Rubraca 250 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Rubraca 250 mg
Rubraca wird angewendet als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach Abschluss einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell).
Rubraca ist indiziert als Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind (vollständig oder partiell).
Die Behandlung mit Rubraca sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren ist.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Rubraca ist die Einnahme von 600 mg zweimal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 1 200 mg entspricht.
Behandlungsdauer
Erstlinienerhaltungstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms:
Die Patientinnen können die Behandlung fortsetzen bis zum Einsetzen einer Krankheitsprogression, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zum Abschluss der 2-jährigen Behandlung.
Erstlinienerhaltungstherapie des platinsensitiven, rezidivierten Ovarialkarzinoms:
Die Patientinnen können die Behandlung fortsetzen bis zum Einsetzen einer Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität.
Die Patientinnen sollten die Erhaltungstherapie mit Rubraca nicht später als 8 Wochen nach Anwendung der letzten Dosis des platinhaltigen Therapieregimes beginnen.
Wenn eine Patientin nach der Einnahme von Rubraca erbricht, sollte die Patientin die Dosis nicht erneut einnehmen, sondern die nächste planmäßige Dosis einnehmen.
Versäumte Dosen
Wenn eine Dosis ausgelassen wird, sollte die Patientin die nächste planmäßige Dosis Rubraca einnehmen.
Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
Mittelschwere bis schwere Nebenwirkungen (d. h. 3. oder 4. Grades CTCAE), wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, können mit Dosisunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen behandelt werden.
Erhöhte Lebertransaminasewerte (Aspartat-Aminotransferase [AST] und/oder
Alanin-Aminotransferase [ALT]) treten frühzeitig während der Behandlung auf und klingen meist wieder ab. Erhöhte AST/ALT-Werte 1. bis 3. Grades können ohne Änderung der Rucaparib-Dosis oder mit einer Behandlungsmodifikation (Dosisunterbrechung und/oder -reduktion) behandelt werden. Nebenwirkungen 4. Grades erfordern eine Behandlungsmodifikation (siehe Tabelle 2).
Andere mittelschwere bis schwere nicht-hämatologische Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen können mit Dosisunterbrechungen und/oder -reduktionen behandelt werden, sofern sie mit einer entsprechenden symptomatischen Behandlung nicht ausreichend kontrolliert sind.
Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassungen
| Dosisreduktion | Dosis |
| Anfangsdosis | 600 mg zweimal täglich (zweimal täglich zwei Tabletten à 300 mg) |
| Erste Dosisreduktion | 500 mg zweimal täglich (zweimal täglich zwei Tabletten à 250 mg) |
| Zweite Dosisreduktion | 400 mg zweimal täglich (zweimal täglich zwei Tabletten à 200 mg) |
| Dritte Dosisreduktion | 300 mg zweimal täglich (zweimal täglich eine Tablette à 300 mg) |
Tabelle 2. Behandlung therapiebedingter AST/ALT-Erhöhungen
| Grad der AST/ALT-Erhöhung | Behandlung |
| Grad 3 ohne sonstige Zeichen einer Leberfunktionsstörung | Wöchentliche Überwachung der Leberfunktionswerte bis zu einem Rückgang auf Grad ≤ 2.Behandlung mit Rucaparib fortsetzen, wenn Bilirubin< ULN und alkalische Phosphatase < 3-fache ULN ist. Behandlung unterbrechen, wenn die AST/ALT-Werte nicht innerhalb von 2 Wochen auf Grad ≤ 2 zurückgegangen sind, anschließend die Behandlung mit Rucaparib mit dergleichen oder einer reduzierten Dosis wieder aufnehmen. |
| Grad 4 | Behandlung mit Rucaparib unterbrechen, bis die Werte auf Grad ≤ 2 zurückgegangen sind; anschließend die Behandlung mit reduzierter Rucaparib-Dosis wieder aufnehmen und wöchentliche Leberfunktionstests über 3Wochen durchführen |
Besondere Patientinnengruppen
Ältere Patientinnen
Bei älteren Patientinnen (≥ 65 Jahre) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2). Eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Patientinnen (≥ 65 Jahre) gegenüber unerwünschten Ereignissen kann nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten zu Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder darüber liegen nur in begrenztem Maße vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung müssen sorgfältig hinsichtlich Leberfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden. Klinische Daten zu Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (d. h. Gesamtbilirubin
>3-facher oberer Normalwert (ULN)) liegen nicht vor. Daher wird Rucaparib nicht für die Anwendung bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine klinischen Daten zu Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr weniger als 30 ml/min) vor, daher wird Rucaparib nicht für die Anwendung bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen. Rucaparib darf bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt. Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung müssen gewissenhaft hinsichtlich Nierenfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rubraca bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Rubraca ist zum Einnehmen und kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dosen sollten mit einem Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden. Siehe Abschnitt 5.2.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Hämatologische Toxizität
Während der Behandlung mit Rucaparib werden möglicherweise Myelosuppressionsereignisse (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie) beobachtet. Diese werden meist erstmals nach 8 bis 10 Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet. Diese Nebenwirkungen können mit einer routinemäßigen medizinischen Behandlung und/oder in schwereren Fällen mit Dosisanpassung
behandelt werden. Die Erstellung eines großen Blutbildes vor Beginn der Behandlung mit Rubraca und danach monatlich ist ratsam. Die Behandlung mit Rubraca darf erst begonnen werden, wenn die Patientinnen sich von den hämatologischen Toxizitäten infolge einer vorherigen Chemotherapie
(≤ 1. Grades CTCAE) erholt haben.
Es sollten unterstützende Therapiemaßnahmen sowie institutionelle Richtlinien zur Behandlung niedriger Blutzellzahlen bei Anämie und Neutropenie zur Anwendung kommen. Rubraca sollte abgesetzt bzw. die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 (siehe Abschnitt 4.2) reduziert und das Blutbild wöchentlich bis zum Abklingen überwacht werden. Wenn sich die Werte nach 4 Wochen nicht bis auf Grad 1 CTCAE oder besser gebessert haben, sollte die Patientin für weitere Untersuchungen an einen Hämatologen überwiesen werden.
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patientinnen berichtet, die mit Rucaparib behandelt wurden. Die Dauer der Therapie mit Rucaparib bei Patientinnen, die ein MDS bzw. eine AML entwickelt haben, reichte von <2 Monaten bis ungefähr 6 Jahre.
