzinsuffizienz, Hypertonie, Sep- sis, Dehydratation/ Hypovolämie und Rhabdomyolyse ein.
Bei Patienten mit moderater bis ausge- prägter Proteinurie wurde die Sicherheit einer Langzeittherapie mit Sunitinib nicht systematisch untersucht.
Es wurden Fälle von Proteinurie und seltene Fälle von nephrotischem Syndrom berich- tet. Es wird empfohlen, vor Behandlungs- beginn eine Urinanalyse vorzunehmen, und die Patienten sollten hinsichtlich des Auf- tretens oder der Verschlechterung einer Proteinurie überwacht werden. Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom ist Sunitinib abzusetzen.
Fisteln
Beim Auftreten von Fisteln sollte die Thera- pie mit Sunitinib unterbrochen werden. Die Erfahrungen über die fortgeführte Anwen- dung von Sunitinib bei Patienten mit Fisteln sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8).
Eingeschränkte Wundheilung
Während der Sunitinib-Therapie wurden Fälle von eingeschränkter Wundheilung be- richtet.
Es wurden keine formalen klinischen Stu- dien zum Effekt von Sunitinib auf die Wund- heilung durchgeführt. Wenn Patienten ei- nem größeren chirurgischen Eingriff unter- zogen werden, wird eine zeitweise Unter- brechung der Sunitinib-Therapie als Vor- sichtsmaßnahme empfohlen. Es besteht begrenzte klinische Erfahrung hinsichtlich der zeitlichen Abstimmung der Wiederauf- nahme der Therapie nach einem größeren chirurgischen Eingriff. Daher sollte die Ent- scheidung, die Sunitinib-Therapie nach ei- nem größeren chirurgischen Eingriff wieder aufzunehmen, auf der klinischen Bewer- tung der Erholung vom chirurgischen Ein- griff abhängen.
Osteonekrose des Kiefers
Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Sutent behandelt wurden. In der Mehrzahl der Fälle wurde von Patienten berichtet, die zu-
vor oder begleitend eine Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten erhielten, für die die Kieferosteonekrose als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sutent und intravenöse Bisphospho- nate entweder gleichzeitig oder aufeinan- derfolgend gegeben werden.
Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behand- lung mit Sutent sollte der Zahnstatus unter- sucht und entsprechende präventive Zahn- heilkunde erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell intravenöse Bisphos- phonate erhalten, sollten invasive dentale Eingriffe nach Möglichkeit vermieden wer- den (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeit/ Angioödeme
Bei Auftreten von Angioödemen durch Überempfindlichkeit sollte die Sunitinib- Therapie unterbrochen und eine Behand- lung nach den gängigen medizinischen Standards durchgeführt werden (siehe Ab- schnitt 4.8).
Epileptische Anfälle
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden epileptische Anfälle berichtet. Pa- tienten mit epileptischen Anfällen und Zei- chen oder Symptomen, die auf ein poste- riores reversibles Enzephalopathie-Syn- drom (PRES) hinweisen (z. B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksam- keit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschließlich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschließlich einer Kontrolle des Bluthochdrucks. Ein vorüber- gehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des be- handelnden Arztes wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Tumorlyse-Syndrom (TLS)
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib wurden bei Patienten, die mit Sunitinib be- handelt wurden, Fälle von TLS berichtet, einige davon tödlich. Die Risikofaktoren für TLS schließen eine hohe Tumorlast, vorbe- stehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und Azidurie ein. Diese Patienten sollten eng- maschig überwacht und wie klinisch indi- ziert behandelt werden; prophylaktische Hydratation sollte erwogen werden.
Infektionen
Schwere Infektionen, mit oder ohne Neu- tropenie, einschließlich einiger mit tödli- chem Ausgang wurden berichtet.In selte- nen Fällen wurde über nekrotisierende Fas- ziitis, mit Beteiligung des Perineums mit manchmal tödlichem Verlauf berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fas- ziitis entwickeln, sollte die Sunitinib-Thera- pie abgebrochen und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Hypoglykämie
Während der Behandlung mit Sunitinib wurden Verringerungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Kranken- hausaufenthalt aufgrund von Bewusst-
seinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie soll- te die Sunitinib-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Bei Diabetes-Pa- tienten sollten die Blutzuckerspiegel regel- mäßig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob zur Minimierung des Risikos von Hypoglykämien die Antidiabetika-Do- sierung angepasst werden muss (siehe Ab- schnitt 4.8).
Sonstige Bestandteile
Natrium
Dieses Arzneimittel enhält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel,
d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib erhöhen können Auswirkungen von CYP3A4-Hemmern Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem stark wirksa- men CYP3A4-Hemmer Ketoconazol er- höhte bei gesunden Probanden die ge- meinsame Maximalkonzentration (Cmax) von Sunitinib und seinem primären Metaboliten um 49 % und die Fläche unter der Kurve (AUC0 – ∞) um 51 %.
Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clari- thromycin, Grapefruitsaft) kann die Konzen- trationen von Sunitinib erhöhen.
Die Kombination mit CYP3A4-Hemmern muss daher vermieden oder eine alternati- ve Komedikation mit keinem oder nur ge- ringem Potenzial für eine CYP3A4-Hem- mung erwogen werden.
Wenn das nicht möglich ist, kann es erfor- derlich sein, die Dosis von Sutent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei GIST und mRCC oder 25 mg täglich bei pNET zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).
Auswirkungen von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-Hemmern
Zu den Wechselwirkungen zwischen Suniti- nib und BCRP-Hemmern stehen begrenzte klinische Daten zur Verfügung und die Möglichkeit von Wechselwirkungen zwi- schen Sunitinib und anderen BCRP-Hem- mern kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Sunitinib verringern können Auswirkungen von CYP3A4-Induktoren Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Sunitinib zusammen mit dem CYP3A4-In- duktor Rifampicin verringerte bei gesunden Probanden die gemeinsame Cmax von Suni- tinib und seinem primären Metaboliten um 23 % und die AUC0 – ∞ um 46 %.
Die Gabe von Sunitinib zusammen mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Produkten, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) kann die Konzentra-
tionen von Sunitinib verringern. Die Kombi- nation mit CYP3A4-Induktoren muss daher vermieden oder eine alternative Komedika- tion mit keinem oder nur geringem Poten- zial für eine CYP3A4-Induktion erwogen werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Su- tent unter sorgfältiger Kontrolle der Verträg- lichkeit in 12,5-mg-Schritten bis zu 87,5 mg pro Tag bei GIST und mRCC oder 62,5 mg pro Tag bei pNET zu erhöhen (siehe Ab- schnitt 4.2).
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen an- gehalten werden, während der Behandlung mit Sutent eine ausreichende Kontrazeption anzuwenden und nicht schwanger zu werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Studien mit Sunitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentel- le Studien haben eine Reproduktionstoxizi- tät, einschließlich fetaler Missbildungen, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Sutent darf während der Schwangerschaft oder bei Frauen ohne ausreichende Kontrazeption nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen rechtfertigt ein eventuel- les Risiko für den Fetus. Wenn Sutent wäh- rend der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie mit Sutent behandelt wird, muss die Patientin über das mögliche Risi- ko für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Sunitinib und/ oder seine Metaboliten wer- den bei Ratten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Sunitinib oder sein primärer aktiver Metabolit beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da Wirkstoffe häufig in der Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials schwe- rer Nebenwirkungen beim gestillten Säug- ling, dürfen Frauen nicht stillen, solange sie Sutent einnehmen.
Fertilität
Aufgrund präklinischer Ergebnisse besteht die Möglichkeit, dass die männliche und weibliche Fruchtbarkeit durch eine Be- handlung mit Sunitinib beeinträchtigt wird (siehe Abschnitt 5.3).
Sutent hat geringen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen. Die Patienten müssen über ein mögliches Auftreten von Schwin- del unter der Behandlung mit Sunitinib in- formiert werden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die schwersten Nebenwirkungen, einige davon tödlich, in Verbindung mit Sunitinib sind Nierenversagen, Herzinsuffizienz, Lun- genembolie, gastrointestinale Perforation und Hämorrhagie (z. B. Atemwegs-, Gas- trointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- oder
Gehirnblutungen). Die häufigsten Neben- wirkungen jeden Grades (bei Patienten in mRCC-, GIST und pNET-Zulassungsstudien) schlossen verminderten Appetit, Beein- trächtigung des Geschmackssinns, Hyper- tonie, Erschöpfung, gastrointestinale Stö- rungen (z. B. Diarrhö, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Verfärbung der Haut und palmar-plantares Erythrodysäs- thesie-Syndrom ein. Diese Symptome kön- nen bei fortgesetzter Behandlung abneh- men. Während der Behandlung kann sich eine Hypothyreose entwickeln. Hämatolo- gische Störungen (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen.
