Levetiracetam Altan 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 5ml
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levetiracetam 100 mg/ml
Levetiracetam Ethypharm ist zur Monotherapie partieller Anfalle mit oder ohne sekundarer Generalisierung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie indiziert.
Levetiracetam Ethypharm ist indiziert zur Zusatzbehandlung
-
partieller Anfalle mit oder ohne sekundarer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
-
myoklonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
-
primar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
Levetiracetam Ethypharm Konzentrat ist eine Alternative filr Patienten, wenn die orale Anwendung vorilbergehend nicht moglich ist.
Dosierung
Die Therapie mit Levetiracetam Ethypharm kann als intravenose oder orale Anwendung begonnen werden.
Die Umstellung von der intravenosen auf die orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Tagesdosis und die Haufigkeit der Anwendung beibehalten werden sollte.
Partielle Anfдlle
Die empfohlene Dosierung filr eine Monotherapie (ab 16 Jahren) ist dieselbe wie filr eine Zusatzbehandlung, wie im Folgenden beschrieben.
Alle lndikationen
Erwachsenen (≥ 18 Jahre) und Jugendlichen (12 Ьis 17 Jahre) aЬ 50 kg Кдrpergewicht
Die therapeutische Initialdosis betragt zweimal taglich 500 mg. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Basierend auf der Beurteilung des Arztes bezuglich einer Verringerung von Anfallen gegenuber moglichen Nebenwirkungen kann allerdings auch eine geringere lnitialdosis von 250 mg zweimal taglich verabreicht werden. Diese kann nach zwei Wochenauf 500 mg zweimal taglich erhoht werden.
Je nach klinischem Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal taglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhohungen bzw. -reduzierungen konnen in Schritten von zweimal taglich 250 mg oder 500 mg alle zwei bis vier Wochen vorgenommen werden.
Jugendliche {12 bis 17 Jahre) mit weniger als 50 kg Kдrpergewicht und Kinder ab einem Alter von 4 Jahren
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Korpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, PackungsgroBe und Arzneimittelstarke verordnen. Filr Dosisanpassungen gemaBKorpergewicht ist der Abschnitt Кinder und Jugendliche zu beachten.
Dauer der Anwendung
Es liegen keine Erfahrungen mit der intravenosen Anwendung von Levetiracetam ilber einen langerenZeitraum als 4 Tage vor.
Beendigung der Behandlung
Falls Levetiracetam abgesetzt werden muss, sollte dies ausschleichend erfolgen (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen, die mehr als 50 kg wiegen: Verminderung der Dosis um zweimal taglich 500 mg alle zwei bis vier Wochen; bei Kindern und Jugendlichen, die weniger als 50 kg wiegen: die Dosisverminderung sollte nicht mehr als 10 mg/kg zweimal taglich alle 2 Wochen betragen).
Spezielle Patientengruppen
"ltere Patienten (aЬ 65 Jahren)
Bei alteren Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen
(siehe „Eingeschränkte Nierenfunktion”).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Tagesdosis muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten sollte gemaB der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschatzt werden. Die CLcr in ml/min kann filr Erwachsene und Jugendliche, die mehr als 50 kg wiegen, aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
[140-Alter (Jahre)J х Gewicht (kg)
CLcr (ml/min) = (х 0,85 bei Frauen)
72 х Serum-Kreatinin (mg/dl)
Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt an die Korperoberflache (KО) angepasst:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = х 1,73
KО des Patienten (m2)
Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) | Dosis und Anwendungshaufigkei |
| Normal | > 80 | 500 bis 1500 mg zweimal taglich |
| Leicht | 50-79 | 500 bis 1000 mg zweimal taglich |
| MaBig | 30-49 | 250 bis 750 mg zweimal taglich |
| Schwer | < 30 | 250 bis 500 mg zweimal taglich |
| Dialysepflichtige Patienten(1) | - | 500 bis 1.000 mg einmal taglich(2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 750 mg empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusatzliche Dosis von 250 bis 500 mg empfohlen.
Bei Kindern mit eingeschrankter Nierenfunktion muss die Levetiracetam-Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden, da die Levetiracetam-Clearance mit der Nierenfunktion korreliert. Diese Empfehlung basiert auf einer Studie bei erwachsenen Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion.
Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann filr Jugendliche, Kinder und Sauglinge aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz-Formel) bestimmt werden:
CLcr (ml/min/1,73 m2) =
GroBe (cm) х ks
Serum-Kreatinin (mg/dl)
ks = 0,55 filr Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 filr mannliche Jugendliche.
Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten, die weniger als 50 kg wiegen, mit eingeschrankter Nierenfunktion:
| Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2) | Dosis und Anwendungshaufigkei |
| Kinder ab 4 Jahren und Jugendliche unter 50 kg Korpergewicht | ||
| Normal | ≥ 80 | 10 bis 30 mg/kg (0,10 bis 0,30 ml/kg) zweimal taglich |
| Leicht | 50-79 | 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20 ml/kg) zweimal taglich |
| MaBig | 30-49 | 5 bis 15 mg/kg (0,05 bis 0,15 ml/kg) zweimal taglich |
| Schwer | < 30 | 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) zweimal taglich |
| Dialysepflichtige Patienten | - | 10 bis 20 mg/kg (0,10 bis 0,20ml/kg) einmal taglich (1)(2) |
(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg (0,15 ml/kg) empfohlen.
(2) Nach der Dialyse wird eine zusatzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg (0,05 bis 0,10 ml/kg) empfohlen.
Eingeschrankte LeЬerfunktion
Bei Patienten mit leicht bis maBig eingeschrankter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeintrachtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschatzung der Niereninsuffizienz filhren. Daher wird eine Halbierung der taglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als
60 ml/min/1,73 m2 betragt.
Kinder und Jugendliche
Der Arzt sollte die entsprechend Alter, Korpergewicht und erforderlicher Dosis am besten geeignete Darreichungsform, PackungsgroBe und Arzneimittelstarke verordnen.
Мonotherapie
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Jugendliche {16 bis 17 Jahre) ab 50 kg Kдrpergewicht mit partiellen Anfдllen mit oder ohne sekundдre Generalisierung bei neu diagnostizierter Epilepsie
siehe obiger Abschnitt filr Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg
Кдrpergewicht
ZusatzЬehandlung fйr Кinder im Alter von 4 Ьis 11 Jahren und Jugendliche (12 Ьis 17 Jahre) mit einem Кдrpergewicht unter 50 kg
Die therapeutische Anfangsdosis betragt 10 mg/kg zweimal taglich.
Je nach klinischem Ansprechen und Vertraglichkeit kann die Dosis auf bis zu 30 mg/kg zweimal taglich erhoht werden. Dosiserhohungen bzw. -reduzierungen sollten 10 mg/kg zweimal taglich alle 2 Wochen nicht ilberschreiten. Fur alle lndikationen sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.
Die Dosis filr Kinder ab einem Gewicht von 50 kg ist filr alle Indikationen dieselbe wie filr Erwachsene.
siehe obiger Abschnitt fur Erwachsene (≥ 18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 50 kg
Kдrpergewicht fur alle lndikationen
Dosisempfehlungen filr Kinder und Jugendliche:
| Gewicht | Initialdosis:10 mg/kg zweimal taglich | Maхimale Dosis:30 mg/kg zweimal taglich |
| 15 kg (1) | 150 mg zweimal taglich | 450 mg zweimal taglich |
| 20 kg (1) | 200 mg zweimal taglich | 600 mg zweimal taglich |
| 25 kg | 250 mg zweimal taglich | 750 mg zweimal taglich |
| 0-ber 50 kg (2) | 500 mg zweimal taglich | 1500 mg zweimal taglich |
(1) Bei Kindern bis 25 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit Levetiracetam 100 mg/ml Losung zum Einnehmen begonnen werden.
(2) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 50 kg entspricht der bei Erwachsenen.
ZusatzЬehandlung fйr Sauglinge und Кinder unter 4 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Levetiracetam Ethypharm 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung bei Sauglingen und Kindern unter 4 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Levetiracetam Ethypharm Konzentrat ist nur zu intravenosen Anwendung vorgesehen. Die empfohlene Dosis muss in mindestens 100 ml eines kompatiblen Verdilnnungsmittels verdilnnt und ilber 15 Minuten als intravenose Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).
0-berempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. andere Pyrrolidon-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Anwendung von Levetiracetam bei Patienten mit eingeschrankter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstorungen muss die Nierenfunktion ilberprilft werden, bevor die Dosis festgelegt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Akute Nierenschadigung
Die Anwendung von Levetiracetam wurde in sehr seltenen Fallen mit akuter Nierenschadigung in Zusammenhang gebracht. Diese kann nach wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten auftreten.
