Tiotropium STADA® 18 Mikrogramm Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Tiotropium 18 Mikrogramm
Tiotropium STADA ist indiziert als langfristig einzusetzender Bronchodilatator zur Behandlung von Symptomen bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Tiotropium ist die einmal tägliche Inhalation des Inhalts einer Kapsel mit dem Vertical-Haler zur gleichen Tageszeit. Für jede Kapsel sind zwei Inhalationsmanöver durchzuführen.
Die empfohlene Dosis sollte nicht überschritten werden.
Tiotropium STADA sollte nur mit dem Vertical-Haler-Gerät inhaliert werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten können Tiotropium entsprechend der empfohlenen Dosis anwenden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können Tiotropium entsprechend der empfohlenen Dosis anwenden. Für Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können Tiotropium entsprechend der empfohlenen Dosis anwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
COPD
Es gibt im Anwendungsgebiet laut Abschnitt 4.1 keinen relevanten Nutzen bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren).
Zystische Fibrose (Mukoviszidose)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tiotropium STADA bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Das Arzneimittel ist nur zur Inhalation bestimmt. Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden.
Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung des Inhalators aus dem Blister genommen werden!
Um die richtige Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, sollten die Patienten vom Arzt oder anderen Fachkräften des Gesundheitswesens in die korrekte Handhabung des Inhalators eingewiesen werden.
Hinweise zur Handhabung und Verwendung
Der Patient muss darauf hingewiesen werden, die Anweisungen des Arztes zur Anwendung von Tiotropium STADA sorgfältig zu befolgen. Der Vertical-Haler wurde speziell für das Inhalieren von Tiotropium STADA entwickelt. Dieser darf nicht zur Anwendung von anderen Arzneimitteln verwendet werden. Der Vertical-Haler kann bis zu 90 Tage verwendet werden, um das Arzneimittel anzuwenden.
| Vertical-Haler - Erklärung der verschiedenen Teile |
-
Schutzkappe
-
Mundstück
-
Geräteunterteil
-
Druckknopf
-
Kapselkammer/Nest
| 1. Abnehmen der KappeHalten Sie den Vertical-Haler und entfernen Sie die Kappe nach oben von der Basis, um das Mundstück freizulegen (Abb. 1). | |
| 2. ÖffnenUm den Vertical-Haler zu öffnen, halten Sie ihn an den Seiten der Basis. Drücken Sie mit der Fingerspitze auf den mit "˄" markierten Bereich (wie auf dem vergrößerten Bild gezeigt). Öffnen Sie den Inhalator, indem Sie das Mundstück wie gezeigt nach oben von der Basis wegziehen (Abb. 2). | |
| 3. Einsetzen der KapselHalten Sie den Vertical-Haler geöffnet nach oben. Setzen Sie die Kapselhülle in das Nest der Kapselkammer ein (Abb. 3).Bitte beachten Sie: Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Verwendung des Inhalators aus dem Blister entfernt werden. | |
| Vergewissern Sie sich, dass die Kapselhülle richtig eingesetzt ist (Abb. 4). | |
| 4. Schließen des FachsKlappen Sie das Mundstück fest gegen die Basis, bis Sie ein “Klicken” hören (Abb. 5). |
| 5. Durchstechen der KapselHalten Sie den Vertical-Haler mit dem Mundstück nach oben. Drücken Sie den Knopf einmal ganz fest, bis er vollständig verborgen ist (Abb. 6).Lassen Sie den Knopf wieder los.Dadurch wird die Kapsel durchstochen, sodass Sie das Medikament beim Einatmen inhalieren können.Achtung: Falls Sie Schritt 5 wiederholen müssen, öffnen Sie das Kapselfach (Abb. 2), um sicherzustellen, dass dieKapselhülle richtig in das Nest der Kapselkammer eingesetzt ist (Abb. 4). | |
| 6. Bereiten Sie die Verwendung vorHalten Sie den Vertical-Haler von Ihrem Mund weg und atmen Sie aus, damit die Luft aus Ihren Lungen entweicht (Abb. 7).Blasen Sie nicht in den Vertical-Haler. | |