Bei Verdacht auf MDS/AML sollte die Patientin für weitere Untersuchungen wie Knochenmarkuntersuchung und Blutuntersuchung zur Zytogenetik an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn sich die MDS/AML-Diagnose nach der Untersuchung auf anhaltende hämatologische Toxizität bestätigt, muss Rubraca abgesetzt werden.
Lichtempfindlichkeit
Bei Patientinnen, die mit Rucaparib behandelt wurden, wurde Lichtempfindlichkeit beobachtet. Patientinnen sollten den Aufenthalt in direktem Sonnenlicht vermeiden, da sie während der Behandlung mit Rucaparib leichter einen Sonnenbrand bekommen. Beim Aufenthalt im Freien sollten Patientinnen eine Kopfbedeckung und schützende Kleidung tragen sowie Sonnenschutzmittel und Lippenbalsam mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) von mindestens 50 anwenden.
Gastrointestinale Toxizitäten
Gastrointestinale Toxizitäten (Übelkeit und Erbrechen) werden mit Rucaparib häufig berichtet. Sie weisen meist einen geringen Grad (1. oder 2. Grad CTCAE) auf und können mit Dosisreduktionen (siehe Tabelle 1) oder Dosisunterbrechungen behandelt werden. Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten, Dexamethason, Aprepitant und Fosaprepitant können zur Behandlung von Übelkeit/Erbrechen angewendet werden und auch vor Beginn der Behandlung mit Rubraca zur prophylaktischen (d. h. vorbeugenden) Behandlung in Betracht gezogen werden. Eine proaktive Behandlung dieser Ereignisse ist wichtig, um längere oder schwerwiegendere Episoden von Übelkeit/Erbrechen zu vermeiden, da diese potenziell zu Komplikationen wie Dehydrierung oder Krankenhauseinweisungen führen können.
Intestinale Obstruktion
In klinischen Studien wurden bei mit Rucaparib behandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom Fälle von intestinaler Obstruktion beobachtet. Bei 3,5 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen trat ein schwerwiegendes Ereignis einer intestinalen Obstruktion auf, bei 1 Rucaparib-Patientin (weniger als
0,1 %) mit tödlichem Ausgang. Die zugrunde liegende Erkrankung kann bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom eine Rolle bei der Entstehung einer intestinalen Obstruktion spielen. Bei Verdacht auf eine intestinale Obstruktion muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung der Patientin erfolgen.
Embryofetale Toxizität
Rubraca kann bei Gabe an eine schwangere Frau, basierend auf seinem Wirkmechanismus und Ergebnissen aus Tierstudien, fetale Schäden verursachen. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die Gabe von Rucaparib während des Zeitraums der Organogenese bei Expositionen unterhalb der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 600 mg zwei Mal täglich zu einer embryofetalen Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Schwangerschaft/Kontrazeption
Schwangere Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauenim gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Dauer der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Einnahme von Rubraca wirksame Kontrazeptiva anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Rucaparib
Es wurden keine Enzyme identifiziert, die für die Verstoffwechslung von Rucaparib verantwortlich sind. In-vitro-Daten zeigten, dass CYP2D6 und in etwas geringerem Ausmaß CYP1A2 und CYP3A4 Rucaparib metabolisieren können. Obwohl die durch CYP3A4 vermittelte Verstoffwechselung von Rucaparib in vitro langsam war, kann ein signifikanter Beitrag von CYP3A4 in vivo nicht ausgeschlossen werden. Bei gleichzeitiger Verwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren
oder -Induktoren ist Vorsicht geboten.
In vitro wurde gezeigt, dass Rucaparib ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Eine Wirkung von P-gp-und BRCP-Inhibitoren auf die Rucaparib-PK kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn Rucaparib gleichzeitig mit Arzneimitteln, die starke P-gp-Inhibitoren sind, gegeben wird, ist Vorsicht geboten.
Wirkungen von Rucaparib auf andere Arzneimittel
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen bei Krebspatienten wurden die Wirkungen von Steady-State-Rucaparib in einer Dosis von 600 mg zweimal täglich auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP und P-gp mit oralen Einzeldosen empfindlicher Substrate (Koffein, S-Warfarin, Omeprazol, Midazolam, Rosuvastatin bzw. Digoxin) beurteilt. Außerdem wurde die Wirkung von Rucaparib auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) evaluiert. Die Daten deuten darauf hin, dass Rucaparib ein moderater Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A ist. Rucaparib hemmt zudem marginal P-gp im Darm, außerdem bewirkt es eine schwache Hemmung von BCRP im Darm.
CYP1A2-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Koffein, während ein moderater Anstieg des AUCinf-Werts von Koffein auf das 2,55-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 2,12, 3,08). Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden, insbesondere Arzneimitteln, die einen engen therapeutischen Index haben (z. B. Tizanidin, Theophyllin), können basierend auf entsprechender klinischer Überwachung Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.
CYP2C9-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von S-Warfarin auf das 1,05-Fache (90 %-KI: 0,99 bis 1,12) bzw. den AUC0-96 h-Wert auf das 1,49-Fache (90 %-KI: 1,40 bis 1,58). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP2C9-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Warfarin, Phenytoin), können bei klinischer Indikation Dosisanpassungen in Betracht gezogen. Vorsicht ist geboten und bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin muss eine zusätzliche Überwachung der International Normalised Ratio (INR) in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rucaparib ist eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels von Phenytoin in Betracht zu ziehen.
CYP2C19-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Omeprazol auf das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,93 bis 1,27) und den AUCinf-Wert auf das 1,55-Fache (90 %-KI: 1,32 bis 1,83). Das Risiko eines klinisch relevanten Effekts einer Begleitbehandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) ist wahrscheinlich gering (siehe Abschnitt 5.2). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2C19-Substrate sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet.
CYP3A-Substrate
Rucaparib erhöhte den Cmax-Wert von Midazolam auf das 1,13-Fache (90 %-KI: 0,95 bis 1,36) und den AUCinf-Wert auf das 1,38-Fache (90 %-KI: 1,13 bis 1,69). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sind (z. B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin). Bei klinischer Indikation können je nach beobachteten Nebenwirkungen Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden.
Orale Kontrazeptiva
Rucaparib erhöhte die Cmax von Ethinylestradiol um das 1,09-Fache (90 %-KI: 0,94 bis 1,27) und die AUClast um das 1,43-Fache (90 %-KI: 1,15 bis 1,77). Rucaparib erhöhte die Cmax von Levonorgestrel um das 1,19-Fache (90 %-KI: 1,00 bis 1,42) und die AUClast um das 1,56-Fache (90 %-KI: 1,33 bis 1,83). Bei gleichzeitig angewendeten oralen Kontrazeptiva wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
BCRP-Substrate
Rucaparib erhöhte die Cmax von Rosuvastatin um das 1,29-Fache (90 %-KI: 1,07 bis 1,55) und die AUCinf um das 1,35-Fache (90 %-KI: 1,17 bis 1,57). Bei gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, bei denen es sich um BRCP-Substrate handelt, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.