Blutbild
Seltene Falle einer reduzierten Anzahl von Blutzellen (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam beschrieben, in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwache, Pyreхie, wiederkehrenden Infektionen oder Koagulationsstorungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Suizid
0-ber Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschlieBlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter plazebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein leicht erhohtes Risiko filr das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus filr die Auslosung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen ilberwacht und eine geeignete Behandlung in Erwagung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, arztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Anormales und aggressives Verhalten
Levetiracetam kann zu psychotischen Symptomen und Verhaltensauffalligkeiten einschlieBlich Reizbarkeit und Aggressivitat filhren. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf die Entwicklung psychiatrischer Anzeichen ilberwacht werden, die auf wesentliche Stimmungsanderungen und/oder Personlichkeitsveranderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung der Behandlung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Falls ein Absetzen in Betracht gezogen wird, beachten Sie bitte Abschnitt 4.2.
Verschlechterung von Anfallen
Wie bei anderen Arten von Antiepileptika kann es vorkommen, dass Levetiracetam in seltenen Fallen die Haufigkeit oder Schwere von Anfallen verschlechtert. Dieser paradoхe Effekt wurde meist im ersten Monat nach Beginn der Behandlung mit Levetiracetam oder nach Erhohung der Dosis berichtet und war nach Absetzen oder Verringerung der Dosis reversibel. Den Patienten sollte geraten werden, bei einer Verschlechterung der Epilepsie unverzilglich ihren Arzt zu konsultieren.
0-ber mangelnde Wirksamkeit oder eine Verschlechterung der Anfalle wurde zum Beispiel bei Patienten mit Epilepsie, die mit Mutationen der Alpha-Untereinheit 8 des spannungsabhangigen Natriumkanals (SCN8A) assoziiert ist, berichtet.
Verlangertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
Im Rahmen der 0-berwachung nach Markteinfilhrung wurden seltene Falle einer Verlangerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) beobachtet. Levetiracetam sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit einem verlangerten QTc-Intervall, bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstorungen.
Kinder und Jugendliche
Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertat vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertat und Gebarfahigkeit bei Kindern unbekannt.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthalt 2,5 mmol (bzw. 57 mg) Natrium pro maхimale Einzeldosis (0,8 mmol [oder 19 mgJ je 5-ml-Durchstechflasche). Dies ist zu berilcksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diat.
Antiepileptika
Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien vor der Zulassung, die bei Erwachsenen durchgefilhrt wurden, deuten darauf hin, dass Levetiracetam die Serumkonzentrationen anderer vorhandener Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsaure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) nicht beeinflusste und dass diese ihrerseits die Pharmakokinetik von Levetiracetam nicht beeinflussten.
Wie bei Erwachsenen gibt es keine Evidenz filr klinisch signifikante Arzneimittelinteraktionen bei padiatrischen Patienten, die bis zu 60 mg/kg/Tag Levetiracetam erhielten.
Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestatigte, dass die Zusatzbehandlung mit oral verabreichtem Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusste. Die Daten wiesen jedoch darauf hin, dass bei Kindern, die enzyminduzierende Antiepileptika einnahmen, die Clearance von Levetiracetam um 20 % erhoht war. Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.
Probenecid
Probenecid (viermal taglich 500 mg), ein Hemmstoff der renalen tubularen Sekretion, hemmt die renale Clearance des primaren Metaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Dennoch bleibt die Konzentration dieses Metaboliten niedrig.
Methotreхat
Es wurde berichtet, dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Levetiracetam und Methotreхat die Methotreхat-Clearance verringert. Dies filhrt zu einer Erhohung/Verlangerung der Methotreхatkonzentration im Blut bis hin zu potentiell toхischen Konzentrationen. Die Serumkonzentration von Methotreхat und Levetiracetam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sorgfaltig ilberwacht werden.
Оrale Kontrazeptiva und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen
Eine tagliche Dosis von 1000 mg Levetiracetam beeinflusste die Pharmakokinetik von oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) nicht; die endokrinen Parameter (luteinisierendes Hormon und Progesteron) wurden nicht verandert. Eine tagliche Einnahme von 2000 mg Levetiracetam hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoхin und Warfarin; die Prothrombinzeit wurde nicht verandert. Ebenso hatte die gleichzeitige Anwendung von Digoхin, oralen Kontrazeptiva oder Warfarin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Levetiracetam.
Alkohol
Daten ilber eine mogliche Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen nicht vor.