Ereignisse mit tödlichem Ausgang, die über die in Abschnitt 4.4 oder in Ab- schnitt 4.8 genannten hinausgehen und möglicherweise auf Sunitinib zurückzufüh- ren waren, umfassten u. a. Multiorganver- sagen, disseminierte intravasale Koagulo- pathie, peritoneale Blutungen, Nebennie- reninsuffizienz, Pneumothorax, Schock und plötzlichen Tod.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Nebenwirkungen, die bei Patienten mit GIST, mRCC und mit pNET, in einem Da- tenset von 7.115 Patienten zusammenge- fasst, berichtet wurden, sind in der folgen- den Tabelle nach Organklasse, Häufigkeit und Schweregrad (NCI-CTCAE) aufgeführt. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien nach Markteinführung identifiziert wurden, sind ebenfalls eingeschlossen. Innerhalb je- der Häufigkeitsgruppe werden die Neben- wirkungen nach abnehmendem Schwere- grad angegeben.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,
< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Es wurden Fälle von schweren Infektionen (mit oder ohne Neutropenie) einschließlich Fälle mit letalem Verlauf berichtet. Es wur- den Fälle von nekrotisierender Fasziitis be- richtet, die auch das Perineum einschloss und manchmal einen letalen Verlauf nahm (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Eine Verminderung der absoluten Neutro- philenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wur- de bei 10 % bzw. 1,7 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 16 % bzw. 1,6 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei mRCC und bei 13 % bzw. 2,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. Eine Verminderung der Thrombo- zytenzahl vom Schweregrad 3 bzw. 4 wur- de bei 3,7 % bzw. 0,4 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei GIST, bei 8,2 % bzw. 1,1 % der Patienten in der Phase-III- Studie bei mRCC und bei 3,7 % bzw. 1,2 % der Patienten in der Phase-III-Studie bei pNET berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 18 % der Sunitinib-Patienten und bei
Tabelle 1. Nebenwirkungen in klinischen Studien
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Virusinfektionena Atemwegsinfektionenb,* Abszessc,* Pilzinfektionend Harnwegsinfektion Hautinfektione
Sepsisf,*
Nekrotisierende Fasziitis* Bakterielle Infektioneng
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Erkrankungen des Immunsystems
Neutropenie Thrombozytopenie Anämie Leukopenie
Lymphopenie Panzytopenie Thrombotische Mikroangiopathieh,*
Überempfindlichkeit Angioödem
Endokrine Erkrankungen Hypothyreose Hyperthyreose Thyreoiditis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen
Appetit verminderti Dehydratation
Hypoglykämie
Schlaflosigkeit Depression
Tumorlyse-Syndrom*
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl Kopfschmerz Beeinträchtigung des Geschmackssinnsj
Periphere Neuropathie Parästhesie Hypästhesie Hyperästhesie
Hirnblutung* Schlaganfall* Transitorische ischämische Attacke
Posteriores reversi- bles Enzephalopathie- Syndrom*
Augenerkrankungen Periorbitalödem Lidödem Verstärkte Tränen- sekretion
Herzerkrankungen Myokardiale Ischämiek,* Ejektionsfraktion verringertl
Kongestive Herzinsuffizienz Myokardinfarktm,* Herzinsuffizienz* Kardiomyopathie* Perikarderguss Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
Linksherzinsuffizienz* Torsade de pointes
Gefäßerkrankungen Hypertonie Tiefe Venenthrombose
Hitzewallung Hitzegefühl
Tumorblutung* Aneurysmen
und Arterien- dissektionen*
Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und Mediastinums
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Leber-und Gallen- erkrankungen
Dyspnoe Nasenbluten Husten
Stomatitiso Abdominalschmerzp Erbrechen
Diarrhö Dyspepsie Übelkeit Obstipation
Lungenembolie* Pleuraerguss* Hämoptyse Belastungsdyspnoe Schmerzen im Oropharynxn Nasenverstopfung Trockene Nasenschleim- haut
Gastroösophageale Re- fluxerkrankung Dysphagie Gastrointestinalblutung* Ösophagitis* Aufgeblähter Bauch Abdominale Beschwerden Rektalblutung Zahnfleischbluten Mundulzeration Proktalgie
Cheilitis Hämorrhoiden Glossodynie Mundschmerzen Mundtrockenheit Flatulenz
Orale Beschwerden Aufstoßen
Lungenblutung* Respiratorische Insuffizienz*
Gastrointestinale Perforationq,* Pankreatitis Analfistel
Colitisr
Leberversagen* Cholezystitiss,* Leberfunktion abnormal
Hepatitis
Fortsetzung auf Seite 6
Fortsetzung Tabelle 1
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Binde- gewebs- und Knochen- erkrankungen
Hautverfärbungt Palmar-plantares Erythrodysästhesie- Syndrom Ausschlagu Änderungen der Haarfarbe
Trockene Haut
Schmerz in einer Extremität Arthralgie Rückenschmerzen
Exfoliation der Haut Hautreaktionv Ekzem
Blase Erythem Alopezie Akne Juckreiz
Hauthyperpigmentierung Hautläsion Hyperkeratose Dermatitis Nagelerkrankungw
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems Muskelspasmen Myalgie Muskelschwäche
Osteonekrose des Kiefers
Fistel*
Erythema multiforme* Stevens-Johnson- Syndrom*
Pyoderma gangrae- nosum
Toxisch-epidermale Nekrolyse*
Rhabdomyolyse* Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Schleimhaut- entzündung Erschöpfungx Ödemy Fieber
Nierenversagen* Nierenversagen akut* Chromurie Proteinurie
Schmerzen im Brustkorb Schmerzen Grippeähnliche Erkrankung
Schüttelfrost
Harnwegsblutung Nephrotisches
Syndrom
Verzögerte Wundhei- lung
Untersuchungen Vermindertes Körper- gewicht
Leukozytenzahl erniedrigt Lipaseerhöhung Verminderte Thrombo- zytenzahl
Hämoglobin erniedrigt Amylase erhöhtz Aspartat-Aminotrans- ferase erhöht
Alanin-Aminotransferase erhöht
Kreatinin im Blut erhöht Blutdruck erhöht Harnsäure im Blut erhöht
Kreatinkinase im Blut erhöht
Thyreotropin im Blut erhöht
* Ereignis kann letal verlaufen.
Die folgenden Ausdrücke wurden zusammengefasst:
a Nasopharyngitis und oraler Herpes
b Bronchitis, Infektion der unteren Atemwege, Pneumonie und Atemwegsinfektion
c Abszess, Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfleischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abs- zess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess und Zahnabszess
d Candidose des Ösophagus und orale Candidose
e Cellulitis und Hautinfektion
f Sepsis und septischer Schock
g Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis und Osteomyelitis
h Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom
i Verminderter Appetit und Appetitlosigkeit
j Dysgeusie, Ageusie und Geschmacksstörung
k Akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss, myokardiale Ischämie
l Ejektionsfraktion verringert/ abnormal
m Akuter Myokardinfarkt, Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt
n Schmerzen im Oropharynx und Pharyngolaryngealschmerz
o Stomatitis und aphthöse Stomatitis
p Bauchschmerzen, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch
q Gastrointestinale Perforation und Darmperforation
r Colitis und ischämische Colitis
s Cholezystitis und Cholezystitis ohne Gallensteine
t Gelbe Hautfarbe, Hautverfärbung und Pigmentierungsstörung
u Psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Aus- schlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz
v Hautreaktionen und Hauterkrankung
w Veränderung der Nägel und Verfärbung der Nägel
x Erschöpfung und Kraftlosigkeit
y Gesichtsödeme, Ödeme und peripheres Ödem
z Amylase und erhöhte Amylase
17 % der Patienten unter Placebo zu Blu- tungen. Von den Patienten, die Sunitinib wegen nicht vorbehandeltem mRCC erhiel- ten, wiesen 39 % Blutungen auf im Ver- gleich zu 11 % bei den Patienten unter In- terferon alfa (IFN-α). Im Vergleich zu 5 (1,7 %) der Patienten unter IFN-α kam es unter Sunitinib bei 17 Patienten (4,5 %) zu Blutungen des Grads 3 oder stärker. Bei den Patienten, die Sunitinib wegen zytokin- refraktärer mRCC erhielten, kam es bei 26 % zu Blutungen. Blutungen (Nasenblu- ten nicht eingeschlossen) wurden bei 21,7 % der Patienten berichtet, die Suniti- nib in der Phase-III-Studie bei pNET erhiel- ten, im Vergleich zu 9,85 % der Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Tumorhämorrhagie trat in klinischen Studien bei ca. 2 % der Patienten mit GIST auf.
Erkrankungen des Immunsystems
Es wurden Fälle von Überempfindlichkeits- reaktionen, einschließlich Angioödemen, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Bei 7 Sunitinib-Patienten (4 %) in den zwei mRCC-Studien bei zytokinrefraktären Pa- tienten wurde Hypothyreose als Nebenwir- kung berichtet; in der mRCC-Studie mit nicht vorbehandelten Patienten bei 61 Su- nitinib-Patienten (16 %) und bei 3 Patienten (< 1 %) im IFN-α-Arm.
Bei weiteren 4 Patienten (2 %) mit zytokin- refraktärem mRCC wurde eine Erhöhung des thyroidstimulierenden Hormons (TSH) berichtet. Insgesamt hatten 7 % der mRCC-Patienten entweder klinische oder blutchemische Hinweise auf eine therapie- bedingte Hypothyreose. Eine erworbene Hypothyreose wurde bei 6,2 % der GIST- Patienten unter Sunitinib gegenüber 1 % der Patienten unter Placebo beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde Hypo- thyreose bei 6 Patienten (7,2 %) berichtet, die Sunitinib erhielten, und bei 1 Patienten (1,2 %) unter Placebo.
