Irinotecan EVER Pharma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 300 mg
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Irinotecan 20 mg/ml
Irinotecan EVER Pharma ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolo-rektalen Karzinom:
-
in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Che-motherapie im Stadium einer fortgeschrittenen Erkrankung.
-
als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Flu-orouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben.
In Kombination mit Cetuximab ist Irinotecan EVER Pharma zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem kolorektalen Karzinom nach Ver-sagen einer Irinotecan-haltigen zytotoxischen Therapie angezeigt.
In Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab wird Irinotecan EVER Pharma als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums angezeigt.
Nur für Erwachsene. Irinotecan EVER Pharma soll verdünnt und in eine periphere oder zentrale Vene infundiert werden.
Empfohlene Dosierung
Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)
Die empfohlene Dosierung für Irinotecan EVER Pharma beträgt 350 mg/m² verabreicht als intrave-nöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4
und 6.6).
Kombinationstherapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)
-
Irinotecan EVER Pharma plus 5-Fluorouracil und Folinsäure
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan EVER Pharma in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) wurde anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1): Iri-notecan EVER Pharma plus 5-FU/FA im zweiwöchentlichen Schema. Die empfohlene Dosierung für Irinotecan EVER Pharma beträgt 180 mg/m² verabreicht alle zwei Wochen einmal als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.
-
Irinotecan EVER Pharma plus Cetuximab
Zur Dosierung und Art der Anwendung einer begleitenden Therapie mit Cetuximab wird auf die Pro-duktinformation von Cetuximab verwiesen. In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis angewen-det, die in den letzten Zyklen der vorangegangenen Irinotecan-haltigen Regime verabreicht wurde. Irinotecan EVER Pharma darf nicht früher als eine Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion ver-abreicht werden.
-
Irinotecan EVER Pharma plus Bevacizumab
Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab wird auf die Fachinformation von Bevaci-zumab verwiesen.
Dosisanpassung
Irinotecan EVER Pharma darf erst nach angemessener Erholung aller Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria) Klassifizierung und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
Bei Beginn eines nachfolgenden Infusionszyklus muss die Dosis von Irinotecan EVER Pharma und gegebenenfalls von 5-FU dem schwersten Grad an Nebenwirkungen entsprechend, die bei der vor-herigen Infusion beobachtet wurden, verringert werden. Die Behandlung muss um 1 oder 2 Wochen verschoben werden, um eine Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermögli-chen.
Wenn die folgenden Nebenwirkungen auftreten, sollte eine Verringerung der Dosis von Irinotecan EVER Pharma und/oder gegebenenfalls von 5-FU um 15 - 20 % erfolgen:
-
Hämatologische Toxizität (Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3 - 4 und Fieber Grad 2 - 4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4)
-
Nichthämatologische Toxizität (Grad 3 - 4).
Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan EVER Pharma verabreicht, müssen der Produktinformation von Cetuximab entsprechend befolgt werden.
Zur Dosisanpassung von Bevacizumab, wenn in Kombination mit Irinotecan EVER Pharma/5-FU/FA verabreicht, wird auf die Fachinformation von Bevacizumab verwiesen.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Irinotecan EVER Pharma sollte bis zum Auftreten einer objektiven Progression der Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Besondere Patientengruppen:
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Monotherapie
Bei Patienten mit WHO Performance Status ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan EVER Pharma nach dem Bilirubin-Spiegel im Blut (bis zum 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]). Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinanämie und einer Prothrombinzeit von mehr als
50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko einer Hämatotoxizität erhöht. Deshalb ist bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des
kompletten Blutbildes durchzuführen.
-
Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel bis zum 1,5-Fachen des oberen Normwertes (ULN) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan EVER Pharma 350 mg/m².
-
Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des ULN beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan EVER Pharma 200 mg/m².
-
Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel über dem 3-Fachen des ULN dürfen nicht mit Irinotecan EVER Pharma behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecan EVER Pharma in Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Irinotecan EVER Pharma wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tion empfohlen, da mit dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Ab-schnitte 4.4 und 5.2).
Kinder
Irinotecan EVER Pharma sollte bei Kindern nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Je-doch sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe, aufgrund des häufigeren Vorkommens einge-schränkter biologischer Funktionen, sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.
-
Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4).
-
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
-
Bilirubinwerte über dem 3-Fachen des oberen Normwertes (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
-
Schwere Störung der Knochenmarkfunktion.
-
WHO Performance Status > 2.
-
Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5).
-
Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5)
Über zusätzliche Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab informieren Sie sich bitte in den Fachinformationen dieser Arzneimittel.
Die Anwendung von Irinotecan EVER Pharma ist auf medizinische Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.