Frauen im gebarfahigen Alter
Frauen im gebarfahigen Alter sollten eine facharztliche Beratung erhalten. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der Behandlung mit Levetiracetam neu ilberprilft werden. Wie bei allen Antiepileptika muss ein plotzliches Absetzen von Levetiracetam vermieden werden, da es zu Rebound-Anfallen mit ernsthaften Folgen filr die Frau und das ungeborene Kind filhren kann. Soweit moglich, ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da bei einer Therapie mit mehreren Antiepileptika das Risiko filr angeborene Fehlbildungen in Abhangigkeit von den verwendeten Antiepileptika erhoht sein kann.
Schwangerschaft
Die umfangreichen, seit der Markteinfilhrung erhobenen Daten von Frauen, die eine
Levetiracetam-Monotherapie wahrend der Schwangerschaft erhalten hatten (ilber 1800 Frauen, von denen mehr als 1500 Levetiracetam im ersten Trimenon erhielten),) weisen nicht auf ein erhohtes Risiko filr erhebliche angeborene Fehlbildungen hin. Zur neurologischen Entwicklung der Kinder, die einer Levetiracetam-Monotherapie in utero ausgesetzt waren, ist die Datenlage begrenzt. Die aktuell vorliegenden epidemiologischen Studien (mit Daten von etwa 100 Kindern) weisen nicht auf ein erhohtes Risiko filr neurologische Entwicklungsstorungen oder -verzogerungen hin.
Levetiracetam kann wahrend der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies nach sorgfaltiger Abwagung filr klinisch erforderlich erachtet wird. Es wird in diesem Fall empfohlen, die Behandlung mit der geringstmoglichen wirksamen Dosis durchzufilhren.
Physiologische Veranderungen wahrend der Schwangerschaft konnen die Levetiracetam-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde wahrend der Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgepragter im dritten Trimenon (bis zu 60 % der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn). Eine angemessene klinische Betreuung von Schwangeren, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte sichergestellt sein.
Stillzeit
Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam wahrend der Stillzeit erforderlich sein, milssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berilcksichtigung der Bedeutung des Stillens filr den Saugling, gegeneinander abgewogen werden.
Fertilitat
In tiereхperimentellen Studien konnte kein Einfluss auf die Fertilitat festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko filr den Menschen ist nicht bekannt.
Levetiracetam hat geringe bis maBige Auswirkungen auf die Verkehrstilchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer moglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit konnen bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervose Storungen auftreten. Deshalb ist bei Tatigkeiten, die ein hohes MaB an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Filhren eines Kraftfahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Kraftfahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fahigkeit zur Durchfilhrung solcher Aktivitaten nicht beeintrachtigt ist.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am haufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen, Mildigkeit und Schwindel. Das folgende Nebenwirkungsprofil basiert auf der Analyse zusammengefasster plazebokontrollierter klinischer Studien aller untersuchten Indikationen mit insgesamt 3416 Patienten, die mit Levetiracetam behandelt wurden. Diese Daten
wurden mit Daten aus entsprechenden offenen Verlangerungsstudien sowie Erfahrungen aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinfilhrung erganzt. Das Unbedenklichkeitsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen (Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche) und unterschiedlichen zugelassenen Epilepsieindikationen ahnlich. Da Levetiracetam nur begrenzt intravenos angewendet wird und die oralen Darreichungsformen mit der intravenosen Darreichungsform bioaquivalent sind, wird filr das Nebenwirkungsprofil der intravenosen Darreichungsform von Levetiracetam das Nebenwirkungsprofil der oralen Darreichungsformen herangezogen.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Sauglinge ab 1 Monat) sowie aus der Zeit seit der Markteinfilhrung berichtet wurden, nach Оrganklassen und Haufigkeit geordnet aufgefilhrt. Die Nebenwirkungen sind nach absteigender Schwere geordnet aufgefilhrt und ihre Haufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥ 1/10000,
<1/1000) und sehr selten (<1/10000).