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Die Schilddrüsenfunktion wurde prospektiv in 2 Studien mit Brustkrebspatienten über- wacht; Sutent ist für die Therapie bei Brust- krebs nicht zugelassen. In einer Studie wurde bei 15 Patienten (13,6 %), die Suniti- nib erhielten, und bei 3 Patienten (2,9 %), die mit einer Standardtherapie behandelt wurden, Hypothyreose berichtet. Eine Blut- TSH-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,9 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. Hyperthyreose wurde bei keinem Patienten, der Sunitinib erhielt, und bei 1 Patienten (1,0 %), der mit einer Standardtherapie behandelt wurde, berichtet. In der anderen Studie wurde bei insgesamt 31 Patienten (13 %), die Suniti- nib erhielten, und bei 2 Patienten (0,8 %), die Capecitabin erhielten, Hypothyreose berichtet. Eine Blut-TSH-Erhöhung wurde bei 12 Patienten (5,0 %), die Sunitinib er- hielten, und keinem Patienten, der Capeci- tabin erhielt, berichtet. Hyperthyreose wur- de bei 4 Patienten (1,7 %), die Sunitinib er- hielten, und keinem Patienten, der Capeci- tabin erhielt, berichtet. Eine Blut-TSH-Er- niedrigung wurde bei 3 Patienten (1,3 %), die Sunitinib erhielten, und keinem Patien-
ten, der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T4-Erhöhung wurde bei 2 Patienten (0,8 %), die Sunitinib erhielten, und 1 Patienten (0,4 %), der Capecitabin erhielt, berichtet. Eine T3-Erhöhung wurde bei 1 Patienten (0,8 %), der Sunitinib erhielt, und keinem Patienten, der Capecitabin erhielt, berich- tet. Sämtliche Ereignisse, die in Zusam- menhang mit der Schilddrüse berichtet wurden, waren Grad 1 bis 2 (siehe Ab- schnitt 4.4).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Eine höhere Inzidenzrate von hypoglykämi- schen Ereignissen wurde bei Patienten mit pNET im Vergleich zu mRCC- und GIST- Patienten berichtet. Gleichwohl, viele die- ser in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen wurden nicht auf die Stu- dienbehandlung zurückgeführt (siehe Ab- schnitt 4.4).
Erkrankungen des Nervensystems
In klinischen Studien und aus Erfahrungen durch Marktüberwachung von Sunitinib gab es wenige Berichte (< 1 %), in einigen Fällen mit letalem Verlauf, über Patienten mit epileptischen Anfällen und radiologisch nachgewiesenem PRES. Epileptische An- fälle wurden bei Patienten mit oder ohne radiologisch nachgewiesenen Gehirnmeta- stasen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Herzerkrankungen
Eine Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) um ≥ 20 % und unter den unteren Normalwert wurde in klini- schen Studien bei ca. 2 % der mit Sunitinib behandelten GIST-Patienten, bei 4 % der zytokinrefraktären mRCC-Patienten und bei 2 % der mit Placebo behandelten GIST- Patienten berichtet. Diese LVEF-Verringe- rungen scheinen nicht progredient verlau- fen zu sein und verbesserten sich oft unter fortgesetzter Therapie. In der Studie zum nicht vorbehandelten mRCC hatten 27 % der Sunitinib-Patienten und 15 % der Pa- tienten unter IFN-α einen LVEF-Wert unter- halb des unteren Normalwerts. Bei 2 (< 1 %) der Patienten, die Sunitinib erhiel- ten, wurde eine dekompensierte Herzinsuf- fizienz diagnostiziert.
Bei den GIST-Patienten wurden eine „Herz- insuffizienz“, „dekompensierte Herzinsuffi- zienz“ oder „Linksherzinsuffizienz“ bei 1,2 % der mit Sunitinib behandelten Patien- ten und 1 % der Placebo-Patienten berich- tet. In der pivotalen Phase-III-Studie bei GIST (n = 312) wurden behandlungsbe- dingte kardiale Reaktionen mit tödlichem Ausgang in jedem Behandlungsarm (so- wohl bei Sunitinib als auch unter Placebo) bei 1 % der Patienten berichtet. In einer Phase-II-Studie bei Patienten mit zytokinre- fraktärem mRCC kam es bei 0,9 % der Pa- tienten zu einem therapiebedingten tödli- chen Herzinfarkt. In der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit mRCC kam es bei 0,6 % der Patienten im IFN-α-Arm und bei keinem Patienten unter Sunitinib zu kardialen Ereignissen mit tödli- chem Ausgang. In der Phase-III-Studie bei pNET kam es bei einem (1 %) Patienten, der Sunitinib erhielt, zu einem therapiebe- dingten tödlichen Herzinfarkt.
Gefäßerkrankungen
Hypertonie
In klinischen Studien war Hypertonie eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung. Bei etwa 2,7 % der Patienten mit Hyperto- nie wurde die Sunitinib-Dosis verringert oder die Gabe vorübergehend ausgesetzt. Bei keinem dieser Patienten kam es zu ei- nem dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Sunitinib. Eine schwere Hypertonie (> 200 mmHg systolisch oder 110 mmHg diastolisch) wurde bei 4,7 % der Patienten mit soliden Tumoren berichtet. Im Vergleich zu 3,6 % der Patienten unter IFN-α kam es unter Sunitinib bei ca. 33,9 % der Patien- ten, die Sunitinib bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, zu einer Hypertonie. Unter Sunitinib kam es bei 12 % der nicht vorbe- handelten Patienten zu einer schweren Hy- pertonie, unter IFN-α betrug dieser Anteil
< 1 %. Hypertonie wurde bei 26,5 % der Patienten berichtet, die in einer Phase-III- Studie bei pNET Sunitinib erhielten, vergli- chen mit 4,9 % der Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Hypertonie trat bei 10 % der Patienten mit pNET auf, die Sunitinib erhielten, und bei 3 % der Patienten unter Placebo.
Venöse thromboembolische Ereignisse
Bei rund 1,0 % der Patienten mit soliden Tumoren, die Sunitinib u. a. bei GIST und RCC in klinischen Studien erhielten, wurde über behandlungsbedingte venöse throm- boembolische Ereignisse berichtet.
In einer Phase-III-Studie bei GIST kam es bei 7 Sunitinib-Patienten (3 %) und bei kei- nem der Patienten unter Placebo zu venö- sen thromboembolischen Ereignissen. Bei 5 dieser 7 handelte es sich um tiefe Venen- thrombosen Grad 3 und bei 2 um Grad 1
oder 2. 4 der 7 GIST-Patienten brachen die Behandlung nach dem ersten Auftreten der tiefen Venenthrombosen ab.
Bei 13 Patienten (3 %), die Sunitinib in der Phase-III-Studie bei nicht vorbehandeltem mRCC erhielten, und bei 4 Patienten (2 %) in den 2 mRCC-Studien bei zytokinrefrak- tären Patienten wurden venöse thrombo- embolische Ereignisse berichtet. 9 dieser Patienten hatten dabei eine Lungenembo- lie, 1 Patient Grad 2 und 8 Patienten Grad 4. 8 dieser Patienten hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 Patient Grad 1, 2 Pa-
tienten Grad 2, 4 Patienten Grad 3 und
1 Patient Grad 4. Bei 1 dieser Patienten mit Lungenembolie aus der mRCC-Studie er- folgte eine Dosierungsunterbrechung.
Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC, die IFN-α erhielten, traten 6 venöse thromboembolische Ereignisse (2 %) auf. Bei 1 Patienten (< 1 %) kam es zu einer tiefen Venenthrombose Grad 3, und 5 Pa- tienten (1 %) erlitten eine Lungenembolie, alle mit Grad 4.
Venöse thromboembolische Ereignisse wurden bei 1 (1,2 %) Patienten im Sunitinib- Arm und bei 5 (6,1 %) der Patienten im Pla- cebo-Arm der Phase-III-Studie bei pNET berichtet. 2 dieser Patienten unter Placebo hatten eine tiefe Venenthrombose, 1 mit Grad 2 und 1 mit Grad 3.
In den GIST-, mRCC- und pNET-Studien zur Marktzulassung wurde über keinen Fall mit tödlichem Ausgang berichtet. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden im Zuge der Marktüberwachung beobachtet.
In den Phase-III-Studien mit Sunitinib wur- de eine Lungenembolie bei etwa 3,1 % der Patienten mit GIST und bei etwa 1,2 % der Patienten mit mRCC beobachtet. In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit pNET, die Sunitinib erhielten, keine Lun- genembolie berichtet. Im Zuge der Markt- überwachung wurden seltene Fälle mit töd- lichem Ausgang beobachtet.
Patienten mit Lungenembolie in den letzten 12 Monaten wurden von klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen.
Bei etwa 17,8 % der mit Sunitinib in klini- schen Studien behandelten Patienten mit GIST, bei etwa 26,7 % der Patienten mit mRCC und bei 12 % der Patienten mit pNET kam es in den Phase-III-Studien zur Marktzulassung zu pulmonalen Ereignissen (z. B. Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenem- bolie oder Lungenödem).
Bei etwa 22,2 % der mit Sunitinib in klini- schen Studien behandelten Patienten mit soliden Tumoren, einschließlich der GIST- und mRCC-Patienten, wurde über das Auf- treten von pulmonalen Ereignissen berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Eine Pankreatitis wurde gelegentlich (< 1 %) bei Patienten, die Sunitinib wegen GIST oder mRCC erhielten, beobachtet. In der Phase-III-Studie bei pNET wurde keine therapiebedingte Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
In der Phase-III-Studie bei GIST traten un- ter Placebo gastrointestinale Blutungen mit tödlichem Verlauf bei 0,98 % der Patienten auf.
Leber- und Gallenerkrankungen Hepatische Dysfunktion wurde berichtet und kann Anomalien der Leberfunktions- tests, Hepatitis oder Leberversagen ein- schließen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unter- hautzellgewebes
Fälle von Pyoderma gangraenosum, gene- rell reversibel nach Absetzen von Sunitinib, wurden berichtet (siehe auch Ab- schnitt 4.4).