P-gp-Substrate
Rucaparib zeigte keine Wirkung auf den Cmax-Wert von Digoxin, während ein marginaler Anstieg des AUC0-72 h-Werts auf das 1,20-Fache beobachtet wurde (90 %-KI: 1,12 bis 1,29). Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren reduzieren und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit
UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h. Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, dass während der Anwendung von Rucaparib eine Schwangerschaft zu vermeiden ist. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Einnahme von Rubraca eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft
Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rucaparib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf dem Wirkmechanismus und auf präklinischen Daten kann Rucaparib bei der Anwendung bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen. Rubraca sollte während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert die Behandlung mit Rucaparib. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen.
Stillzeit
Es gibt keine tierexperimentellen Studien zum Übergang von Rucaparib in die Muttermilch. Es ist nicht bekannt, ob Rucaparib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Rubraca darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen von Rucaparib bei gestillten Säuglingen ist das Stillen während der Behandlung mit Rubraca und 2 Wochen lang nach der letzten Einnahme kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rucaparib auf die menschliche Fertilität vor. Basierend auf Tierstudien kann eine Beeinflussung der Fertilität in durch die Anwendung von Rucaparib nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3). Diese Schädigung könnte durch den Wirkmechanismus von Rucaparib bedingt sein.
Rubraca hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen aus. Patientinnen, die während der Behandlung mit Rubraca über Müdigkeit, Übelkeit oder Schwindel berichten, ist anzuraten, beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen (siehe Abschnitt 4.8) vorsichtig zu sein.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Gesamtsicherheitsprofil von Rucaparib basiert auf Daten von 1 594 Patientinnen, die an klinischen Studien für die Behandlung eines Ovarialkarzinoms mit Rucaparib als Monotherapie teilnahmen. Die Patientinnen erhielten Rucaparib über einen medianen Zeitraum von 7,4 Monaten.
Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen auftraten, waren Übelkeit, Müdigkeit/Asthenie, Erbrechen, Anämie, Schmerzen des Abdomen, Dysgeusie, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, verminderter Appetit, Diarrhoe, Neutropenie und Thrombozytopenie. Die Nebenwirkungen waren mehrheitlich leicht bis mittelschwer (1. oder
-
Grades).
Nebenwirkungen ≥ Grad 3, die bei > 5 % der Patientinnen auftraten, waren Anämie (25 %), erhöhte ALT-Werte (10 %), Neutropenie (10 %), Müdigkeit/Asthenie (10 %) und Thrombozytopenie (7 %).
Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei > 2 % der Patientinnen auftrat, war Anämie (5 %).
Nebenwirkungen, die am häufigsten zu Dosisreduktionen oder -unterbrechungen führten, waren Anämie (23 %), Müdigkeit/Asthenie (15 %), Übelkeit (14 %), Thrombozytopenie (14 %) Neutropenie (10 %) und erhöhte ALT/AST-Werte (10 %). Nebenwirkungen, die zum dauerhaften Absetzen führten, traten bei 15 % der Patientinnen auf, wobei die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen Thrombozytopenie, Übelkeit, Anämie und Müdigkeit/Asthenie waren.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) auf der Ebene des bevorzugten Begriffes aufgeführt. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 3. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklasse
Nebenwirkungen Nebenwirkungen MedDRA-Systemorgankl asse Häufigkeit aller CTCAE-Grade Häufigkeit bei CTCAE 3. Grades oder und höher Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) HäufigMyelodysplastisches Syndrom/ akute myeloische Leukämie a HäufigMyelodysplastisches Syndrom/ akute myeloische Leukämie a Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufigAnämie b, Thrombozytopenie b, Neutropenie b, Leukopenie b HäufigLymphopenie b, febrile Neutropenie Sehr häufigAnämie b Neutropenie b,HäufigThrombozytopenie b, febrile Neutropenie, Leukopenie b, Lymphopenie b Erkrankungen des Im-munsystems HäufigÜberempfindlichkeitsreaktio-nen c GelegentlichÜberempfindlichkeitsreaktionen c Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufigVerminderter Appetit, erhöhtes Kreatinin im Blut b, Hypercholesterinämie bHäufigDehydratation HäufigVerminderter Appetit, Dehydratation, Hypercholesterinämie bGelegentlichErhöhtes Kreatinin im Blut b Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufigDysgeusie, Schwindel GelegentlichDysgeusie, Schwindel Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums Sehr häufigDyspnoe GelegentlichDyspnoe Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufigÜbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Schmerzen des AbdomensHäufigIntestinale Obstruktion d, Stomatitis HäufigÜbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Schmerzen des Abdomens, intestinale Obstruktion d GelegentlichDyspepsie, Stomatitis Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufigErhöhteAlanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-AminotransferaseHäufigErhöhte Transaminasen b HäufigErhöhteAlanin-Aminotransferase/erhöhte Aspartat-Aminotransferase GelegentlichErhöhte Transaminasen b Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Lichtempfindlichkeitsreaktion, AusschlagHäufigMakulopapulöser Ausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom,Erythem Gelegentlich Lichtempfindlichkeitsreaktion, Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungsort Sehr häufigMüdigkeit e, Fieber Häufig Müdigkeit e GelegentlichFieber a MDS/AML-Rate basierend auf der gesamten Patientenpopulation von 3 025 Patientinnen, die eine Dosis Rucaparib oral angewendet haben.
b Umfasst Laborbefunde
c Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, Arzneimittelüberempfindlichkeit und Schwellungen/Ödeme im Gesicht und Augenbereich.
d Umfasst intestinale Obstruktion, Dickdarmobstruktion und Dünndarmobstruktion
e Umfasst Müdigkeit, Asthenie und Lethargie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hämatologische Toxizität
Hämatologische Nebenwirkungen aller CTCAE-Grade von Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie wurden bei 46 %, 26 % bzw. 21 % der Patientinnen berichtet. Anämie und Thrombozytopenie führten bei 2 % bzw. 1 % der Patientinnen zum Absetzen. Nebenwirkungen
-
Grades oder höher CTCAE traten bei 25 % (Anämie), 10 % (Neutropenie) und 7 % (Thrombozytopenie) der Patientinnen auf. Nebenwirkungen einer Myelosuppression 3. Grades oder höher traten meist später im Verlauf der Behandlung ein (nach 2 oder mehr Monaten). Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.
Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie
MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich (0,5 %) bei Patientinnen unter Behandlung und während der 28-tägigen Sicherheitsnachbeobachtung auftreten, sowie gelegentlich (1,1 %) bei allen Patientinnen, einschließlich während der langfristigen Sicherheitsnachbeobachtung (die Berechnung der Rate beruht auf der Sicherheitsgesamtpopulation von 3 025 Patientinnen, die in allen klinischen Studien mindestens eine Dosis orales Rucaparib erhalten haben). In den Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien ARIEL3 und ATHENA-MONO betrug die Inzidenz von MDS/AML während der Therapie der mit Rucaparib behandelten Patientinnen 1,6 % bzw. 0,5 %. Obwohl keine Fälle während der Therapie bei Placebo-behandelten Patientinnen beobachtet wurden, wurde über
6 Fälle bei Placebo-behandelten Patientinnen während der Langzeit-Sicherheitsbeobachtung berichtet. Alle Patientinnen wiesen Faktoren auf, die potenziell die Entwicklung von MDS/AML begünstigen. In allen Fällen hatten die Patientinnen zuvor platinhaltige Chemotherapieregimes und/oder DNA-schädigende Wirkstoffe erhalten. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von
Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.
Gastrointestinale Toxizitäten
Erbrechen und Übelkeit wurden jeweils bei 37 % und 68 % der Patientinnen berichtet und waren meist von geringem Grad (1. bis 2. Grades CTCAE). Schmerzen des Abdomens (als kombinierter Begriff für Schmerzen des Abdomens, Schmerzen des unteren Abdomens, Schmerzen des oberen Abdomens) wurden bei 39 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen, trat aber auch sehr häufig (34 %) bei Placebo-behandelten Patientinnen auf, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.
Lichtempfindlichkeit
Lichtempfindlichkeit wurde bei 10 % der Patientinnen als Hautreaktion geringen Grades berichtet
(1. oder 2. Grades CTCAE) und von 0,2 % der Patientinnen als CTCAE-Grad ≥ 3. Für Informationen zur Risikosenkung und zur Behandlung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.4.
Aminotransferase-Anstiege im Serum (AST/ALT)
Auf erhöhte Aminotransferase (ALT)- oder Aspartataminotransferase (AST)-Werte zurückzuführende Ereignisse wurden bei 39 % (alle Schweregrade) und 10 % (CTCAE-Grad ≥ 3) der Patientinnen beobachtet. Diese Ereignisse traten innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib auf, waren reversibel und gingen nur selten mit Bilirubinanstiegen einher. Erhöhte ALT-Werte wurden bei 37 % (alle Schweregrade) und 10 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen; erhöhte AST-Werte bei
33 % (alle Schweregrade) und 3 % (≥ CTCAE-Grad 3) beobachtet. Erhöhte ALT- und AST-Werte traten bei 31 % (alle Schweregrade) und 3 % (≥ CTCAE-Grad 3) der Patientinnen auf. Keines dieser Ereignisse erfüllte die Kriterien von Hy’s Gesetz für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung.
AST/ALT-Anstiege müssen gegebenenfalls durch Therapieunterbrechungen und/oder Dosisreduzierungen behandelt werden, wie in Tabelle 2 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2). Die meisten Patientinnen konnten die Behandlung mit Rucaparib mit oder ohne Behandlungsmodifikationen fortsetzen, ohne dass es zu einem Wiederauftreten abnormer Leberfunktionswerte vom Schweregrad ≥ 3 kam.
Erhöhte Kreatininwerte im Serum:
Serumkreatinin-Anstiege, vorwiegend leicht bis mittelschwer (1. oder 2. Grades CTCAE), wurden bei 17 % der Patientinnen innerhalb der ersten Wochen der Behandlung mit Rucaparib beobachtet; 0,6 % der Patientinnen berichteten eine Reaktion 3. Grades CTCAE. Anstiege des Serumkreatinins unter der Rucaparib-Behandlung sind eventuell auf die Inhibition der renalen Transporter MATE1 und MATE2-K zurückzuführen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Anstiege des Serumkreatinins waren klinisch asymptomatisch.
Ältere Patienten
Bei Patientinnen ≥ 75 Jahre nahmen die Häufigkeiten einiger Nebenwirkungen zu: erhöhte Kreatininwerte im Blut (33 %), Schwindel (19 %), Pruritus (16 %) und Gedächtnisstörungen (4 %) waren häufiger als bei Patientinnen < 75 Jahren (16 %, 14 %, 11 % bzw. 1 %).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30−59 ml/min) erhöhte sich die Häufigkeit einiger Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher. Anämie (34 %), Neutropenie (13 %), Thrombozytopenie (12 %), Müdigkeit/Asthenie (12 %) und gleichzeitig erhöhte AST/ALT-Werte (12 %) waren häufiger als bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min) (23 %, 8 %, 5 %, 7 % bzw. 7 %).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen der Pharmakokinetik von Rucaparib bei pädiatrischen Patientinnen durchgeführt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Rubraca 250 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Wirkstoffe, ATC-Code: L01XK03 Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Rucaparib ist ein Inhibitor von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Enzymen, einschließlich PARP-1, PARP-2 und PARP-3, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In vitro durchgeführte Studien haben gezeigt, dass eine durch Rucaparib induzierte Zytotoxizität die Inhibition der enzymatischen Aktivität von PARP und die Bildung von PARP-DNA-Komplexen mit sich bringt, was zu vermehrten DNA-Schäden, zur Apoptose und zum Zelltod führt.
Für Rucaparib wurde in vitro und in vivo eine Antitumoraktivität in BRCA-mutierten Zelllinien nachgewiesen, und zwar über einen Mechanismus, der synthetische Letalität genannt wird und bei dem für den Zelltod der Verlust von zwei DNA-Reparatur-Signalwegen erforderlich ist. Eine erhöhte Rucaparib-induzierte Zytotoxizität sowie Anti-Tumor-Aktivität wurde in Tumorzelllinien mit Defizienzen von BRCA1/2 und anderen DNA-Reparaturgenen festgestellt. Rucaparib konnte bei Maus-Xenograft-Modellen von Humankarzinomen sowohl mit als auch ohne BRCA-Defizienzen das Tumorwachstum nachweislich reduzieren.