| MedDRA Systemorganklasse | Haufigkeitsangaben | ||||
| Sehr haufig | Haufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | |
| Infektionen undparasitare Erkrankungen | Naso-pharyngitis | Infektion | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie, Leukopenie | Pancytopenie, Neutropenie,Agranulozyto se | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Arzneimittel-eхanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS),0-ber-empfindlichke it (einschlieBlic h Angioodem undAnaphylaхie) | ||||
| Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen | Anoreхie | Gewichtsverlust, Gewichtszunahme | Hyponatriami e | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Feindseligk eit / Aggression,Angst, | Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotischeStorungen, | Suizid, Personlichkeit s-storungen, anormales | Zwangsstor ung** |
| Insomnie, Nervositat / Reizbarkeit | anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke, emotionale Labilitat / Stimmungs-schwankungen ,Agitiertheit | Denken, Delirium | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Somnolenz, Kopf-schmerze n | Konvulsion, Gleichgewi chts-storungen, Schwindel, Lethargie, Tremor | Amnesie, Beeintrachtigung des Gedachtnisses, Koordinationsstoru ngen / Ataхie, Parasthesie, Aufmerksamkeits-storungen | Choreoathetos e, Dyskinesie, Hyperkinesie, Gangstorunge n, Enzephalopat hie Verschlech-terung von Anfallen, malignes neurolepti-sches Syndrom* | |
| Augenerkrankung en | Diplopie, verschwommenesSehen | ||||
| Erkrankungen des Оhrs und desLabyrinths | Drehschwin del | ||||
| Herzerkrankunge n | verlangertes QT-Intervall im Elektrokardio-gramm | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominal-schmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen,Nausea | Pankreatitis | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | anormaler Leberfunktionstest | Leberversagen, Hepatitis | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Akute Nieren-schadigung | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Rash | Alopezie, Ekzem, Juckreiz | Toхische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom,Erythema multiforme | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelschwache, Myalgie | Rhabdomyolyse, erhohteKreatinphospho kinase im Blut* | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Asthenie / Mildigkeit | |||
| Verletzung, Vergiftung und durchEingriffe bedingte Komplikationen | Verletzung |
* Pravalenz erheblich hoher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.
** Im Rahmen der 0-berwachung nach Markteinfilhrung wurden bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Zwangsstorungen oder psychiatrischen Erkrankungen sehr seltene Falle einer Entwicklung von Zwangsstorungen beobachtet.
Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen
Das Risiko einer Anoreхie ist hoher, wenn Levetiracetam zusammen mit Topiramat verabreicht wird. In mehreren Fallen von Haarausfall wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
Bei einigen Fallen einer Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression festgestellt.
Falle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
Kinder und Jugendliche
In plazebokontrollierten und offenen Verlangerungsstudien wurden 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren mit Levetiracetam behandelt. Sechzig dieser Patienten wurden in plazebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. In plazebokontrollierten und offenen Verlangerungsstudien wurden 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren mit Levetiracetam behandelt. 233 dieser Patienten wurden in plazebokontrollierten Studien mit Levetiracetam behandelt. Die Daten beider padiatrischer Altersgruppen wurden mit Daten aus der Anwendung von Levetiracetam seit der Markteinfilhrung erganzt.
Zusatzlich wurden in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung 101 Kleinkinder unter 12 Monaten behandelt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken zu Levetiracetam filr Kinder unter 12 Monaten mit Epilepsie identifiziert.
Das Nebenwirkungsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen in den verschiedenen Altersgruppen und zugelassenen Epilepsieindikationen ahnlich. Ergebnisse zur Sicherheit aus plazebokontrollierten klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen stimmten mit denen Erwachsener ilberein, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen. Diese traten haufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren traten Erbrechen (sehr haufig, 11,2 %), Agitiertheit (haufig, 3,4 %), Stimmungsschwankungen (haufig, 2,1 %), emotionale Labilitat (haufig, 1,7 %), Aggression (haufig, 8,2 %), anormales Verhalten (haufig, 5,6 %) und Lethargie (haufig, 3,9 %) haufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf. Bei Sauglingen und Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren traten Reizbarkeit (sehr haufig, 11,7 %) und Koordinationsstorungen (haufig, 3,3 %) haufiger als in anderen Altersgruppen oder im gesamten Nebenwirkungsprofil auf.
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten padiatrischen Studie zur Sicherheit, die auf „Nicht-Unterlegenheit“ prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfallen leiden, hat.
Levetiracetam war im Vergleich zu Plazebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den
Ausgangswerten des „Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score“ in der
„per-protocol“ Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam wahrend der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefilhlslage; insbesondere die Ergebnisse filr aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche 0-berwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Bei 0-berdosierung von Levetiracetam wurde Somnolenz, Agitiertheit, Aggression, herabgesetztes Bewusstsein, Atemdepression und Koma beobachtet.
Behandlung einer 0-berdosierung
Ein spezifisches Antidot filr Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer 0-berdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hamodialyse einschlieBen. Die Eхtraktionsrate bei Dialyse betragt filr Levetiracetam 60 % und filr den primaren Metaboliten 74 %.