Skelettmuskulatur- und Bindegewebs- erkrankungen
Es wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet, in einigen Fällen mit akutem Nierenversagen. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Stan- dards behandelt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Es wurden Fälle von Fistelbildung – manch- mal mit Tumornekrose und -regression as- soziiert – berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers bei Patienten berichtet, die mit Su- tent behandelt wurden. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten auf, die identifi- zierte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers hatten, insbesondere die Exposition mit intravenösen Bisphosphonaten und/ oder Dentalerkrankungen in der Vorge- schichte, die einen invasiven dentalen Ein- griff erforderten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Untersuchungen
Daten aus präklinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohle- nen Humandosis weisen darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, den kardia- len Repolarisierungsprozess des Aktions- potenzials zu verlangsamen (z. B. Verlänge- rung des QT-Intervalls).
Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0,5 % zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1,1 % zu Veränderungen von mehr als 60 msec gegenüber dem Ausgangswert. Diese beiden Parameter werden als mög- licherweise signifikante Veränderungen an- gesehen. Es hat sich gezeigt, dass Suniti- nib bei etwa dem Doppelten der therapeu- tischen Konzentration das QTcF-Intervall verlängert (Fridericia-Korrektur des QT-In- tervalls).
In einer Studie mit 24 Patienten im Alter von 20 – 87 Jahren im fortgeschrittenen Krankheitsstadium wurde die Verlängerung des QTc-Intervalls untersucht. Unter Zuhil- fenahme der tagesbezogenen Korrektur- methode für den Ausgangswert ergaben die Studien, dass Sunitinib in therapeu- tischen Konzentrationen (Tag 3) das QTc beeinflusst (definiert als mittlere placeboad- justierte Veränderung > 10 msec mit einer 90%-Konfidenzintervall [KI]-Obergrenze
> 15 msec) und unter Zuhilfenahme beider Korrekturmethoden für den Ausgangswert bei höheren als den therapeutischen Kon- zentrationen (Tag 9). Kein Patient hatte einen QTc-Wert > 500 msec. Obwohl 24 Stunden nach der Einnahme an Tag 3 (d. h. bei der therapeutischen Plasmakon- zentration, die man bei der empfohlenen Initialdosis von 50 mg erwarten kann) mit der tagesbezogenen Korrekturmethode für den Ausgangswert eine Wirkung auf das QTcF-Intervall festgestellt wurde, ist die kli- nische Signifikanz dieses Befunds unklar.
Ausgehend von Serienanalysen von EKG- Aufzeichnungen entwickelte sich weder bei therapeutischer noch bei einer höheren als der therapeutischen Exposition bei den Patienten in der auswertbaren oder intent- to-treat (ITT)-Population eine „schwere“ (d. h. ≥ Grad 3 entsprechend Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 3.0) Verlängerung des QTc-Intervalls.
Bei therapeutischen Plasmakonzentra- tionen betrug die maximale mittlere Ände- rung des QTcF-Intervalls (Fridericia Korrek- tur) vom Ausgangswert 9,6 msec (90%-KI: 15,1 msec). Bei etwa den doppelten thera- peutischen Konzentrationen betrug die maximale Änderung des QTcF-Intervalls vom Ausgangswert 15,4 msec (90%-KI: 22,4 msec). Bei 400 mg Moxifloxacin, das als Positivkontrolle eingesetzt wurde, zeigte sich eine maximale mittlere Änderung des QTcF-Intervalls vom Ausgangswert von 5,6 msec. Eine Auswirkung auf das QTc-In- tervall größer als Grad 2 (CTCAE Version 3.0) trat bei keinem Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).
Langzeitsicherheit bei Patienten mit mRCC Die Langzeitsicherheit von Sunitinib bei Patienten mit mRCC wurde in 9 abge- schlossenen klinischen Studien analysiert,
in denen es als Erstlinientherapie bei Beva- cizumab-refraktärem und zytokinrefraktä- rem mRCC in 5.739 Patienten eingesetzt wurde, von denen 807 (14 %) ≥ 2 bis zu 6 Jahre lang behandelt wurden. Bei den 807 Patienten mit Langzeitbehandlung mit Sunitinib traten die meisten behandlungs- bedingten Nebenwirkungen zu Beginn der Behandlung in den ersten 6 Monaten bis zu 1 Jahr auf und stabilisierten sich dann bzw. nahmen in ihrer Häufigkeit im Laufe der Zeit ab, mit der Ausnahme der Hypothyreose, deren Häufigkeit im Zeitverlauf allmählich zunahm, mit neuen Fällen im Zeitraum von 6 Jahren. Eine Langzeitbehandlung mit Sunitinib wurde nicht mit neuartigen be- handlungsbedingten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Sunitinib wurde wie folgt aus einer Dosiseskalationsstudie der Phase I, einer offenen Phase-II-Studie, einer einarmigen Phase-I/II-Studie und aus Publikationen abgeleitet.
Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, be- stehend aus 30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 – 17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18 – 21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchge- führt, wobei die Mehrheit die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Bei allen Stu- dienteilnehmern traten Nebenwirkungen auf, von denen die meisten einen schweren In- tensitätsgrad (Toxizitätsgrad ≥ 3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen mitein- schlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinale (GI-)Toxizität, Neu- tropenie, Fatigue und ALT-Anstieg. Das Ri- siko für kardiale Nebenwirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein, als bei Patienten ohne vorherige Behandlung. Bei diesen pädiatrischen Patienten ohne vorhe- rige Behandlung mit Anthrazyklinen oder kardialer Strahlentherapie wurde die maxi- mal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).
Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 – 16 Jah- ren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18 – 19 Jahren) mit rezidivierendem/pro- gressivem/refraktärem hochmalignem Gliom (high grade glioma, HGG) oder Ependymom durchgeführt. Nebenwirkungen des Grads 5 traten in keiner Gruppe auf. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren eine verringerte Neutrophi- lenzahl (6 [20,7 %] Patienten) und intrakra- nielle Blutungen (3 [10,3 %] Patienten).
Eine einarmige Phase-I/II-Studie wurde bei 6 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13 – 16 Jahren) mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem GIST durchgeführt. Die häu- figsten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Übelkeit, verringerte Leukozytenzahl, Neu- tropenie und Kopfschmerzen bei je 3 Pa- tienten (50 %). Der Schweregrad betrug überwiegend 1 oder 2. Vier von 6 Patienten (66,7 %) hatten behandlungsbedingte Ne- benwirkungen des Grades 3 – 4 (Hypophos- phatämie, Neutropenie und Thrombozyto-
penie 3. Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In der Studie wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen des Grades 5 gemeldet. Sowohl in der klini- schen Studie, als auch in Veröffentlichun- gen stimmte das Sicherheitsprofil mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachse- nen überein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen.
Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de
Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5
1200 WIEN ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/
Für eine Überdosierung mit Sutent gibt es kein spezifisches Antidot, und die Behand- lung der Überdosierung muss durch allge- meine, unterstützende Maßnahmen erfol- gen. Falls angezeigt kann eine Entfernung des noch nicht resorbierten Wirkstoffs durch Erbrechen oder eine Magenspülung erreicht werden. Es wurden Fälle von Über- dosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX01
Wirkmechanismus
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Sunitinib hemmt verschiedene Rezeptorty- rosinkinasen (RTKs), die mit dem Tumor- wachstum, der Angioneogenese und der Entwicklung von Metastasen bei Krebser- krankungen in Verbindung gebracht wer- den. Sunitinib ist ein Hemmer der PDGF (platelet-derived growth factor)-Rezeptoren α und β, der VEGF-Rezeptoren 1 – 3, des KIT (Stammzellfaktor)-Rezeptors, des FLT3 (Fms-like tyrosine kinase)-Rezeptors, des CSF-1 (koloniestimulierenden Faktors)-Re- zeptors und des RET (rearranged during transfection)-Rezeptors. Der primäre Meta- bolit entwickelte in biochemischen und zellulären Untersuchungssystemen eine mit Sunitinib vergleichbare Wirkstärke.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib wurden bei der Behandlung von Patienten mit GIST untersucht, die ge- gen Imatinib resistent waren (bei denen es
z. B. unter oder nach der Behandlung mit Imatinib zu einem Krankheitsprogress kam) oder die Imatinib nicht vertrugen (bei denen es unter der Behandlung mit Imatinib bei- spielsweise zu schwerwiegenden Toxi- zitäten gekommen war, die eine weitere Behandlung ausschlossen), bei der Be- handlung von Patienten mit mRCC und bei der Behandlung von Patienten mit nicht re- sezierbarem pNET.
Bei GIST wurde die Wirksamkeit anhand der Zeit bis zur Tumorprogression (Time to Tumour Progression, TTP) und einer Ver- längerung des Überlebens festgestellt, bei nicht vorbehandeltem und zytokinrefraktä- rem mRCC anhand des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) bzw. der objektiven Ansprechraten (Objec- tive Response Rate, ORR) und bei pNET anhand des PFS.
Gastrointestinale Stromatumoren
In einer initialen, offenen Dosisfindungsstu- die wurden Patienten mit GIST, nach einem Versagen von Imatinib (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) aufgrund Resistenz oder Unverträglichkeit, untersucht. Mit ver- schiedenen Dosierungen und Behand- lungsschemata wurden 97 Patienten in die Studie aufgenommen; 55 Patienten erhiel- ten 50 mg Sunitinib entsprechend dem empfohlenen Behandlungsschema 4 Wo- chen mit und 2 Wochen ohne Medikation (4/2-Schema).