Klinische Wirksamkeit
Erstlinienerhaltungstherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms
Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde in ATHENA untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studie, an der 538 Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstock- (EOC), Eileiter- (FTC) oder primärem Peritonealarzinom (PPC) teilnahmen, die nach eine platinhaltigen Erstlinienchemotherapie und Operation in Remission waren. Als Remission wurde definiert, dass zu keinem Zeitpunkt während der Erstlinienbehandlung radiologisch oder durch einen Anstieg des
CA-125-Wertes (gemäß den Leitlinien der Gynecological Cancer Intergroup [GCIG]) ein Fortschreiten der Erkrankung nachgewiesen werden konnte. Außerdem gab es entweder keine Anzeichen für eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 nach der Operation, wenn eine vollständige Resektion erfolgte, oder eine (vollständige oder partielle) Remission, wenn nach der Operation und vor der Chemotherapie eine messbare Erkrankung vorlag, oder eine Remission basierend auf CA-125 nach GCIG, wenn in derselben Situation eine nicht messbare Erkrankung vorlag.
Alle Patientinnen hatten zwischen 4 und 8 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Behandlung erhalten (einschließlich ≥ 4 Zyklen einer Platin/Taxan-Kombination). Eine Bevacizumab-Behandlung war während der Erstlinien-Chemotherapie erlaubt, nicht aber während der Rucaparib-Erhaltungstherapie. Alle Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach dem ersten Tag des letzten Chemotherapiezyklus randomisiert.
Die Patientinnen wurden im Verhältnis 4:1 randomisiert und erhielten entweder Rucaparib-Tabletten in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich (n = 427) oder Placebo (n = 111). Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität oder bis zu 2 Jahre lang fortgesetzt. Die Randomisierung erfolgte nach dem Krankheitsstatus nach der Chemotherapie (Resterkrankung vs. keine Resterkrankung), dem Zeitpunkt der Operation (Primäroperation vs.
Intervall-Debulking) und dem Biomarkerstatus. Der Biomarkerstatus wurde anhand des HRD-Tests (Homologous Recombination Deficiency) bestimmt, wobei als Biomarker-positiv ein Tumor mit HRD war, definiert durch das Vorhandensein einer pathogenen aus Tumorgewebe nachgewiesenen BRCA-Mutation (tBRCA) oder eines tBRCA-Wildtyps (tBRCAwt) / hohen genomischen Verlusts der Heterozygotie (LOHhigh), und Biomarker-negativ ein Tumor ohne HRD war, definiert durch tBRCAwt
/ niedriger genomischer LOH (LOHlow).
Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (invPFS), das nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, bewertet wurde. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten zählten das Gesamtüberleben (OS) und die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST Version 1.1. InvPFS, OS und ORR wurden hierarchisch getestet: zunächst in der HRD-Gruppe,anschließend in der
ITT-Population. Die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder zum Tod (PFS2) war ein zusätzliches Ergebnismaß.
Das Durchschnittsalter der mit Rucaparib behandelten Patientinnen betrug 61 Jahre (Spanne: 30 bis 83) und 62 Jahre (Spanne: 31 bis 80) bei den mit Placebo behandelten Patientinnen. Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) lag bei 0 bei 69 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und bei 68 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Von den 538 Patientinnen, die randomisiert Rucaparib oder Placebo zugewiesen wurden, waren 75 % im FIGO-Stadium III und 25 % im Stadium IV erkrankt, und 16 % waren in vollständiger Remission nach ihrer letzten platinhaltigen Behandlung. Von den 538 Patientinnen, die randomisiert Rucaparib oder Placebo zugewiesen wurden, hatten 78 % EOC, 13 % FTC und 9 % PPC; die meisten Patientinnen (> 90 %) hatten Tumore mit seröser Histologie. In der ITT-Population hatten die Patientinnen im Median 6 Zyklen einer platinhaltigen Doublet-Chemotherapie erhalten, und 17,8 % der Patientinnen hatten während der Erstlinien-Chemotherapie Bevacizumab erhalten. Eine primäre Debulking-Operation war bei 48,1 % der Patientinnen durchgeführt worden, und 51,9 % der Patientinnen hatten sich einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von einer Intervall-Debulking-Operation unterzogen.
Insgesamt hatten 43 % eine HRD (21 % hatten eine pathogene tBRCA-Mutation und 22 % hatten tBRCAwt / LOHhigh), 44 % waren HRD-negativ (tBRCAwt / LOHlow) und bei 12 % war der HRD-Status unbekannt.
ATHENA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS für Patientinnen, die Rucaparib zugewiesen wurden, im Vergleich zu Placebo in der HRD-Gruppe und in der ITT-Population. Die Ergebnisse für invPFS mit und ohne Einbeziehung neuer Krebstherapien und verpasster Besuche waren konsistent. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 und den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse – ATHENA (Prüfarztbewertung)
| HRD-Gruppea | ITT-Populationb | ||||
| Rubraca(n = 185) | Placebo(n = 49) | Rubraca(n = 427) | Placebo(n = 111) | ||
| PFSc-Ereignisse, n (%) | 80 | 31 | 230 | 78 | |
| (43,2) | (63,3) | (53,9) | (70,3) | ||
| PFS-Median in Monaten | 28,7 | 11,3 | 20,2 | 9,2 | |
| (95%-KI) | (23,0; nicht | (9,1; 22,1) | (15,2; 24,7) | (8,3; 12,2) | |
| erreicht) | |||||
| Hazard Ratio (95%-KI) | 0,47 | 0,52 | |||
| (0,31; 0,72) | (0,40; 0,68) | ||||
| p-Wertd | 0,0005 | < 0,0001 | |||
| OSe-Ereignisse, n (%) | 46 | 12 | 144 | 42 | |
| (24,9) | (24,5) | (33,7) | (37,8) | ||
| OS-Median in Monaten | Nicht erreicht | Nicht erreicht | Nicht erreicht | 46,2 | |
| Hazard Ratio (95%-KI) | 0,84 | 0,83 | |||
| (0,44; 1,58) | (0,58; 1,17) | ||||
| p-Wertd | 0,5811 | 0,2804 | |||
-
Beinhaltet alle Patientinnen mit einer pathogenen tBRCA-Mutation (N = 115) oder tBRCAwt/LOHhigh (N = 119).
-
Alle randomisierten Patientinnn.
-
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 26 Monate sowohl für den Rucarapib- als auch den Placebo-Arm.
-
P-Wert basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
-
Zum Zeitpunkt der zweiten Zwischenanalayse waren die OS-Daten nicht reif (35 % der Patientinnen waren gestorben); die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 37 Monate sowohl für den Rucarapib- als auch den Placebo-Arm.