PНARMAKOLOGISCНE EIGENSCНAFTEN
Pharmakologische Eigenschaften - Levetiracetam 100 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX14.
Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oхo-1-pyrrolidinacetamid) und chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollstandig aufgeklart werden. In-vitro- und In- vivo-Eхperimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verandert.
In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanale vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Strome um, die durch Zink und B-Carboline induziert wird.
Darilber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Eхozytose von Neurotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinitat zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus des Arzneimittels beizutragen scheint.
Pharmakodynamische Wirkungen
Levetiracetam gewahrt in einer Vielzahl von Tiermodellen filr partielle und primar generalisierte Anfalle einen Anfallsschutz, ohne einen prokonvulsiven Effekt zu haben. Der primare Metabolit ist inaktiv.
Das breite pharmakologische Profil von Levetiracetam wurde durch die Aktivitat sowohl bei partiellen als auch bei generalisierten Epilepsien (epileptiforme Entladung / photoparoхysmale Response) beim Menschen bestatigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
ZusatzЬehandlung partieller Anfalle mit oder ohne sekundarer Generalisierung Ьei Erwachsenen, Jugendlichen und Кindern aЬ 4 Jahren mit Epilepsie
Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in 3 doppelblinden, plazebokontrollierten Studien mit 1000 mg, 2000 mg oder 3000 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, und einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen nachgewiesen. In einer zusammenfassenden Analyse betrug der prozentuale Anteil der Patienten, bei dem auf stabiler Dosis (12/14 Wochen) eine Anfallsfrequenzreduktion partieller Anfalle pro Woche von 50 % oder mehr im Vergleich zur Baseline erzielt wurde, 27,7 % bei Patienten mit 1000 mg, 31,6 % bei Patienten mit 2000 mg bzw. 41,3 % bei Patienten mit 3000 mg Levetiracetam und 12,6 % bei Patienten, die Plazebo erhielten.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen nachgewiesen. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
Bei 44,6 % der mit Levetiracetam und 19,6 % der mit Plazebo behandelten Patienten war die Haufigkeit der partiellen Anfalle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4 % der Patienten filr mindestens 6 Monate und 7,2 % filr mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
35 Kleinkinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfallen wurden im Rahmen plazebokontrollierter klinischer Studien behandelt. Hiervon waren nur 13 jilnger als 6 Monate.
Мonotherapie partieller Anfalle mit oder ohne esekundarer Generalisierung Ьei Patienten aЬ 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem Carbamazepin (controlled release, CR) in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kilrzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfalle oder generalisierte tonisch-klonische Anfalle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400 - 1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000 - 3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert.
Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen.
Bei 73,0 % der mit Levetiracetam und 72,8 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2 % (95 % KI: -7,8; 8,2). Mehr als die Halfte der Patienten blieb filr
12 Monate anfallsfrei (56,6 % der mit Levetiracetam bzw. 58,5 % der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
In einer Studie, die die Anwendung in der klinischen Praхis widerspiegelte, konnte bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine Zusatztherapie mit Levetiracetam ansprachen, die antiepileptische Komedikation abgesetzt werden (36 von 69 erwachsenen Patienten).
ZusatzЬehandlung myoklonischer Anfalle Ьei Erwachsenen und Jugendlichen aЬ 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfallen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie.
In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf 2 Einzeldosen aufgeteilt wurde. Bei 58,3 % der mit Levetiracetam und 23,3 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurden die Tage mit myoklonischen Anfallen pro Woche um mindestens 50 % reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28,6 % der Patienten filr mindestens 6 Monate und 21,0 % der Patienten filr mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfallen.
ZusatzЬehandlung primar generalisierter tonisch-klonischer Anfalle Ьei Erwachsenen und Jugendlichen aЬ 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wochigen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und eine begrenzte Anzahl von Kindern einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primar generalisierten tonisch-klonischen (PGTC) Anfallen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, Absencen-Epilepsie des Kindesalters oder Epilepsie mit Aufwach- Grand-Mal) litten. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis filr Erwachsene und Jugendliche 3000 mg/Tag und filr Kinder 60 mg/kg/Tag, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
Bei 72,2 % der mit Levetiracetam und 45,2 % der mit Plazebo behandelten Patienten wurde die Haufigkeit der PGTC-Anfalle pro Woche um 50 % oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 47,4 % der Patienten filr mindestens 6 Monate und 31,5 % der Patienten filr mindestens 1 Jahr frei von tonisch-klonischen Anfallen.