In dieser Studie betrug die mediane TTP 34,0 Wochen (95%-KI: 22,0; 46,0).
Bei Patienten mit GIST wurde eine rando- misierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit Sunitinib durchgeführt, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder bei denen es während oder nach der Be- handlung (mediane tägliche Maximaldosis: 800 mg) zu einer Progression gekommen war. In dieser Studie erhielten 312 Patien- ten randomisiert (2 : 1) entweder 50 mg Sunitinib oder Placebo (207 Patienten er- hielten Sunitinib und 105 Patienten Placebo) als orale Gabe einmal täglich nach dem 4/2-Schema bis zur Progression der Krank- heit oder einem Studienabbruch aus ande- ren Gründen. Der primäre Wirksamkeits- endpunkt der Studie war die Zeit bis zur Progression, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines objektiven Tumorwachstums. Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Zwischen- auswertung betrug die mediane Zeit bis zur Tumorprogression nach Auswertung der Prüfärzte 28,9 Wochen (95 %-KI: 21,3;
34,1) und 27,3 Wochen (95 %-KI: 16,0;
32,1) in der unabhängigen Auswertung. Sie war damit signifikant länger als die unter Placebo mit 5,1 Wochen (95 %-KI: 4,4; 10,1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6,4 Wochen (95 %-KI: 4,4; 10,0) in der un- abhängigen Auswertung. Der Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) war statistisch signifikant zu Gunsten von Sunitinib (Hazard Ratio [HR]: 0,491 [95 %-KI: 0,290; 0,831]); im Vergleich
zum Sunitinib-Arm war für die Patienten im Placebo-Arm das Risiko zu sterben doppelt so hoch.
Nach der Zwischenauswertung von Wirk- samkeit und Sicherheit wurde die Studie auf Empfehlung des Ausschusses zur Überwachung der Daten und Sicherheit (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) entblindet und den Patienten im Placebo- Arm wurde eine nicht verblindete Behand- lung mit Sunitinib angeboten.
In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren.
Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, bestätigt die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase der Studie die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Zwi- schenauswertung:
Im Sunitinib- bzw. Placebo-Arm lag das mediane Gesamtüberleben bei der ITT- Population bei 72,7 Wochen bzw. bei 64,9 Wochen (HR: 0,876; 95 %-KI: 0,679;
1,129; p = 0,306). In dieser Analyse waren dem Placebo-Arm auch die Patienten zu- geordnet, die nach Placebo in der offenen Behandlungsphase Sunitinib erhielten.
Nicht vorbehandeltes metastasiertes Nierenzellkarzinom
Bei Patienten mit nicht vorbehandeltem mRCC wurde eine internationale, randomi- sierte, multizentrische Phase-III-Studie durch- geführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib mit IFN-α verglich. 750 Pa- tienten wurden hierbei randomisiert 1 : 1 auf die Behandlungsarme verteilt. Behandelt wurden sie entweder mit Sunitinib in wie- derkehrenden 6-Wochen-Zyklen, beste- hend aus 4 Wochen mit 50 mg oral einmal täglich, gefolgt von einer 2-wöchigen Therapiepause (4/2-Schema) oder mit IFN-α in Form von subkutanen Injektionen zu 3 Millionen Einheiten in der 1. Woche, 6 Millionen Einheiten in der 2. Woche, 9 Millionen Einheiten in der 3. Woche sowie danach an 3 nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 0,4 – 46,1) für die Sunitinib-Behandlung und 4,1 Monate (Be- reich: 0,1 – 45,6) für die IFN-α-Behandlung. Behandlungsbedingte schwerwiegende Ne- benwirkungen (treatment-related serious adverse events [TRSAEs]) wurden bei 23,7 % der Patienten berichtet, die Suniti- nib erhielten, und bei 6,9 % der Patienten, die IFN-α erhielten. Jedoch lagen die Ab- bruchraten aufgrund der Nebenwirkungen bei 20 % für Sunitinib und 23 % für IFN-α. Dosisunterbrechungen traten bei 202 Pa- tienten (54 %) unter Sunitinib und bei 141 Patienten (39 %) unter IFN-α auf. Do- sisreduktionen traten bei 194 Patienten (52 %) unter Sunitinib und bei 98 Patienten (27 %) unter IFN-α auf. Die Patienten wur- den bis zur Progression der Krankheit oder bis zu ihrem Ausscheiden aus der Studie behandelt. Der primäre Wirksamkeitsend- punkt war das PFS. Eine geplante Interims- analyse zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α; in dieser Studie lag die mediane Zeit des pro-
Tabelle 2. Zusammenfassung der Wirksamkeits-Endpunkte (ITT-Population) bei GIST
| Doppelblinde Behandlungsphasea | |||||
| Median (95 %-KI) | Hazard Ratio | Auf Sutent umgestellte Placebo-Gruppeb | |||
| Endpunkte | Sutent | Placebo | (95 %-KI) | p-Wert | |
| Primär: | |||||
| TTP (Wochen) | |||||
| Zwischenauswertung | 27,3 | 6,4 | 0,329 | < 0,001 | – |
| (16,0; 32,1) | (4,4; 10,0) | (0,233; 0,466) | |||
| Final | 26,6 | 6,4 | 0,339 | < 0,001 | 10,4 |
| (16,0; 32,1) | (4,4; 10,0) | (0,244; 0,472) | (4,3; 22,0) | ||
| Sekundär: | |||||
| PFS (Wochen)c | |||||
| Zwischenauswertung | 24,1 | 6,0 | 0,333 | < 0,001 | – |
| (11,1; 28,3) | (4,4; 9,9) | (0,238; 0,467) | |||
| Final | 22,9 | 6,0 | 0,347 | < 0,001 | – |
| (10,9; 28,0) | (4,4; 9,7) | (0,253; 0,475) | |||
| ORR (%)d | |||||
| Zwischenauswertung | 6,8(3,7; 11,1) | 0 (–) | NA | 0,006 | – |
| Final | 6,6 | 0 (–) | NA | 0,004 | 10,1 |
| (3,8; 10,5) | (5,0; 17,8) | ||||
| OS (Wochen)e | |||||
| Zwischenauswertung | – | – | 0,491(0,290; 0,831) | 0,007 | – |
| Final | 72,7 | 64,9 | 0,876 | 0,306 | – |
| (61,3; 83,0) | (45,7; 96,0) | (0,679; 1,129) | |||
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, ITT = intent-to-treat, NA = nicht zutreffend (not applicable), ORR = objektive Ansprechrate (objective re- sponse rate), OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival), TTP = Zeit bis zur Tumor- progression (time to tumour progression).
a Die Ergebnisse der doppelblinden Behandlungsphase stammen aus der ITT-Population mit zentraler radiologischer Auswertung, wenn verfüg- bar.
b Wirksamkeit bei den 99 Personen, die nach dem Entblinden von Placebo zu Sutent wechselten. Bewertungsgrundlage war die aktuelle Situation beim Wechsel, die weitere Wirksamkeitsbewertung erfolgte durch den Prüfarzt.
c Die PFS-Angaben der Zwischenauswertung wurden nach einer Neuberechnung der Originaldaten aktualisiert.
d Die Ergebnisse für ORR stellen Prozent der Personen mit bestätigter Wirksamkeit bei 95%-KI dar.
e Da die vorgesehene Beobachtungszeit noch nicht erreicht ist, liegt noch kein Medianwert vor.
gressionsfreien Überlebens bei der mit Su- nitinib behandelten Gruppe bei 47,3 Wo- chen im Vergleich zu 22,0 Wochen bei der mit IFN-α behandelten Gruppe. Die HR betrug 0,415 (95 %-KI: 0,320; 0,539;
p < 0,001). Weitere Endpunkte schlossen die ORR, das OS und die Sicherheit ein. Die zentrale radiologische Auswertung wur- de abgebrochen, nachdem der primäre Endpunkt erreicht war. Bei der finalen Ana- lyse betrugen die durch die Bewertung der Prüfärzte bestimmten ORR 46 % (95 %-KI: 41 %; 51 %) für den Sunitinib-Arm und 12,0 % (95 %-KI: 9 %; 16 %) für den IFN-α- Arm (p < 0,001).
Die Sunitinib-Behandlung war mit längerem Überleben assoziiert verglichen mit IFN-α. Das mediane Gesamtüberleben betrug 114,6 Wochen für den Sunitinib-Arm (95 %-KI: 100,1; 142,9) und 94,9 Wochen
für den IFN-α-Arm (95 %-KI: 77,7; 117,0)
mit einer Hazard Ratio von 0,821 (95 %-KI: 0,673; 1,001; p = 0,0510 mit unstratifizier- tem Log-rank-Test).
Das PFS und das OS, die in der ITT-Popu- lation beobachtet und durch die zentrale radiologische Auswertung bestimmt wur- den, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Zytokinrefraktäres metastasiertes Nierenzellkarzinom
Bei Patienten, die auf eine vorangegangene zytokinbasierte Therapie mit Interleukin-2
oder IFN-α refraktär gewesen sind, wurde eine Phase-II-Studie mit Sunitinib durchge- führt. Für einen kompletten Behandlungs- zyklus von 6 Wochen erhielten 63 Patien- ten über 4 aufeinander folgende Wochen eine orale Initialdosis von 50 mg Sunitinib täglich gefolgt von einer 2-wöchigen Phase ohne Medikation (4/2-Schema). Der primä- re Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR auf Basis der RECIST (Response Evalua- tion Criteria in Solid Tumors)-Kriterien.