Risiko (Ereignisse)
Rubraca Placebo
Median
(Monat) 95%-KI Bereich
Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in ATHENA nach Prüfarztbewertung: ITT-Population
MonateRisiko (Ereignisse)
Rubraca Placebo
Median
(Monat) 95% KI Bereich
Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens in ATHENA nach Prüfarztbewertung: HRD-Population
Subgruppenanalyse (PFS nach Prüfarztbewertung)
Innerhalb der HRD-Population wurde ein Hazard Ratio von 0,40 (95%-KI [0,21; 0,75]) unter der Subgruppe an Patientinnen mit einer tBRCA-Mutation (n = 115) beobachtet. In der Subgruppe mit tBRCA/LOHhigh (n = 119) wurde ein Hazard Ratio von 0,58 (95%-KI [0,33; 1,01]) beobachtet. In der HRD-negativen Subgruppe (n = 238) wurde ein Hazard Ratio von 0,65 (95%-KI [0,45; 0,95]) beobachtet.
Erhaltungstherapie
Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidivierendem EOC, FTC oder PPC, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten, im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Bei allen Patientinnen war ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie verzeichnet worden und das Cancer-Antigen 125 (CA-125) lag unter dem oberen Normalwert (ULN). Die Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der platinbasierten Chemotherapie randomisiert, eine zwischenzeitliche Erhaltungstherapie war nicht gestattet. Die Patientinnen durften keine vorausgegangene Therapie mit Rucaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monate und > 12 Monate) sowie des Tumor-Biomarker-Status (Tumor-BRCA-Mutation [tBRCA], keine BRCA-Mutation, jedoch Vorliegen einer defekten homologen Rekombination [nbHRD] und Biomarker-negativ).
Die primäre Messgröße für die Wirksamkeit war invPFS, welches auf Basis von RECIST, Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde. Die verblindete Beurteilung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung (Blinded Independent Radiology Review; IRR) stellte die wichtigste sekundäre Messgröße für die Wirksamkeit dar. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 36 bis 85 Jahre). Die meisten Patientinnen waren weiß (80 %) und alle wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Bei den meisten Patientinnen (84 %) war der Primärtumor ein Ovarialkarzinom; bei den meisten Patientinnen (95 %) lag eine seröse Histologie vor, 4 % der Patientinnen berichteten eine endometrioide Histologie. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 6); 28 % der
Patientinnen hatten zuvor mindestens drei platinbasierte Chemotherapien erhalten. Bei insgesamt 32 % der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 39 % der Patientinnen 6-12 Monate und bei 61 % der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 23 % der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor Bevacizumab erhalten. Demographische Daten, Eigenschaften der Erkrankung zur Baseline sowie die Behandlungsvorgeschichte waren zwischen dem Rucaparib- und dem Placebo-Arm generell ausgewogen.
Keine der Patientinnen war zuvor mit einem PARP-Inhibitor behandelt worden. Aus diesem Grunde wurde die Wirksamkeit von Rubraca bei Patientinnen, die im Rahmen der Erhaltungstherapie eine vorausgegangene Therapie mit einem PARP-Inhibitor erhalten haben, nicht untersucht und kann anhand der verfügbaren Daten nicht extrapoliert werden.
Tumorgewebsproben für alle Patientinnen (N=564) wurden zentral getestet, um den HRD-positiven Status festzustellen (definiert als Präsenz einer schädigenden Tumor-BRCA-[tBRCA]-Mutation oder eines hohen genomischen Heterogyzotieverlusts). Blutproben für 94 % (186/196) der tBRCA-Patientinnen wurden mittels zentralem Keimbahn-BRCA (gBRCA)-Bluttest evaluiert. Den Ergebnissen zufolge wiesen 70 % (130/186) der tBRCA-Patientinnen eine gBRCA-Mutation und 30
% (56/186) eine somatische BRCA-Mutation auf.
Die Studie ARIEL3 erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS bei den in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen, verglichen mit Placebo in der ITT-Population sowie in den HRD- und tBRCA-Gruppen. Die unabhängige radiologische Überprüfung (IRR) der ITT-Population untermauerte den primären Endpunkt. Die PFS-Ergebnisse werden in Tabelle 5 und Abbildung 3 dargestellt.
Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse von ARIEL3 (Zusammenfassung des primären objektiven Endpunkts: PFS)
| Parameter | Beurteilung des Prüfarztes | Unabhängige radiologische Überprüfung (IRR) | |||
| Rucaparib | Placebo | Rucaparib | Placebo | ||
| ITT-Population a | |||||
| Patientinnen, n | 375 | 189 | 375 | 189 | |
| PFS-Ereignisse, n (%) | 234 (62 %) | 167 (88 %) | 165 (44 %) | 133 (70 %) | |
| PFS, Median in Monaten (95 % KI) | 10,8 (8,3, 11,4) | 5,4 (5,3-5,5) | 13,7 (11,0, 19,1) | 5,4 (5,1, 5,5) | |
| HR (95 % KI) | 0,36 (0,30; 0,45) | 0,35 (0,28, 0,45) | |||
| p-Wert b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| HRD-Gruppe c | |||||
| Patientinnen, n | 236 | 118 | 236 | 118 | |
| PFS-Ereignisse, n (%) | 134 (57 %) | 101 (86 %) | 90 (38 %) | 74 (63 %) | |
| PFS, Median in Monaten (95 % KI) | 13,6 (10,9, 16,2) | 5,4 (5,1, 5,6) | 22,9 (16,2, nicht erreicht) | 5.5 (5,1, 7,4) | |
| HR (95% KI) | 0,32 (0,24, 0,42) | 0,34 (0,24, 0,47) | |||
| p-Wert b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| tBRCA-Gruppe d | |||||
| Patientinnen, n | 130 | 66 | 130 | 66 | |
| PFS-Ereignisse, n (%) | 67 (52 %) | 56 (85 %) | 42 (32 %) | 42 (64 %) | |
| PFS, Median in Monaten (95 % KI) | 16,6 (13,4, 22,9) | 5,4 (3,4, 6,7) | 26,8 (19,2, nicht erreicht) | 5,4 (4,9, 8,1) | |
| HR (95 % KI) | 0,23 (0,16, 0,34) | 0,20 (0,13, 0,32) | |||
| p-Wert b | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| nonBRCA LOH-positiv-Gruppe | |||||
| Patientinnen, n | 106 | 52 | 106 | 52 | |
| PFS-Ereignisse, n (%) | 67 (63 %) | 45 (87 %) | 48 (45 %) | 32 (62 %) | |
| PFS, Median inMonaten (95% KI) | 9,7 (7,9, 13,1) | 5,4 (4,1, 5,7) | 11,1 (8,2, nichterreicht) | 5,6 (2,9, 8,2) | |
| HR (95 % KI) | 0,44 (0,29, 0,66) | 0,554 (0,35, 0,89) | |||
| p-Wert b | < 0,0001 | 0,0135 | |||
| nonBRCA LOH-negativ-Gruppe | |||||
| Patientinnen, n | 107 | 54 | 107 | 54 | |
| PFS-Ereignisse, n (%) | 81 (73 %) | 50 (93 %) | 63 (59 %) | 46 (85 %) | |
| PFS, Median in Monaten (95% KI) | 6,7 (5,4, 9,1) | 5,4 (5,3, 7,4) | 8,2 (5,6, 10,1) | 5,3 (2,8, 5,5) | |
| HR (95 % KI) | 0,58 (0,40, 0,85) | 0,47 (0,31, 0,71) | |||
| p-Wert b | 0,0049 | 0,0003 | |||
-
Alle randomisierten Patientinnen.