Angesichts der Art und der Inzidenz von Nebenwirkungen sollte Irinotecan EVER Pharma in fol-genden Fällen nur nach Abwägen des erwarteten Nutzens gegenüber dem möglichen Risiko der Therapie verordnet werden:
-
Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere solche mit einem WHO Performance Sta-tus = 2.
-
In den sehr seltenen Fällen, in denen es als unwahrscheinlich erachtet wird, dass die Patien-ten die Empfehlungen bezüglich der Handhabung von Nebenwirkungen befolgen (Notwendig-keit einer sofortigen und andauernden antidiarrhoischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitsaufnahme bei Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für diese Patienten wird eine strikte stationäre Überwachung empfohlen.
Wenn Irinotecan EVER Pharma als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem dreiwöchigen Behandlungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer engma-schigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden.
Verzögert einsetzende Diarrhö
Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan EVER Pharma und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, in Kenntnis zu setzen. Bei der Monotherapie war die mediane Zeit bis zum Auftre-ten des ersten flüssigen Stuhlgangs an Tag 5 nach einer Infusion von Irinotecan EVER Pharma. Die Patienten sollten ihren Arzt schnell über das Auftreten informieren und sofort mit der entspre-chenden Therapie beginnen.
Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorangegangener Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem WHO Performance Status ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbe-drohlich sein, besonders wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.
Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Getränke zu trinken und eine geeignete antidiarrhoische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese antidiarrhoische Behandlung wird von der Fachabteilung verordnet, in der Irinotecan EVER Pharma verabreicht wurde. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel direkt nach der Ent-lassung aus dem Krankenhaus erhalten, so dass sie mit der Behandlung der Diarrhö beginnen können, sobald diese auftritt. Außerdem müssen sie sofort den behandelnden Arzt oder die Fach-abteilung, die Irinotecan EVER Pharma verabreicht hat, informieren, sobald und wenn eine Diarrhö auftritt.
Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhoische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg bei der ersten Einnahme und danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Therapie muss bis 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhl fortgesetzt und darf nicht verändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls länger als 48 Stunden ununterbrochen verabreicht werden jedoch auch nicht weniger als 12 Stunden.
Zusätzlich zu der antidiarrhoischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum ge-geben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl unter 500 Zel-len/mm³) verbunden ist.
Zusätzlich zu der Antibiotikabehandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen:
-
Diarrhö verbunden mit Fieber,
-
schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert),
-
Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Hochdosis-Loperamid-Therapie fortbe-steht.
Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in vo-rangegangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.
Für Patienten mit schwerer Diarrhö wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisre-duktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Hämatologie
Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Irinotecan EVER Pharma einmal wöchentlich das komplette Blutbild zu kontrollieren. Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Be-deutung von Fieber in Kenntnis zu setzen. Eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur über 38 °C und Neutrophilenzahl bei 1.000 Zellen/mm³ und weniger) ist dringend in einem Krankenhaus intra-venös mit Breitbandantibiotika zu behandeln.
Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Nebenwirkungen auftraten, wird für die nachfolgenden Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Hämatotoxizität. Bei diesen Patienten muss das komplette Blutbild bestimmt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normwer-tes ist, aufgrund der Abnahme der Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines er-höhten hämatotoxischen Risikos, eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzu-führen. Irinotecan darf nicht an Patienten mit einem Bilirubin-Spiegel über dem 3-Fachen des ULN verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Behandlung mit Irinotecan EVER Pharma wird eine prophylaktische Behandlung mit An-tiemetika empfohlen. Übelkeit und Erbrechen wurden häufig berichtet. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stati-onär aufgenommen werden.
Akutes cholinerges Syndrom
Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschie-dene andere Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Tränenfluss, Pupillenenge und erhöhter Speichelfluss), sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verab-reicht werden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Asthma-Patienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan EVER Pharma die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.
Respiratorische Funktionsstörungen
Während der Therapie mit Irinotecan tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Diese Erkrankung kann letal enden. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schlie-ßen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und koloniestimulierenden Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer Irinotecan-Therapie eng-maschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.
Ältere Patienten
Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen, ins-besondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht er-folgen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
Bis zur Beseitigung des Darmverschlusses dürfen diese Patienten nicht mit Irinotecan EVER Pharma behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In dieser Gruppe wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Patienten, die hinsichtlich UGT1A1 langsame Metabolisierer (poor metabolizer) sind, wie Patienten mit Gilbert-Syndrom (z.B. homozygot für die UGT1A1*28- oder *6-Variante), unterliegen nach
Behandlung mit Irinotecan einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö. Dieses Risiko nimmt mit steigender Irinotecan-Dosis zu.