Das pharmakokinetische Profil wurde nach oraler Anwendung erstellt. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam verdilnnt in 100 ml eines kompatiblen Verdilnnungsmittels, ilber 15 Minuten intravenos infundiert, ist bioaquivalent mit der oralen Einnahme von 1500 mg Levetiracetam,, gegeben als 3 Tabletten а 500 mg.
Die intravenose Anwendung von Dosen bis zu 4000 mg, verdilnnt in 100 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlosung, die ilber 15 Minuten infundiert wurden, und von Dosen bis zu 2500 mg, verdilnnt in 100 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlosung, die ilber 5 Minuten infundiert wurden, wurde untersucht. Das pharmakokinetische Profil und das Sicherheitsprofil ergaben keine Hinweise auf Sicherheitsbedenken.
Levetiracetam ist eine sehr gut losliche und membrangangige Substanz. Das pharmakokinetische Profil ist dosislinear bei geringer intra- und interindividueller Variabilitat. Die Clearance verandert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Das zeitunabhangige pharmakokinetische Profil von Levetiracetam wurde auch nach zweimal taglicher intravenoser Infusion von 1500 mg ilber 4 Tage bestatigt.
Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
Erwachsene und Jugendliche
Verteilung
Die maхimale Plasmakonzentration (Cmaх), die nach intravenoser Einzeldosis von 1500 mg, infundiert ilber 15 Minuten, bei 17 Probanden beobachtet wurde, betrug 51 ± 19 µg/ml (arithmetisches Mittel ± Standardabweichung).
Zur Verteilung von Levetiracetam im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor. Weder Levetiracetam noch sein primarer Metabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (< 10%).
Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam betragt annahernd 0,5 bis 0,7 l/kg, ein Wert, der nahe am Volumen des Gesamtkorperwassers liegt.
Biotransformation
Im Menschen wird Levetiracetam nicht eхtensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24 % der Dosis). Bei der Bildung des primaren Metaboliten, ucb L057, sind keine Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in vielen verschiedenen Geweben einschlieBlich der zellularen Blutbestandteile. Der Metabolit ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.
Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroхylierung des Pyrrolidonrings (1,6 % der Dosis), der andere durch Offnung des Pyrrolidonrings (0,9 % der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von lediglich 0,6 % der Dosis.
Weder filr Levetiracetam noch filr seinen primaren Metaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
Jn vitro hemmte Levetiracetam sowie sein primarer Metabolit weder die wichtigsten menschlichen Cytochrom P450-Isoformen der Leber (CУP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch die Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder die Aktivitat der Epoхidhydroхylase.
Weiterhin beeinflusst Levetiracetam nicht die Jn-vitro-Glucuronidierung von Valproinsaure.
In Kulturen menschlicher Hepatozyten hatte Levetiracetam eine geringe oder keine Wirkung auf CУP1A2, SULT1E1 oder UGT1A1. Levetiracetam verursachte eine leichte Induktion von CУP2B6 und CУP3A4. Die Jn-vitro-Daten und die Jn-vivo-Interaktionsdaten nach oral verabreichten Kontrazeptiva, Digoхin und Warfarin zeigen, dass in vivo keine signifikante Enzyminduktion zu erwarten ist. Deshalb sind Wechselwirkungen zwischen Levetiracetam und anderen Arzneimitteln oder umgekehrt unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen betragt 7 ±1 Stunden und wird weder durch die Dosis noch durch die Applikationsart oder wiederholte Verabreichung beeinflusst. Die mittlere Gesamtkorperclearance betragt 0,96 ml/min/kg.
Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95 % der Dosis hauptsachlich ilber den Urin (annahernd 93 % der Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden). Lediglich 0,3 % der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden.
Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem primaren Metaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66 % bzw. 24 % der verabreichten Dosis.
Die renale Clearance von Levetiracetam und ucb L057 betragt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam ilber glomerulare Filtration mit anschlieBender tubularer Rilckresorption ausgeschieden wird, wahrend der primare Metabolit glomerular filtriert und zusatzlich noch aktiv tubular sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin- Clearance.
Altere Patienten
Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlangert sich bei alteren Patienten um etwa 40 % (10 bis 11 Stunden). Dies hangt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Die Gesamtkorperclearance von Levetiracetam und seinem primaren Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tagliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit maBiger bis schwerer Nierenfunktionsstorung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium betragt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgangen bzw. 3,1 Stunden wahrend einer Dialyse.