-
Zweiseitiger p-Wert
-
HRD schließt alle Patientinnen mit ein, bei denen schädigende Keimbahn-BRCA-Mutationen oder somatische BRCA-Mutationen oder nicht-tBRCA-Mutationen mit hohem genomischem Verlust der Heterozygotie im Clinical Trial Assay (CTA, Test im Rahmen der klinischen Studie) nachgewiesen wurden.
-
tBRCA schließt alle Patientinnen mit ein, bei denen schädigende Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutationen im CTA nachgewiesen wurden.
HR: Hazard Ratio. Ein Wert < 1 begünstigt Rucaparib. KI: Konfidenzintervall
Abbildung 3. Kaplan-Meier-Kurven des progessionsfreien Überlebens in ARIEL3, beurteilt vom Prüfarzt: ITT-Population
Bei der Endanalyse des OS (70 % ausgereift) betrug die Hazard Ratio (HR) in Bezug auf die ITT-Population 1,00 (95 % KI: 0,81, 1,22; Median 36 Monate für Rucaparib im Vergleich zu 43,2 Monate für Placebo). Die berichteten HR für die HRD- und die tBRCA-Untergruppen betrugen 1,01 (95 % KI: 0,77, 1,32; Median 40,5 Monate für Rucaparib im Vergleich zu 47,8 Monate für Placebo) bzw. 0,83 (95 % KI: 0,58, 1,19; Median 45,9 Monate für Rucaparib im Vergleich zu 47,8 Monate für Placebo). In einer explorativen Analyse der Untergruppen von Patienten ohne tBRCA-Mutation (nicht getestet, Subpopulationen mit nicht-tBRCA-Mutation [LOH-positiv, LOH-negativ, LOH unbekannt]) betrug die HR für das OS 1,084 (95 % KI: 0,841, 1,396; Median 32,2 Monate für Rucaparib im Vergleich zu 38,3 Monate für Placebo). Die mediane Überlebensnachbeobachtung für alle Patienten betrug
77 Monate (6,4 Jahre) mit einer Spanne von 2 Tagen bis 93 Monaten (7,6 Jahre).
Zum Zeitpunkt der Endanalyse hatten 89 % der Patienten im Placebo-Arm mindestens eine nachfolgende Behandlung erhalten, darunter 46 %, die einen PARP-Inhibitor erhielten. Im Rucaparib-Arm hatten 78 % der Patienten mindestens eine nachfolgende Behandlung erhalten.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Analyse der Beziehung zwischen Konzentration und QTcF-Verlängerung wurde anhand der Daten von 54 Patientinnen mit einem soliden Tumor, denen kontinuierliche Dosen Rucaparib von 40 mg einmal täglich bis 840 mg zweimal täglich (das 1,4-fache der zulässigen empfohlenen Dosis) gegeben wurden, durchgeführt. Im vorhergesagten medianen Steady-State Cmax nach der Anwendung von
600 mg Rucaparib zweimal täglich betrug die hochgerechnete QTcF-Erhöhung gegenüber der Baseline 11,5 ms (90 % KI: 8,77–14,2 ms). Somit ist das Risiko für eine klinisch signifikante QTcF-Erhöhung im Vergleich zur Baseline (d. h. > 20 ms) gering.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Rubraca eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in Ovarialkarzinomen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Plasmaexpositionen von Rucaparib, gemessen mittels Cmax und AUC, waren ungefähr dosisproportional bei den beurteilten Dosen (40 bis 500 mg täglich, 240 bis 840 mg zweimal täglich). Der Steady-State wurde nach 1 Woche der Anwendung erreicht. Nach wiederholter zweimal täglicher Dosierung betrug die Akkumulation basierend auf dem AUC-Wert das 3,5- bis 6,2-Fache.
Resorption
Bei Krebspatienten betrug der mittlere Steady-State-Cmax-Wert nach Einnahme von zweimal täglich Rucaparib 600 mg 1.940 ng/ml und der AUC0-12h-Wert 16.900 h·ng/ml bei Tmax von 1,9 Stunden. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis von 12 bis 120 mg Rucaparib betrug 36 %. Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei 600 mg wurde nicht bestimmt. Bei Krebspatienten erhöhte sich nach einer fettreichen Mahlzeit der Cmax-Wert um 20 %, der AUC0-24h-Wert um 38 % und Tmax verzögerte sich um 2,5 Stunden im Vergleich zu einer Dosierung im nüchternen Zustand. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die PK wurde als klinisch nicht signifikant angesehen. Rubraca kann unabhängig von den Mahlzeiten gegeben werden.
Verteilung
Die in-vitro-Proteinbindung von Rucaparib liegt im menschlichen Plasma bei therapeutischen Konzentrationen bei 70,2 %. Rucaparib verteilte sich vorzugsweise auf rote Blutzellen mit einem Quotienten der Blut-zu-Plasma-Konzentration von 1,83. Bei Krebspatienten hatte Rucaparib nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg Rucaparib ein Steady-State-Verteilungsvolumen von 113 l bis 262 l.