Obwohl keine genaue Dosisreduktion der Anfangsdosis festgelegt wurde, sollte eine reduzierte An-fangsdosis von Irinotecan bei Patienten in Betracht gezogen werden, die hinsichtlich UGT1A1 langsame Metabolisierer sind, insbesondere bei Patienten, denen Dosen >180 mg/m2 verabreicht werden, oder bei gebrechlichen Patienten. Für Dosisempfehlungen bei dieser Patientenpopulation sollten die geltenden klinischen Leitlinien berücksichtigt werden. Je nach individueller Verträglich-keit der Behandlung können nachfolgende Dosen erhöht werden.
Eine UGT1A1-Genotypisierung kann zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö eingesetzt werden. Der klinische Nutzen einer Genotypisierung vor Beginn der Behandlung ist jedoch ungewiss, da der UGT1A1-Polymorphismus nicht für die ge-samte Toxizität der Irinotecan-Therapie verantwortlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Sonstiges
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patien-ten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder unter Sepsis litten.
Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Therapieende sind kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (siehe auch Abschnitt 4.6).
Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Irinotecan EVER Pharma enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Johanniskraut
Verringerung der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johannis-kraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasmakonzentra-tion des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Demzufolge darf Johan-niskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.
Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfieber-Impfstoff)
Risiko einer potenziell letalen Allgemeinerkrankung. Die Inokulation mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten unter Irinotecan-Behandlung und in den 6 Monaten nach dem Absetzen der Chemo-therapie zu vermeiden. Vakzine mit abgetöteten oder inaktivierten Erregern können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann allerdings herabgesetzt sein.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)
Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden wer-den (siehe Abschnitt 4.4):
Starke CYP3A4- und/oder UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Apalutamid)
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-induzie-renden Antikonvulsiva zu einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikon-vulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronide um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von CYP3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Ausscheidung bei der verminderten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen.
Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, )
Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Verringerung der AUC von APC um 87 % und einem An-stieg der AUC von SN-38 um 109 % führt.
Arzneimittel zur neuromuskulären Blockade
Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arznei-mittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierende Wirkung von Suxametho-nium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln anta-gonisieren.
Andere Kombinationstherapien
5-Fluorouracil/Folinsäure
Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil und Folinsäure (5-FU/FA) in einem Kombinati-onsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.
Bevacizumab
In einer Studie waren die Irinotecan-Konzentrationen ähnlich bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA alleine oder in Kombination mit Bevacizumab erhielten. In einer Untergruppe der Patienten (ca. 30 pro Behandlungsarm) wurden die Konzentrationen von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irino-tecan, analysiert. Im Vergleich zu Irinotecan/5-FU/FA alleine waren die Konzentrationen von SN-38 bei Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, im Durchschnitt um 33 % höher. Augrund der hohen Inter-Patienten-Variabilität und der begrenzten Stichprobe ist ungewiss, ob der beobachtete Anstieg der Plasmaspiegel von SN-38 auf Bevacizumab zurückzu-führen war. Eine geringfügige Zunahme der Nebenwirkungen Durchfall und Leukopenie trat auf.
Bei den Patienten, die Irinotecan/5-FU/FA in Kombination mit Bevacizumab erhielten, wurde häufi-ger über eine Dosisreduktion des Irinotecan berichtet. Bei Patienten, bei denen sich unter der Kombination Bevacizumab und Irinotecan eine schwere Diarrhö, Leukopenie oder Neutropenie entwickelt, muss die Irinotecan-Dosis, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst werden.
Cetuximab
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder um-gekehrt beeinflusst wird.
Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil) Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplasti-sche Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den Ergebnissen aus Tierversuchen und dem Wirkmechanismus von Irinotecan sollte diese Substanz nicht während der Schwangerschaft, insbesondere nicht während des ersten Trimesters angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Vorteile einer Behandlung
sollten gegenüber den möglichen Risiken für den Fetus in jedem einzelnen Fall abgewogen wer-den.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen und Männer im zeugungsfähigen Alter müssen während und bis zu 3 Mo-nate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Irinotecan auf die Fertilität beim Menschen vor. In Tierver-suchen wurden schädigende Wirkungen von Irinotecan auf die Fertilität der Nachkommen doku-mentiert (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan in die menschliche Muttermilch übergeht. Bei säugenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Folglich ist Stillen, auf Grund des Nebenwir-kungspotentials für gestillte Kinder, während der Behandlung mit Irinotecan kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindelgefühl oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan EVER Pharma auftreten können, gewarnt und angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich ausschließlich auf die durch Irinotecan verursachten.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind früh und verzögert einsetzende Diarrhö, Neutropenie, Anä-mie, Thrombozytopenie, Alopezie und Fieber in Abwesenheit einer Infektion.