In dieser Studie betrug die objektive An- sprechrate 36,5 % (95 %-KI: 24,7 %; 49,6 %)
und die mediane TTP war 37,7 Wochen (95 %-KI: 24,0; 46,4).
Bei Patienten mit mRCC, die auf eine vo- rangegangene zytokinbasierte Therapie re- fraktär gewesen sind, wurde zur Bestäti- gung eine offene, einarmige multizentrische Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib durchgeführt. 106 Patienten erhielten dabei nach dem 4/2-Schema mindestens eine 50-mg-Dosis von Sunitinib.
Primärer Endpunkt der Wirksamkeit war die ORR. Die sekundären Endpunkte schlos- sen TTP, Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DR) und das OS ein.
In dieser Studie betrug die ORR 35,8 % (95 %-KI: 26,8 %; 47,5 %). Der Median von DR und OS wurde noch nicht erreicht.
Pankreatische neuroendokrine Tumoren Eine unterstützende, offene, multizentri- sche Phase-II-Studie untersuchte die Wirk- samkeit und Sicherheit der alleinigen Gabe von täglich 50 mg Sunitinib mit einem 4/2-Zeitplan bei Patienten mit nicht rese- zierbarem pNET. Bei einer Kohorte mit 66 Patienten mit pankreatischem Inselzelltu- mor betrug die Ansprechrate als primärer Endpunkt 17 %.
Bei Patienten mit nicht resezierbarem pNET wurde eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde placebokon- trollierte pivotale Phase-III-Studie mit allei- niger Gabe von Sunitinib durchgeführt.
Die Patienten mussten eine dokumentierte Progression (RECIST-basiert) innerhalb der letzten 12 Monate haben. Sie wurden 1 : 1 randomisiert und erhielten entweder einmal täglich 37,5 mg Sunitinib ohne eine geplante Therapiepause (n = 86) oder Placebo (n = 85).
Das Primärziel war der Vergleich des PFS bei den Patienten, die Sunitinib erhielten, gegenüber den Patienten unter Placebo. Die weiteren Endpunkte schlossen das OS, die ORR, patientenrelevante Endpunkte (Patient-reported Outcomes, PRO) und die Sicherheit ein.
Die Demographie war zwischen der Suniti- nib- und der Placebo-Gruppe vergleichbar. Außerdem hatten 49 % der Sunitinib-Pa-
Tabelle 3. Zusammenfassung der Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Population) bei mRCC ohne Vorbehandlung
| Zusammenfassung des progressionsfreien Überlebens | Sunitinib (n = 375) | IFN-α (n = 375) |
| Tumorprogression nicht beobachtet und Patient nicht gestorben (n [%]) | 161 (42,9) | 176 (46,9) |
| Tumorprogression beobachtet oder Patient gestorben (n [%]) | 214 (57,1) | 199 (53,1) |
| PFS (Wochen) | ||
| Quartil (95%-KI) | ||
| 25 % | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) |
| 50 % | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) |
| 75 % | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) |
| Unstratifizierte Analyse | ||
| Hazard Ratio (Sunitinib versus IFN-α) | 0,5268 | |
| 95%-KI für die Hazard Ratio | (0,4316; 0,6430) | |
| p-Werta | < 0,0001 | |
| Zusammenfassung des Gesamtüberlebens | ||
| Unbekannt, ob Patient verstorben (n [%]) | 185 (49,3) | 175 (46,7) |
| Patient verstorben (n [%]) | 190 (50,7) | 200 (53,3) |
| OS (Wochen) | ||
| Quartil (95%-KI) | ||
| 25 % | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32,6; 51,6) |
| 50 % | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77,7; 117,0) |
| 75 % | NA (NA; NA) | NA (NA; NA) |
| Unstratifizierte Analyse | ||
| Hazard Ratio (Sunitinib versus. IFN-α) | 0,8209 | |
| 95%-KI für die Hazard Ratio | (0,6730; 1,0013) | |
| p-Werta | 0,0510 | |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, INF-α = Interferon alfa, ITT = intent-to-treat, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (not applicable), OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival).
a Aus einem zweiseitigen Log-rank-Test
Endpunkt basierte auf prüfärztlicher Be- wertung. Beides kann die Einschätzung des Behandlungseffekts beeinflusst haben.
Um die Zweifel der prüfärztlich basierten Bewertung des PFS auszuräumen, wurde eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) der Scans durchgeführt. Die- se Begutachtung unterstützte die prüfärzt- liche Bewertung, wie in Tabelle 4 gezeigt.
Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Beendigung der Studie noch nicht reif [20,6 Monate (95 %-KI: 20,6; NR) im Sunitinib-Arm und NR (95 %-KI: 15,5; NR) im Placebo-Arm, Hazard Ratio 0,409 (95 %-KI: 0,187; 0,894), p-Wert
= 0,0204]. Es gab 9 Todesfälle im Sunitinib- Arm und 21 Todesfälle im Placebo-Arm.
Nach Krankheitsprogression wurden die Patienten entblindet und den Patienten un- ter Placebo wurde Zugang zu einer separa- ten Erweiterungsstudie, in der Sunitinib of- fen verabreicht wurde, angeboten. Als Er- gebnis der frühen Beendigung der Studie wurden die verbliebenen Patienten entblin- det und ihnen Zugang zu offen verabreich- tem Sunitinib in einer Erweiterungsstudie angeboten. Insgesamt wurden 59 der 85 Patienten (69,4 %) aus dem Placebo- Arm nach Krankheitsprogression oder Ent- blindung bei Beendigung der Studie auf offen verabreichtes Sunitinib umgestellt. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren Be- obachtungszeit in der Erweiterungsstudie zeigte eine Hazard Ratio von 0,730 (95 %-KI: 0,504; 1,057).
Die Ergebnisse der Befragung mit dem Eu- ropean Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life-Frage- bogen (EORTC QLQ-C30) zeigten, dass die zusammengefasste allgemeine, ge-
tienten nichtfunktionelle Tumoren gegen- über 52 % der Placebo-Patienten und 92 % der Patienten in beiden Armen hatten Le- bermetastasen.
Die Anwendung von Somatostatinanaloga war während der Studie erlaubt.
Insgesamt erhielten 66 % der Sunitinib-Pa- tienten zuvor eine systemische Therapie gegenüber 72 % der Placebo-Patienten. Zusätzlich erhielten 24 % der Sunitinib-Pa- tienten Somatostatinanaloga gegenüber 22 % der Placebo-Patienten.
Es wurde ein klinisch relevanter Vorteil beim durch die Prüfärzte bewerteten PFS für Sunitinib gegenüber Placebo gesehen. Das mittlere PFS betrug 11,4 Monate für den Sunitinib-Arm gegenüber 5,5 Monaten für den Placebo-Arm (Hazard Ratio: 0,418; 95 %-KI: 0,263; 0,662; p-Wert = 0,0001).
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Vergleichbare Ergebnisse wurden beob- achtet, wenn die Bewertungen der abge- leiteten Tumorantwort, die auf der Anwen- dung von RECIST auf die prüfärztlichen Tumormessungen beruhten, verwendet wurden, um die Krankheitsprogression zu bewerten, wie in Tabelle 4 gezeigt. Eine Hazard Ratio zugunsten von Sunitinib wur- de in allen Subgruppen von Grundcharak- teristika beobachtet, einschließlich einer Analyse einer Reihe vorheriger systemischer Therapien. Insgesamt erhielten 29 Patien-
ten im Sunitinib-Arm und 24 Patienten im Placebo-Arm keine vorherige systemische Behandlung; unter diesen Patienten betrug die Hazard Ratio für PFS 0,365 (95 %-KI: 0,156; 0,857; p = 0,0156). Vergleichbar betrug nach vorheriger systemischer Therapie bei 57 Patienten im Sunitinib-Arm (einschließlich 28 Patienten mit einer vorhe- rigen systemischen Therapie und 29 Pa- tienten mit zwei oder mehr vorherigen sys- temischen Therapien) und 61 Patienten im Placebo-Arm (einschließlich 25 Patienten mit einer vorherigen systemischen Therapie und 36 Patienten mit zwei oder mehr vor- herigen systemischen Therapien) die Ha- zard Ratio für PFS 0,456 (95 %-KI: 0,264;
0,787; p = 0,0036).
Eine Sensitivitätsanalyse des PFS wurde dort durchgeführt, wo die Progression auf prüfärztlich berichteter Tumormessung be- ruhte und wo alle Patienten, die aus ande- ren Gründen als dem Studienabschluss ausgeschlossen wurden, als PFS-Fälle be- handelt wurden. Diese Analyse bot eine vorsichtige Schätzung der Behandlungsef- fekte von Sunitinib und unterstützte mit einer Hazard Ratio von 0,507 (95 %-KI: 0,350; 0,733), p-Wert = 0,000193, die
primäre Analyse. Die pivotale Studie bei pNET wurde auf Empfehlung eines unab- hängigen Arzneimittelüberwachungsaus- schusses vorzeitig beendet, und der primäre
sundheitsbezogene Lebensqualität und die 5 Funktionsbereiche (physisch, funktionell, kognitiv, emotional und sozial) bei den Pa- tienten erhalten blieben, die mit Sunitinib behandelt wurden, gegenüber Patienten, die Placebo mit begrenzten symptomati- schen Nebenwirkungen erhielten.