Biotransformation
In vitro wird Rucaparib vorwiegend von CYP2D6 und in etwas geringerem Ausmaß von CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert. In einer populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch relevanten PK-Unterschiede bei Patienten mit unterschiedlichen CYP2D6-Phänotypen (einschließlich schlechten Metabolisierern, n = 9; eingeschränkten Metabolisierern, n = 71; normalen Metabolisierern, n = 76; und extrem schnellen Metabolisierern, n = 4) oder bei Patienten mit unterschiedlichen CYP1A2-Phänotypen (einschließlich normalen Metabolisierern, n = 28; Hyperinduktoren, n = 136) beobachtet. Die Ergebnisse sollten aufgrund begrenzter Repräsentation einiger Untergruppen von Phänotypen mit Vorsicht interpretiert werden.
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib an Patienten mit soliden Tumoren machte unverändertes Rucaparib 64,0 % der Radioaktivität im Plasma aus. Oxidierung,
N-Demethylierung, N-Methylierung, Glucuronidierung und N-Formylierung waren die Hauptstoffwechselwege von Rucaparib. Der am häufigsten vorkommende Metabolit war M324, ein oxidatives Desaminierungsprodukt von Rucaparib, das 18,6 % der Radioaktivät im Plasma ausmachte. In vitro zeigte M324 eine mindestens 30-fach geringere Potenz gegenüber PARP-1, PARP-2 und PARP-3 als Rucaparib. Andere untergeordnete Metaboliten waren für 13,8 % der Radioaktivität im Plasma verantwortlich. Rucaparib machte 44,9 % bzw. 94,9 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus; demgegenüber machte M324 50,0 % bzw. 5,1 % der Radioaktivität im Urin bzw. in den Fäzes aus.
Elimination
Die Clearance nach einer intravenösen Einzeldosis von 12 mg bis 40 mg Rucaparib reichte von 13,9 bis 18,4 l/Stunde. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis [14C]-Rucaparib 600 mg an Patienten betrug die mittlere Wiederfindungsrate der Radioaktivität insgesamt 89,3 %, wobei
288 Stunden nach der Einnahme die mittlere Wiederfindung 71,9 % in den Fäzes und 17,4 % im Urin betrug. Neunzig Prozent der beobachteten Wiederfindung in den Fäzes fanden sich innerhalb von
168 Stunden nach der Einnahme. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) von Rucaparib betrug 25,9 Stunden.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln
In vitro erwies sich Rucaparib als Substrat von P-gp und BCRP, aber nicht als Substrat der renalen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3 und OCT2 oder der hepatischen Transporter OAPT1B1 und OATP1B3. Eine Wirkung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren auf die PK von Rucaparib kann nicht ausgeschlossen werden.
In vitro hemmte Rucaparib reversibel CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A und in geringerem Maße CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib verursachte CYP1A2 und regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 und CYP3A4 in menschlichen Hepatozyten herunter.
In vitro ist Rucaparib ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Bei klinischen Expositionen hemmte Rucaparib nicht die Gallensalzexportpumpe (BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3. Die Hemmung von MRP4 durch Rucaparib kann bei klinischen Expositionen nicht vollständig ausgeschlossen werden. Keine Wechselwirkung mit MRP2 oder MRP3 wurde bei der klinischen Exposition von Rucaparib in vitro beobachtet. Bei Konzentrationen oberhalb des beobachteten Cmax-Werts von Rucaparib im Plasma wurden allerdings eine leichte biphasische Aktivierung und Inhibition von MRP2 und eine konzentrationsabhängige Inhibition von MRP3 beobachtet. Die klinische Relevanz einer Wechselwirkung mit MRP2 und MRP3 im Darm ist nicht bekannt. In vitro ist Rucaparib ein Inhibitor der BCRP- und P-gp-Efflux-Transporter. In vivo wurde keine signifikante P-gp-Inhibition beobachtet (Abschnitt 4.5).
Eine populationsbezogene PK-Analyse deutet darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von PPI eine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Rucaparib-PK unwahrscheinlich ist. Da die Dosierung und der Zeitpunkt der Gabe der PPI nicht detailliert dokumentiert wurden, lässt sich hinsichtlich der Wirkung einer gleichzeitigen Gabe von Rucaparib und PPI keine fundierte Schlussfolgerung ziehen.
Pharmakokinetik in bestimmten Populationen
Alter, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
Basierend auf einer populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch signifikanten Zusammenhänge zwischen der vorhergesagten Steady-State-Exposition und dem Alter, der ethnischen Herkunft und dem Körpergewicht der Patienten identifiziert. Patienten, die in die populationsbezogene PK-Studie aufgenommen wurden, waren 21 bis 86 Jahre alt (58 % < 65 Jahre, 31 % 65–74 Jahre und 11 % > 75 Jahre), 82 % waren weiß und hatten ein Körpergewicht zwischen 41 und 171 kg (73 % hatten ein Körpergewicht > 60 kg).
Leberfunktionsstörung
Zur Beurteilung der Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Rucaparib bei Patienten, die zweimal täglich Rucaparib 600 mg erhalten, wurde eine populationsbezogene PK-Analyse durchgeführt. Zwischen 34 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) und 337 Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt. In einer Studie zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Rucaparib bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (N=8, Kriterien der Organ Dysfunction Working Group des National Cancer Institute; Gesamtbilirubin > 1,5- bis ≤ 3-fache ULN) nach einer Einzeldosis mit 600 mg Rucaparib 45 % höhere AUC-Werte als Patienten mit normaler Leberfunktion (N=8). Cmax und Tmax waren in beiden Gruppen ähnlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine offiziellen Studien zu Rucaparib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Clearance von Rucaparib bei Patienten, die zweimal täglich Rucaparib 600 mg erhalten, wurde eine populationsbezogene PK-Analyse durchgeführt. Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung
(N = 149; ClCr zwischen 60 und 89 ml/min, ermittelt anhand der Cockcroft-Gault-Methode) und Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (N = 76; ClCr zwischen 30 und 59 ml/min) wiesen einen um ungefähr 15 % bzw. 33 % höheren Steady-State-AUC-Wert auf im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 147; ClCr größer als oder gleich 90 ml/min). Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Rucaparib bei Patienten mit einer ClCr unter 30 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Rubraca 250 mg
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Rubraca 200 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talkum (E553b)
Brillantblau FCF-Aluminiumsalz (E133) Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)
Rubraca 250 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talkum (E553b)
Rubraca 300 mg Filmtabletten
Tablettenüberzug Polyvinylalkohol (E1203) Titandioxid (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talkum (E553b)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
HDPE-Flasche mit Verschluss mit Polypropylen(PP)-Induktionsversiegelung, die 60 Tabletten enthält. Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung:
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1 Umkarton mit 1 Flasche (60 Filmtabletten)
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1 Umkarton mit 2 Flaschen (120 Filmtabletten)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.