Eine dosisbegrenzende Toxizität und ernstzunehmende Nebenwirkungen, die einen sofortigen me-dizinischen Beistand erfordern, sind: früh und verzögert einsetzende Diarrhö, die schwerwiegend und refraktär sein kann, Neutropenie, Übelkeit und/oder Erbrechen und Atembeschwerden.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist in folgende Kategorien geordnet:
| Sehr Häufig | ≥ 1/10 |
| Häufig | ≥ 1/100, < 1/10 |
| Gelegentlich | ≥ 1/1.000, < 1/100 |
| Selten | ≥ 1/10.000, < 1/1.000 |
| Sehr Selten | < 1/10.000 |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Über die nachfolgenden Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verab-reichung von Irinotecan zusammenhängen, wurde von 765 Patienten berichtet, bei einer empfohle-nen Dosis von 350 mg/m² als Monotherapie und von 145 Patienten, die mit Irinotecan in Kombina-tion mit 5-FU/FA alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m² behandelt wur-den.
Herzerkrankungen
| Selten: |
| Hypertension während oder nach der Infusion wurde berichtet. |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutrope-nie war reversibel und nicht kumulativ. Die mediane Zeitspanne bis zum Nadir betrug sowohl bei der Mono- als auch Kombinationstherapie 8 Tage.Sehr häufig:Bei Monotherapie:Eine Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % der Patienten (mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/mm3) schwer. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Am Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.Über Anämie wurde bei 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämo-globinwerten unter 8 g/dl und 0,9 % mit Hämoglobinwerten unter6,5 g/dl).Bei Kombinationstherapie:Eine Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten (mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 500 Zellen/mm3) schwer. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. Innerhalb von 7-8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.Über Anämie wurde bei 97,2 % der Patienten berichtet (davon 2,1 % mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl).Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der Patienten und in 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (weniger als 50.000 Zellen/mm³) beobachtet.Häufig:Bei Monotherapie:Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und in 1,7 % der Zyklen berichtet.Eine Thrombozytopenie (weniger als 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 7,4 % der Patienten und in 1,8 % der Zyklen beobachtet, darunter bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen mit einer Thrombozytenzahl von 50.000 Zellen/mm3 oder weniger. Bis Tag 22 zeigten fast alle Pati-enten eine Erholung.Infektiöse Episoden traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf und waren bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in zwei Fällen mit tödlichem Aus-gang.Bei Kombinationstherapie:Über Fieber mit schwerer Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und in 0,9 % der Zyklen berichtet.Infektiöse Episoden traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der |
| Zyklen) auf und waren bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit schwerer Neutropenie verbunden, in einem Fall mit tödlichem Aus-gang.Sehr selten:Nach Markteinführung wurde ein Fall einer peripheren Thrombozytope-nie mit Thrombozytenantikörpern berichtet. |
Erkrankungen des Nervensystems
| Sehr selten:Nach Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen über vorüberge-hende Sprachstörungen verbunden mit der Infusion von Irinotecan be-richtet. |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
| Gelegentlich:Interstitielle Lungenerkrankungen in Form von Lungeninfiltraten treten während der Therapie mit Irinotecan gelegentlich auf, können aber fatal sein.Über früh einsetzende Wirkungen wie Dyspnoe wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.4). |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| Verzögert einset-zende Diarrhö | Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung auftretend) ist eine dosisbegrenzende Toxizität von Irinotecan.Sehr häufig:Bei Monotherapie: Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö befolgten, beo-bachtet. 14 % der auswertbaren Zyklen zeigten eine schwere Diarrhö. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls am Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.Bei Kombinationstherapie: Schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Pati-enten, die die Empfehlungen zur Handhabung einer Diarrhö befolgten, beobachtet. Von den auswertbaren Zyklen zeigten 3,9 % eine schwere Diarrhö.Gelegentlich:Vereinzelte Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurden berichtet, von denen ein Fall bakteriologisch belegt wurde (Clostridium difficile). |
| Übelkeit und Erb-rechen | Sehr häufig:Bei Monotherapie: Übelkeit und Erbrechen (schwerwiegend bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden).Häufig:Bei Kombinationstherapie: Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen beobachtet (2,1 % bzw. 2,8 % der Pa-tienten). |
| Dehydratation | Häufig:Episoden von Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Erbrechen und/oder Diarrhö, wurden berichtet. |
| Gelegentlich:Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie (die durch Schwindel angezeigt werden kann) und/oder Herz-Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen litten.Selten:Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie, meist im Zusam-menhang mit Diarrhö und Erbrechen, wurden berichtet. | |