Es wurde eine multinationale, multizentrische, einarmige, offene Phase-IV-Studie zur Be- wertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit progressi- vem, fortgeschrittenem/ metastasiertem, gut differenziertem, nicht resezierbarem pNET durchgeführt.
106 Patienten (61 Patienten in der nicht vorbehandelten Kohorte und 45 Patienten in der Kohorte an späterer Therapielinie) erhielten im Rahmen eines Dosierungs- schemas mit kontinuierlicher täglicher Ga- be (Continuous Daily Dosing, CDD) eine Behandlung mit Sunitinib zum Einnehmen in einer Dosis von 37,5 mg einmal täglich.
Das durch die Prüfärzte bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,2 Mo- nate, sowohl in der Gesamtpopulation (95 %-KI: 10,9; 16,7) als auch in der nicht
vorbehandelten Kohorte (95 %-KI: 7,4; 16,8).
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen der Anwendung von Suni- tinib bei pädiatrischen Patienten sind be- grenzt (siehe Abschnitt 4.2).
Tabelle 4. Ergebnisse der Wirksamkeit der Phase-III-Studie bei pNET
| Wirksamkeitsparameter | Sutent (n = 86) | Placebo (n = 85) | Hazard Ratio (95%-KI) | p-Wert |
| Progressionsfreies Überleben [Median, Monate (95%-KI)] nach prüfärztlicher Bewertung | 11,4(7,4; 19,8) | 5,5(3,6; 7,4) | 0,418(0,263; 0,662) | 0,0001a |
| Progressionsfreies Überleben | 12,6 | 5,4 | 0,401 | 0,000066a |
| [Median, Monate (95%-KI)] | ||||
| nach abgeleiteter Bewertung | ||||
| der Tumorantwort nach An- | (7,4; 16,9) | (3,5; 6,0) | (0,252; 0,640) | |
| wendung von RECIST auf die | ||||
| prüfärztliche Tumorbewertung | ||||
| Progressionsfreies Überleben | 12,6(11,1; 20,6) | 5,8(3,8; 7,2) | 0,315(0,181; 0,546) | 0,000015a |
| [Median, Monate (95%-KI)] nach verblindeter, unabhängi- ger, zentraler Überprüfung der | ||||
| Tumorbewertung | ||||
| Gesamtüberleben [5 Jahre Be- obachtungszeit][Median, Monate (95%-KI)] | 38,6(25,6; 56,4) | 29,1(16,4; 36,8) | 0,730(0,504; 1,057) | 0,0940a |
| Objektive Ansprechrate (ORR) [%, (95%-KI)] | 9,3(3,2; 15,4) | 0 | NA | 0,0066b |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, NA = nicht zutreffend (not ap- plicable), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren, RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours.
a zweiseitig unstratifizierter Log-rank-Test
b Exakter Fischer-Test
Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des PFS in der Phase-III-Studie bei pNET
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten, PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival), pNET = pankreatische neuroendokrine Tumoren.
gesamt vergleichbar mit denen, die bei Er- wachsenen auftraten (siehe Abschnitt 4.8).
Eine offene Phase-II-Studie wurde bei 29 Patienten, bestehend aus 27 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 – 16 Jahren) und 2 jungen Erwachsenen (im Alter von 18 – 19 Jahren) mit HGG oder Ependymom durchgeführt. Die Studie wurde zum Zeit- punkt der geplanten Interimsanalyse auf- grund einer mangelnden Krankheitskontrol- le geschlossen. Das mediane progressions- freie Überleben betrug in der HGG-Gruppe 2,3 und in der Ependymom-Gruppe 2,7 Mo- nate. Das mediane Gesamtüberleben be- trug in der HGG-Gruppe 5,1 und in der Ependymom-Gruppe 12,3 Monate. Die häu- figsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in beiden Grup- pen zusammen waren eine verringerte Neu- trophilenzahl (6 Patienten [20,7 %]) und in- trakranielle Blutungen (3 Patienten [10,3 %])
(siehe Abschnitt 4.8).
Evidenz aus einer Phase-I/II-Studie zu ora- lem Sunitinib an 6 Kindern und Jugend- lichen mit GIST im Alter von 13 – 16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m2 pro Tag und 30 mg/m2 pro Tag erhielten, sowie aus ver- fügbaren veröffentlichten Daten (20 Kinder und Jugendliche oder junge Erwachsene mit GIST) wiesen auf eine Krankheitsstabili- sierung unter der Behandlung mit Sunitinib bei 18 von 26 Patienten (69,2 %) hin, ent- weder nach Versagen von Imatinib oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (16 von 21 Patienten mit stabiler Erkrankung) oder bei De-novo-Erkrankung/nach Opera- tion (2 Patienten von 5 mit stabiler Erkran- kung). In der Phase-I/II-Studie wurden bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabili- sierung bzw. eine Krankheitsprogression beobachtet (1 Patient erhielt Imatinib als neoadjuvante und 1 Patient als adjuvante Therapie). In derselben Studie hatten 4 von 6 Patienten (66,7 %) behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3 – 4 (Hypo- phosphatämie, Neutropenie und Thrombo- zytopenie 3. Grades bei je 1 Patienten und Neutropenie 4. Grades bei 1 Patienten). In Veröffentlichungen wurden zudem folgen- de, bei 5 Patienten aufgetretene Neben- wirkungen des Grades 3 genannt: Fatigue (2), gastrointestinale Nebenwirkungen (ein- schließlich Diarrhö) (2), hämatologische Nebenwirkungen (einschließlich Anämie) (2), Cholezystitis (1), Hyperthyreose (1) und
Mukositis (1).
Eine populationspharmakokinetische (PK) und -pharmakokinetische/pharmakodyna- mische (PK/PD) Analyse wurde in dem
Eine Dosiseskalationsstudie der Phase I zu
oralem Sunitinib wurde bei 35 Patienten, be- stehend aus 30 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 – 17 Jahren) und 5 jungen Erwachsenen (im Alter von 18 – 21 Jahren) mit refraktären soliden Tumoren durchge- führt, wobei die Mehrheit der aufgenom- menen Patienten die Primärdiagnose eines Hirntumors aufwiesen. Im ersten Teil der Studie wurden dosislimitierende kardiotoxi- sche Reaktionen beobachtet; daher wurde sie so geändert, dass Patienten mit vorher- gehender Behandlung mit potentiell kardio- toxischen Therapien (z. B. Anthrazyklinen) oder kardialer Strahlentherapie ausgeschlos-
sen wurden. Im zweiten Teil der Studie – bei
Einschluss von Patienten mit vorherge- hender Krebstherapie, aber ohne Risiko- faktoren für kardiale Toxizität – war Suniti- nib in einer Dosis von 15 mg/m2/Tag (MTD, 4/2-Schema) im Allgemeinen verträglich und klinisch zu bewältigen. Bei keinem der Patienten wurde ein vollständiges oder teil- weises Ansprechen erzielt. Stabile Erkran- kung wurde bei 6 Patienten beobachtet (17 %). Ein Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m2 aufge- nommen, ohne Nachweis eines Nutzens. Die beobachteten Nebenwirkungen waren ins-
Rahmen durchgeführt, dass die PK- und wichtigsten Sicherheits- und Wirksamkeits- endpunkte von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten mit GIST (im Alter von 6 – 17 Jah- ren) extrapoliert werden konnten. Diese Analyse beruhte auf Daten, die bei Erwach- senen mit GIST bzw. soliden Tumoren und bei pädiatrischen Patienten mit soliden Tu- moren erhoben wurden. Auf Grundlage der Modellanalysen schienen ein jüngeres Alter und geringere Körpergröße die Auswirkun- gen auf die Sicherheit und das Therapie- ansprechen auf die Sunitinib-Exposition im Plasma nicht negativ zu beeinflussen. Das Nutzen-Risiko-Profil von Sunitinib schien
durch jüngeres Alter oder geringere Körper- größe nicht negativ beeinflusst und haupt- sächlich von der Exposition im Plasma ab- hängig zu sein.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflich- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von Nieren- oder Nierenbecken- karzinomen (nicht eingeschlossen Nephro- blastome, Nephroblastomatose, klarzellige Sarkome, mesoblastische Nephrome, Nieren- markkarzinome und Rhabdoidtumoren der Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Sutent eine Freistellung von der Verpflich- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be- handlung gastroenteropankreatischer neuro- endokriner Tumoren (nicht eingeschlossen Neuroblastome, Neuroanglioblastome und Phäochromozytome) gewährt (siehe Ab- schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- dung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik (PK) von Sunitinib wurde an 135 gesunden Probanden und 266 Patienten mit soliden Tumoren unter- sucht. Dabei war die PK bei allen unter- suchten Patienten mit soliden Tumoren und bei den gesunden Probanden vergleichbar.
In einem Dosisbereich von 25 bis 100 mg erhöhen sich AUC und Cmax dosispropor- tional. Bei wiederholter täglicher Gabe ku- muliert Sunitinib auf das 3- bis 4-Fache und sein primärer aktiver Metabolit auf das 7- bis 10-Fache. Die Steady-State-Konzen- trationen von Sunitinib und seinem primä- ren aktiven Metaboliten werden innerhalb von 10 bis 14 Tagen erreicht. An Tag 14 bewegen sich die kombinierten Plasma- konzentrationen von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten im Bereich von 62,9 – 101 ng/ml. Hierbei handelt es sich um die in präklinischen Untersuchungen gefundenen Zielkonzentrationen zur In-vitro- Hemmung der Rezeptorphosphorylierung, was in vivo zu Verzögerung oder Stillstand des Tumorwachstums führt. Der primäre aktive Metabolit macht 23 % bis 37 % der Gesamtexposition aus. Bei den untersuch- ten Dosen wurden weder nach wiederhol- ter täglicher Gabe noch nach wiederkeh- renden Behandlungszyklen signifikante Ver- änderungen in der PK von Sunitinib oder seinem primären aktiven Metaboliten ge- funden.