Wahrend einer typischen, 4-stilndigen Dialyse werden 51 % der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
Eingeschrankte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis maBiger Beeintrachtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verandert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstorung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeintrachtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 % herabgesetzt (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Кinder (4 Ьis 12 Jahre)
Bei padiatrischen Patienten wurde die Pharmakokinetik nach intravenoser Anwendung nicht untersucht. Basierend auf den pharmakokinetischen Charakteristika von Levetiracetam, der Pharmakokinetik bei Erwachsenen nach intravenoser Anwendung und der Pharmakokinetik bei Kindern nach oraler Anwendung wird jedoch erwartet, dass bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren die Levetiracetam-Eхposition (AUC) nach intravenoser und oraler Anwendung vergleichbar ist.
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 20 mg/kg bei Kindern mit Epilepsie (6 - bis 12 Jahre) betragt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkorperclearance ist um etwa 30 % hoher als bei erwachsenen Epilepsiepatienten.
Nach wiederholter oraler Anwendung (20 mg bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam schnell resorbiert. Maхimale Plasmakonzentrationen wurden 0,5 bis 1,0 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet. Bezilglich der maхimalen Plasmakonzentrationen und der AUC-Werte (Flache unter der Kurve) wurden lineare und dosis-proportionale Anstiege beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 5 Stunden. Die scheinbare Korperclearance betrug 1,1 ml/min/kg.
Pharmazeutische Angaben - Levetiracetam 100 mg/ml
Natriumacetat-Trihydrat Essigsaure 99 % Natriumchlorid
Wasser filr Injektionszwecke
InkompatiЬilitaten
Das Arzneimittel darf, auBer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefilhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Dauer der НaltЬarkeit
3 Jahre
Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach der Verdilnnung verwendet werden. Sofern die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender filr die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der gebrauchsfertigen Zubereitung verantwortlich. Sofern die Verdilnnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat, ist die gebrauchsfertige Zubereitung nicht langer als 24 Stunden bei 2 bis 8°C aufzubewahren.
Besondere Vorsichtsma6nahmen fiir die AufЬewahrung
Filr dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Lagerungsbedingungen filr das verdilnnte Arzneimittel, siehe Abschnitt 6.3.
Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit einer Kapazitat von 7 ml.
Eine Durchstechflasche enthalt 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung. PackungsgroBe: 10 Durchstechflaschen.
Besondere Vorsichtsma6nahmen fiir die Beseitigung und sonstige Нinweise zur НandhaЬung
Die zum Erreichen einer auf zwei Einzeldosen aufgeteilten Gesamttagesdosis von 500 mg, 1000 mg, 2000 mg bzw. 3000 mg empfohlene Herstellung und Anwendung von Levetiracetam Ethypharm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung ist in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1. Herstellung und Anwendung von Levetiracetam Ethypharm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung
| Dosis | Entnahme-Volumen | Volumen des Verdiinnungs- mittels | Infusions-dauer | Нaufigkeit der Anwendung | Gesamttage sdosis |
| 250 mg | 2,5 ml (eine halbe 5-ml-Durchstech-flasche) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 500 mg/Tag |
| 500 mg | 5 ml (eine 5-ml-Durchstech-flasche) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 1000 mg/Tag |
| 1.000 mg | 10 ml (zwei 5-ml-Durchstech-flaschen) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 2000 mg/Tag |
| 1.500 mg | 15 ml (drei 5-ml-Durchstech-flaschen) | 100 ml | 15 Minuten | Zweimal taglich | 3000 mg/Tag |
Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalentnahme bestimmt, nicht verwendete Losung ist zu verwerfen.
Nach Mischen mit den nachfolgend aufgefilhrten Verdilnnungsmitteln ist Levetiracetam Ethypharm Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung bei Aufbewahrung in PVC-Beuteln und unter kontrollierter Raumtemperatur (15-25°C) ilber mindestens 24 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil.
Verdilnnungsmittel:
-
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslosung
-
Ringer-Lactat-Injektionslosung
-
Glucose 50 mg/ml (5 %)-Injektionslosung
Bei Anwesenheit von Partikeln oder Verfarbung darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
INНABER DER ZULASSUNG
Altan Pharmaceuticals S.A.
C/ C6lquide N° 6, Portal 2, 1≥ Planta, Оficina F. Edificio Prisma Las Rozas, 28230 Madrid, Spain
Mitvertrieb ETHУPHARM GmbH
MittelstraBe 5/5a 12529 Schonefeld Deutschland
Tel.: +49 (0) 30 634 99 393
Faх: +49 (0) 30 634 99 395