| Andere gastro-in-testinale Be-schwerden | Häufig:Obstipation in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid wurde be-obachtet:Gelegentliche Fälle von intestinaler Obstruktion, Darmverschluss oder gastrointestinalen Blutungen wurden berichtet.Selten:Seltene Fälle von Kolitis, einschließlich Entzündungen des Blinddarms (Typhlitis), ischämischer und ulzerativer Kolitis wurden berichtet. Sel-tene Fälle von intestinaler Perforation wurden berichtet. Andere leichte Nebenwirkungen waren Anorexie, Bauchschmerzen und Mucositis. Sel-tene Fälle von symptomatischer und asymptomatischer Pankreatitis wurden mit einer Irinotecan-Behandlung in Verbindung gebracht. |
-
bei Monotherapie: bei weniger als 10 % der Patienten
-
bei Kombinationstherapie: bei 3,4 % der Patienten. Gelegentlich:
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
| Häufig:Bei Monotherapie: vorübergehendes und leichtes bis mäßiges Anstei-gen des Serum-Kreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beo-bachtet. |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| Sehr häufigAlopezie trat sehr häufig auf und war reversibel. Gelegentlich:Leichte Hautreaktionen wurden berichtet. |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| Selten:Früh einsetzende Nebenwirkungen wie Muskelkontraktionen oder-krämpfe und Parästhesien wurden berichtet. |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
| Gelegentlich:Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreis-laufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Sepsis litten. |
| Nicht bekannt:Pilzinfektionena Virusinfektionenb |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| Akutes choliner-ges SyndromFieberAsthenieReaktionen an der Einstichstelle | Häufig:Ein vorübergehendes, schweres, akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten in der Monotherapie und bei 1,4 % der mit einer Kombinationstherapie behandelten Patienten beobachtet. Als wesentli-che Symptome definiert wurden eine früh einsetzende Diarrhö sowie verschiedene andere Symptomen wie Bauchschmerzen, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohl-sein, Schwindel, Sehstörung, Pupillenenge, Tränenfluss und erhöhter Speichelfluss, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion von Irinotecan EVER Pharma auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).Sehr häufig:Fieber ohne Infektion oder begleitende Neutropenie trat bei 12 % der mit Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten auf.Häufig:Asthenie war bei weniger als 10 % der mit Monotherapie behandelten Patienten und bei 6,2 % der mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.Gelegentlich:Leichte Reaktionen an der Einstichstelle wurden berichtet. |
Erkrankungen des Immunsystems
| Gelegentlich:Leichte allergische Reaktionen wurden berichtet. Selten:Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen wurden berichtet. |
Leber- und Gallenerkrankungen
| Sehr häufig:Bei Kombinationstherapie: Es wurden vorübergehend erhöhte Serum-spiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder der SGPT, SGOT, der alkali-schen Phosphatase oder des Bilirubins bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten beobachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen vor-lagen.Häufig:Bei Monotherapie: vorübergehende, leichte bis mittelschwere Erhöhun-gen der Serumspiegel der Transaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 %, 8,1 % bzw. 1,8 % der Patienten be-obachtet, ohne dass progressive Lebermetastasen vorlagen.Bei Kombinationstherapie: vorübergehende Grad 3 Bilirubin- |
| Serumspiegel wurden bei 1 % der Patienten beobachtet (vorüberge-hende Grad 4 Bilirubin-Serumspiegel wurden nicht beobachtet).Sehr selten:Erhöhungen der Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten beobach-tet. |
a z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candidiasis
b z. B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B und Kolitis durch Zytomegalievirus
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch die gleichzeitige Gabe von Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätz-lich berichteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneforme Hautausschläge). Für zusätzliche Informationen wird daher auf die Produktinformation von Cetuximab verwiesen.
Zu Angaben über Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab wird auf die Produktinforma-tion von Bevacizumab verwiesen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit-tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwir-kung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohle-nen therapeutischen Dosis, die möglicherweise tödlich sein können. Die signifikantesten Nebenwir-kungen, die berichtet wurden, waren schwere Neutropenie und Diarrhö. Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um eine De-hydratation infolge einer Diarrhö zu vermeiden und infektiöse Komplikationen zu behandeln.
Pharmakologische Eigenschaften - Irinotecan 20 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel ATC-Code: L01XX19
Präklinische Daten
Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineo-plastischen Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. In den meis-ten Geweben wird Irinotecan durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und für mehrere Tumorzelllinien von Mäusen und Menschen als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 verursacht Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.
In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glykoprotein (MDR) nicht signifikant erkannt und zeigten zytotoxische Wirkungen gegen Doxorubicin und Vinblastin-resistente Zelllinien.