Resorption
Juni 2021 spcde-1v37su-hk-0
Nach oraler Gabe erreicht Sunitinib im All- gemeinen 6 bis 12 Stunden nach der Ein- nahme (Zeitpunkt der maximalen Plasma- konzentration, tmax) die Cmax.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Biover- fügbarkeit von Sunitinib.
Verteilung
Bei In-vitro-Untersuchungen war die Bin- dung von Sunitinib und seinem primären aktiven Metaboliten an humanes Plasma- protein ohne eine offensichtliche Konzen- trationsabhängigkeit 95 % bzw. 90 %. Suni-
tinib hat mit 2.230 l ein großes Verteilungs- volumen, was auf eine Verteilung in das Gewebe hinweist.
Interaktionen bei der Metabolisierung
Die berechneten In-vitro-KI-Werte für alle untersuchten Cytochrom P450 (CYP)-Iso- formen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 und CYP4A9/ 11)
weisen darauf hin, dass Sunitinib und sein primärer aktiver Metabolit den Metabolis- mus von anderen Wirkstoffen, die über diese Enzyme metabolisiert werden kön- nen, nicht in klinisch signifikantem Ausmaß induziert.
Biotransformation
Sunitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4, der CYP-Isoform, metabolisiert, wobei Desethyl-Sunitinib, ein erster aktiver Metabolit, entsteht, der dann durch das gleiche Isoenzym weiter abgebaut wird.
Die gleichzeitige Gabe von Sunitinib zu- sammen mit stark wirksamen CYP3A4-In- duktoren oder Inhibitoren sollte vermieden werden, da hierdurch die Plasmaspiegel von Sunitinib verändert werden können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Faeces (61 %), während die renale Elimination von unverändertem Wirkstoff und Metaboliten 16 % einer verabreichten Dosis ausmacht. Sunitinib und sein primä- rer aktiver Metabolit waren dabei die häu- figsten Substanzen, die in Plasma, Urin und Faeces gefunden wurden. In gepoolten Proben waren diese für 91,5 %, 86,4 % und 73,8 % der Radioaktivität verantwortlich. Im Urin und den Faeces wurden noch kleinere Metaboliten gefunden, im Plasma jedoch nicht. Die orale Gesamtclearance betrug 34 bis 62 l/Stunde. Nach oraler Gabe an ge- sunde Probanden lagen die Eliminations- halbwertszeiten von Sunitinib bzw. seinem primären aktiven Desethyl-Metaboliten bei 40 – 60 Stunden bzw. bei 80 – 110 Stunden.
Gleichzeitige Gabe mit BCRP-Hemmern
In vitro ist Sunitinib ein Substrat des Efflux- transporters BCRP. In Studie A6181038 führte die gleichzeitige Gabe von Gefitinib, einem BCRP-Inhibitor, nicht zu einer kli- nisch relevanten Auswirkung auf die Cmax und AUC von Sunitinib oder dem Wirkstoff insgesamt (Sunitinib + Metabolit) (siehe Ab- schnitt 4.5). Diese Studie war eine multi- zentrische, unverblindete Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit/ Verträg- lichkeit, der maximal verträglichen Dosis und der Antitumoraktivität von Sunitinib in Kombination mit Gefitinib bei Patienten mit mRCC. Die PK von Gefitinib (250 mg pro Tag) und Sunitinib (37,5 mg [Kohorte 1, n = 4] oder 50 mg [Kohorte 2, n = 7] pro Tag in einem Behandlungsschema mit 4 Wochen Behandlung/2 Wochen keine Be- handlung) bei gleichzeitiger Gabe wurde als sekundäres Studienziel untersucht. Verän- derungen der PK-Parameter von Sunitinib hatten keine klinische Signifikanz und wie- sen nicht auf Arzneimittelwechselwirkun- gen hin. In Anbetracht der relativ niedrigen Patientenzahl (n = 7 + 4) und der mäßig hohen bis hohen Variabilität der pharma- kokinetischen Parameter zwischen den Pa-
tienten müssen die Ergebnisse zu PK-Arz- neimittelwechselwirkungen aus dieser Stu- die jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.
Besondere Populationen
Eingeschränkte Leberfunktion
Sunitinib und sein primärer Metabolit wer- den hauptsächlich in der Leber metaboli- siert. Im Vergleich zu Personen mit norma- ler Leberfunktion war die systemische Ex- position bei Personen mit leichter bis mä- ßiger (Child-Pugh-Klassen A und B) Leber- insuffizienz nach einer Einmalgabe von Sunitinib vergleichbar. Bei Personen mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child- Pugh-Klasse C) wurde Sutent nicht unter- sucht.
Von den Studien bei Tumorpatienten wur- den Patienten mit einem ALT oder AST
> 2,5-fach des oberen Normalwerts, bzw.
> 5-fach des oberen Normalwerts ausge- schlossen, wenn dies auf Lebermetastasen zurückzuführen war.
Eingeschränkte Nierenfunktion Populations-PK-Analysen haben gezeigt, dass die Clearance (CL/F) von Sunitinib durch eine Kreatinin-Clearance (CLcr) im untersuchten Bereich (42 – 347 ml/min) nicht beeinflusst wird. Die systemischen Expo- sitionen nach einer Einmalgabe von Suni- tinib waren gleich bei den Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr < 30 ml/min) verglichen mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr
> 80 ml/min). Obwohl Sunitinib und sein Primärmetabolit nicht durch Hämodialyse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizi- enz eliminiert wurden, war die systemische Gesamtexposition für Sunitinib um 47 % und für seinen Primärmetaboliten um 31 % niedriger verglichen bei Patienten mit nor- maler Nierenfunktion.
Gewicht, Allgemeinzustand
Populations-PK-Analysen der demografi- schen Daten weist darauf hin, dass weder gewichtsabhängig noch entsprechend dem
„Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG)-Performance-Status eine Anpas- sung der Initialdosis notwendig ist.
Geschlecht
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Frauen eine um 30 % niedrigere Clear- ance (CL/F) von Sunitinib haben können als Männer. Dieser Unterschied erfordert je- doch keine Dosisanpassung.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrungen der Anwendung von Suni- tinib bei pädiatrischen Patienten sind be- grenzt (siehe Abschnitt 4.2). Die populati- ons-PK-Analysen eines gepoolten Daten- satzes von erwachsenen Patienten mit GIST und soliden Tumoren und pädiatri- schen Patienten mit soliden Tumoren wur- den abgeschlossen. Um die Auswirkung von Alter und Körpergröße (Gesamtkörper- gewicht oder Körperoberflächenbereich) sowie sonstiger Kovariaten auf wichtige PK-Parameter für Sunitinib und seinen ak- tiven Metaboliten zu bewerten, wurden Analysen zur schrittweisen Kovariaten-Mo- dellierung durchgeführt. Neben den getes- teten alters- und körpergrößenbedingten Kovariaten war das Alter eine signifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance
von Sunitinib (je jünger das Alter des pädia- trischen Patienten, je geringer die offen- sichtliche Clearance). In ähnlicher Weise war der Körperoberflächenbereich eine si- gnifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance des aktiven Metaboliten (je ge- ringer der Körperoberflächenbereich, je geringer die offensichtliche Clearance).
Basierend auf einer integrierten Populations- PK-Analyse eines gepoolten Datensatzes aus den 3 Studien mit Kindern und Jugend- lichen (2 Studien an Kindern und Jugend- lichen mit soliden Tumoren und 1 Studie mit Kindern und Jugendlichen mit GIST; Alter: 6 – 11 Jahre sowie 12 – 17 Jahre) war die Körperoberfläche bei Baseline eine si- gnifikante Kovariate auf die offensichtliche Clearance von Sunitinib und seinem aktiven Metaboliten. Auf der Grundlage dieser Ana- lyse wird erwartet, dass eine Dosis von etwa 20 mg/m2 pro Tag mit einer Körperober- fläche von 1,10 – 1,87 m2 bei Kindern und Jugendlichen zu einer Exposition gegen- über Sunitinib und seinem aktiven Metabo- liten im Plasma führt (75 – 125 % der AUC), die mit der bei erwachsenen Patienten mit GIST, die 50 mg Sunitinib pro Tag nach dem 4/2-Schema (AUC von 1233 ng.hr/ml) erhalten, vergleichbar ist. Basierend auf der individuellen Patientensicherheit/Verträglich- keit betrug die Initialdosis von Sunitinib in Studien mit Kindern und Jugendlichen 15 mg/m2 (basierend auf der in der Dosis- eskalationsstudie der Phase I ermittelten MTD, siehe Abschnitt 5.1), gefolgt von einer Erhöhung der Dosis auf 22,5 mg/m2 und anschließend 30 mg/m2 bei Kindern und Jugendlichen mit GIST (ohne Überschrei- tung der Tagesdosis von ingesamt 50 mg). Laut Veröffentlichungen über Kinder und Jugendliche mit GIST lag die berechnete Initialdosis zwischen 16,6 und 36 mg/m2 und wurde auf Dosen von bis zu 40,4 mg/ m2 erhöht (ohne Überschreitung der Tages- dosis von insgesamt 50 mg).