Weiterhin besitzt Irinotecan eine breite in vivo Antitumorwirkung gegen Maus-Tumormodelle (P03
Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C Mamma-Adenokarzinom, C38 und C51-Kolon-Adenokarzinome) und gegen menschliche Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv ge-gen Tumoren, die das P-Glykoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin-resistente P388-Leukämien).
Neben der Antitumoraktivität ist der bedeutendste pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholinesterase.
Klinische Daten
Bei Monotherapie:
Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema an mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die auf eine vorange-gangene 5-FU Therapie nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit dokumentierter, bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung, ermittelt.
| Phase III Studien | Irinotecan versus Best SupportiveCare (BSC) | Irinotecan versus 5-FU | ||||
| Irinotecan | BSC | p-Werte | Irinotecan | 5-FU | p-Werte | |
| Zahl der Patienten | 183 | 90 | 127 | 129 | ||
| PFS nach 6 Monaten (%) | NE | NE | 33,5 | 26,7 | 0,03 | |
| Überlebensrate nach 12 Monaten (%) | 36,2 | 13,8 | 0,0001 | 44,8 | 32,4 | 0,0351 |
| Mittlere Überlebenszeit (Monate) | 9,2 | 6,5 | 0,0001 | 10,8 | 8,5 | 0,0351 |
| PFS = progressionsfreies Überleben; NE = nicht ermittelt | ||||||
In Phase-II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema, betrug die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebens-zeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 18 Wochen.
Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit ei-nem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m², verabreicht als intrave-nöse Infusion über 90 Minuten für vier aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchi-gen Behandlungspause, behandelt wurden. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Pro-gression der Erkrankung im Mittel 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim wöchentlichen Dosierungsschema, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m² KO behandelt wurden, wurde, verglichen mit dem 3-wöchentlichen Dosierungsschema, ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.
Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Es wurde eine Phase-III-Studie mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolo-rektalem Karzinom, die entweder mit dem 2-wöchentlichen (siehe Abschnitt 4.2) oder dem wö-chentlichen Dosierungsschema behandelt wurden, durchgeführt. Im 2-wöchentlichen Schema folgt an Tag 1 der Verabreichung von 180 mg/m² Irinotecan einmal alle zwei Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m² als intravenöse Infusion über 22 Stunden). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach gleichem Schema ver-abreicht. Bei dem wöchentlichen Regime folgt der Verabreichung von 80 mg/m² Irinotecan eine In-fusion mit Folinsäure (500 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden) und anschließend 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² als intravenöse Infusion über 24 Stunden) über 6 Wochen.
In der Studie zur Kombinationstherapie mit den beiden oben beschriebenen Regimes wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten ermittelt:
| Kombinationsregime(n = 198) | Wöchentlich(n = 50) | Alle zwei Wochen(n = 148) | ||||
| Irinotecan + 5-FU/FS | 5-FU/FS | Irinotecan + 5-FU/FS | 5-FU/FS | Irinotecan + 5-FU/FS | 5-FU/FS | |
| Responserate (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
| p-Werte | < 0,001 | 0,045 | 0,005 | |||
| Mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung(Monate) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| p-Werte | <0,001 | NS | 0,001 | |||
| Mittlere Response-dauer (Monate) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| p-Werte | NS | 0,043 | NS | |||
| Mittlere Response-und Stabilitäts-dauer (Monate) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| p-Werte | < 0,001 | NS | 0,003 | |||
| Mittlere Zeit bis zum Versagen derBehandlung (Mo-nate) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| p-Werte | 0,0014 | NS | <0,001 | |||
| Mittlere Gesamt-überlebenszeit(Monate) | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
| p-Werte | p=0,028 | NS | p=0,041 | |||
| * gemäß Analyse der per-Protokoll-Population; 5-FU = 5-Fluorouracil; FS = Folinsäure; NS =nicht signifikant | ||||||
Im wöchentlichen Dosierungsschema betrug die Häufigkeit einer schweren Diarrhö 44,4 % bei Pa-tienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FS behandelt wurden, und 25,6 % bei Patien-ten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden. Die Häufigkeit einer schweren Neutropenie (Neutro-phile < 500 Zellen/mm3) betrug 5,8 % bei Patienten, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FS behandelt wurden, und 2,4 % bei Patienten, die mit 5-FU/FS allein behandelt wurden.
Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der Irinotecan-Kombinationsgruppe signifikant länger als in der 5-FU/FS-Behandlungsgruppe (p = 0,046).
Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens ermittelt. Der Zeitpunkt bis zur definitiven Verschlechterung trat in den Irinotecan-Behandlungs-gruppen konstant später auf. Die Entwicklung des Allgemeinen Gesundheitsstatus/der Lebensqua-lität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden kann, ohne die Lebens-qualität zu beeinträchtigen.
Kombinationstherapie mit Cetuximab
Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasiertem kolorek-talen Karzinom, bei denen eine Irinotecan enthaltende zytotoxische Therapie kürzlich versagt hatte und die einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % aufwiesen (bei der Mehrzahl der Patienten lag jedoch ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor), die Kombinationstherapie.
EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und
Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab Monotherapie verglichen (111 Patienten).
IMCL CP02-9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbehandlung bei 138 Patienten untersucht.
Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
| Studie | N | ORR | DCR | PFS (Monate) | OS (Monate) | ||||||||
| N (%) | 95 % | KI | N (%) | 95 % | KI | Median | 95KI | % | Median | 95KI | % | ||
| Cetuximab + Irinotecan | |||||||||||||
| EMR 62202-007 | 218 | 50(22,9) | 17,529,1 | - | 121(55,5) | 48,662,2 | - | 4,1 | 2,84,3 | – | 8.6 | 7,69,6 | - |
| IMCL CP02-9923 | 138 | 21(15,2) | 9,722,3 | - | 84(60,9) | 52,269,1 | - | 2,9 | 2,64,1 | - | 8,4 | 7,210,3 | - |
| Cetuximab | |||||||||||||
| EMR 62202-007 | 111 | 12(10,8) | 5,718,1 | - | 36(32,4) | 23,942,0 | - | 1,5 | 1,42,0 | - | 6,9 | 5,69,1 | - |
| KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, teilweisem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objective response rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberlebenszeit); PFS = Progression-free survival (Progres-sionsfreies Überleben) | |||||||||||||
Die Wirksamkeit der Kombination von Cetuximab und Irinotecan war der Monotherapie mit Cetuxi-mab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Aus-wirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard-Ratio 0,91, p = 0,48).
Kombinationstherapie mit Bevacizumab
In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Studie der Phase III mit aktiver Kontrolle wurde Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FS als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Das Hinzufügen von Bevacizumab zur Kombination Irinotecan/5-FU/FS bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Ge-samtüberlebenszeit. Der anhand der Gesamtüberlebenszeit beurteilte klinische Nutzen konnte in allen vorab festgelegten Patienten-Subgruppen beobachtet werden, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtumors, Anzahl betroffener Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Fachinformation von Be-vacizumab verwiesen.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in der folgenden Tabelle zusammenge-fasst.
| Arm 1 Irinotecan/5-FU/FS/Placebo | Arm 2 Irinotecan/5-FU/FS/Bevacizumaba | |
| Patientenzahl | 411 | 402 |
| Gesamtüberlebenszeit | ||
| Median (Monate) | 15,6 | 20,3 |
| 95 % Konfidenzintervall | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Hazard-Ratio b | 0,660 | |
| p-Wert | 0,00004 | |
| Progressionsfreie Überle-benszeit | ||
| Median (Monate) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard-Ratio b | 0,54 | |
| p-Wert | <0,0001 | |
| Gesamtansprechrate | ||
| Rate (%) | 34,8 | 44,8 |
| 95 % Kl | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| p-Wert | 0,0036 | |
| Responsedauer | ||
| Median (Monate) | 7,1 | 10,4 |
| Perzentile 25 – 75 (Mo-nate) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
| a 5 mg/kg alle 2 Wochen; b Im Vergleich zum Kontroll-Arm | ||
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Daten
Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Neutropenie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-
38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der Intensität der hämatologischen Toxizität (Abnahme der Leukozyten und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und sowohl der Bioverfügbarkeit von Irinotecan als auch des aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.
In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, in der alle drei Wochen 100 bis 750 mg/m² als 30-minü-tige intravenöse Infusion verabreicht wurden, zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Elimi-nationsprofil. Der Mittelwert der Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen imSteady-State(Vdss)157l/m².DiemittlerePlasma-HalbwertszeitdererstenPhasedesdreipha-sigen Modells betrug 12 Minuten, der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die terminale Phase zeigte eine Halbwertszeit von 14,2 Stunden. Der aktive Metabolit SN-38 zeigte ein zweiphasiges Elimina-tionsprofil mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 13,8 Stunden. Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmakonzentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 µg*h/ml bzw. 451 ng*h/ml.
Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wurde allgemein bei SN-38 beobachtet.
An 148 Patienten mit kolorektalem Karzinom, die in einer Phase-II-Studie mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden, wurden pharmakokinetische Daten von Irinotecan erhoben. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, glichen jenen aus Phase-I-Studien. Alle Studien zeigten, dass die Bioverfügbarkeit von Irinotecan und SN-38 proportional mit der verabreichten Irinotecan-Dosis an-steigt. Ihr kinetisches Verhalten ist unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Zyklen und dem Anwendungsschema.
In vitro betrug die Plasmaproteinbindung für Irinotecan und SN-38 etwa 30 - 68 % bzw. 95 %.
Untersuchungen mit 14C-markierter Substanz zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, das mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis unverändert ausge-schieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden.
Auf zwei Abbauwegen werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:
-
Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird haupt-sächlich durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.
-
Cytochrom-P450-3A-Enzym-abhängiger oxidativer Abbau unter Öffnung des äußeren Piperi-din-Rings, wodurch APC (ein Aminopentansäurederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).
Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität. APC hat keine und NPC nur geringe toxische Aktivität.
Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5-Fachen und 3-Fachen des oberen Norm-wertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinote-can-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren systemischen Bioverfügbarkeit, wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivie-rung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucuronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Die am besten charakterisierten genetischen Varianten von UGT1A1 sind UGT1A1*28 und UGT1A1*6. Diese Varianten und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Gilbert-Syndrom und das Crigler-Najjar-Syndrom) sind mit einer verringerten Aktivität dieses Enzyms assoziiert.
Patienten, die hinsichtlich UGT1A1 langsame Metabolisierer (poor metabolizer) sind (z.B. ho-mozygot für die UGT1A1*28- oder *6-Variante), unterliegen nach Verabreichung von Irinotecan einem erhöhten Risiko für schwere Nebenwirkungen, wie Neutropenie und Diarrhö, als Folge einer Akkumulation von SN-38. Daten aus mehreren Metaanalysen zufolge ist das Risiko bei Patienten, die Irinotecan-Dosen von >180 mg/m2 erhalten, höher (siehe Abschnitt 4.4).
Zur Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenie und Diar-rhö kann eine UGT1A1-Genotypisierung durchgeführt werden. Der homozygote UGT1A1*28-Genotyp kommt mit einer Häufigkeit von 8-20% in der europäischen, afrikanischen, nahöstli-chen und lateinamerikanischen Bevölkerung vor. Die *6-Variante ist in diesen Populationen fast nicht vorhanden. In der ostasiatischen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit von *28/*28 etwa 1-4%, 3-8% für*6/*28 und 2-6% für *6/*6. In der zentral- und südasiatischen Bevölkerung liegt die Häufigkeit von *28/*28 bei etwa 17%, 4% für *6/*28 und 0,2% für *6/*6.
Pharmazeutische Angaben - Irinotecan 20 mg/ml
Sorbitol (Ph.Eur.) Milchsäure Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
1 ml Irinotecan EVER Pharma enthält 0,9 bis 1,8 mg Natrium.
Irinotecan EVER Pharma ist kompatibel mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselö-sung.
Dieses Arzneimittel sollte nicht mit anderen Arzneimitteln, außer mit den in Abschnitt 6.6 erwähn-ten, gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche: 36 Monate
Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslö-sung nach Herstellung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung wurde für 12 Stunden bei 15 bis 25 °C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen bis zur Verwen-dung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschrei-ten, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Nicht einfrieren.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
2 ml, 6 ml, 20 ml und 25 ml Durchstechflaschen aus braunem Glas beinhalten 2 ml, 5 ml, 15 ml oder 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit ei-nem Bromobutylgummistopfen verschlossen.
Einzelpackungen und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung.
Einzelpackungen und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung.
Einzelpackungen und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung.
Einzelpackungen und Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 25 ml Lösung.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Irinotecan EVER Pharma ist ein zytotoxisches Produkt. Deswegen sollte den bestehenden Richtli-nien zur sicheren Handhabung/Beseitigung von Zytostatika Folge geleistet werden.
Wie alle antineoplastischen Wirkstoffe muss auch Irinotecan EVER Pharma mit Vorsicht gehand-habt werden. Das Tragen einer Brille, einer Maske und Handschuhen ist erforderlich. Sollte Irinote-can EVER Pharma mit der Haut in Kontakt kommen, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwa-schen. Sollte Irinotecan EVER Pharma mit den Schleimhäuten in Kontakt kommen, sofort gründ-lich mit Wasser abwaschen.
Zubereitung der Infusionslösung
Irinotecan EVER Pharma-Lösung muss unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.3).
Die benötigte Menge Irinotecan EVER Pharma mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Be-dingungen aus der Durchstechflasche entnehmen und in eine(n) 250 ml Infusionsbeutel/Infusions-flasche injizieren, die entweder 0,9%ige Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung enthält. Anschließend durch manuelles Drehen gründlich mischen. Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Krankenhausvorschriften für zytostatische Wirkstoffe und nationalen Anforderungen zu entsorgen.