| 7. EinatmenHalten Sie den Kopf aufrecht und halten Sie den nächsten Atemzug an. Schließen Sie Ihre Lippen um das Mundstück. Atmen Sie so langsam und so tief wie möglich ein (Abb. 8). Sie hören ein vibrierendes Geräusch der Kapsel, die in der Kapselkammer rotiert, um das Arzneimittel zu verteilen.Wiederholen Sie die Schritte 6 und 7 ein weiteres Mal. Sie müssen zweimal aus derselben Kapsel einatmen. | |
| Achtung:Stellen Sie sicher, dass beim Halten des Inhalators während der Inhalation die Lufteinlassöffnungen an den Seiten des Mundstücks nicht blockiert werden. Dies kann den Luftstrom im Inhalator behindern, wodurch die Bewegung der Kapsel und die Arzneimittelverteilung verringert werden. Drücken Sie das Mundstück während der Inhalation nicht nach unten. Dies kann die Bewegung derKapsel blockieren. |
| Reinigen Sie Ihren Vertical-Haler Klappen Sie nach dem Gebrauch das Mundstück wieder auf. Halten Sie den Inhalator mit der Vorderseite nach unten, und lassen Sie die Kapsel aus der Kapselkammer fallen. Schließen Sie das Mundstück und setzen Sie die Kappe auf. Dadurch bleibt der Trockenpulverinhalator sauber und trocken.Reinigen Sie das Mundstück und die Kapselkammer einmal pro Woche mit einem sauberen, trockenen Tuch. Alternativ kann eine weiche, saubere Bürste verwendet werden, um restliches Pulver aus der Kapselkammer/dem Nest zu entfernen.Bei Bedarf sollte die Außenseite des Mundstücks mit einem feuchten Tuchgereinigt werden. |
Die Kapseln enthalten nur eine kleine Menge Pulver, so dass die Kapseln nur teilweise gefüllt sind.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Milchprotein oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Atropin oder eines seiner Derivate, wie z.B. Ipratropium oder Oxitropium.
Als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung mit einmal täglicher Anwendung sollte Tiotropium nicht zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen, d.h. nicht als Notfallmedikament, eingesetzt werden.
Nach der Anwendung von Tiotropium-Pulver zur Inhalation sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.
Da Tiotropium eine anticholinerge Substanz ist, sollte sie bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Harnblasenhalsverengung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Inhalative Arzneimittel können zu inhalationsbedingten Bronchospasmen führen.
Tiotropium sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einem Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; mit instabilen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen oder Herzrhythmusstörungen, die eine Intervention oder eine Umstellung der medikamentösen Therapie erforderten, innerhalb der letzten 12 Monate; Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (NYHA Grad III oder IV) innerhalb der letzten 12 Monate. Solche Patienten waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen, und die genannten Erkrankungen können von der anticholinergen Wirkungsweise betroffen sein.
Da die Plasmakonzentration mit nachlassender Nierenfunktion bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤50 ml/min) ansteigt, sollte Tiotropium
nur dann angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen ein potenzielles Risiko überwiegt. Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten sollten angewiesen werden, darauf zu achten, dass das Pulver zur Inhalation nicht in die Augen gelangt. Sie sind darüber zu informieren, dass dies zum Auftreten oder zur Verschlimmerung eines Engwinkelglaukoms, Augenschmerzen oder einer Missempfindung, vorübergehend verschwommenem Sehen, Augenhalos oder unwirklichem Farbempfinden in Verbindung mit geröteten Augen durch Blutstauungen in der Bindehaut und Hornhautödem führen kann. Wenn zwei oder mehrere dieser Symptome gleichzeitig auftreten, sollte die Anwendung von Tiotropium abgebrochen und unverzüglich ein Augenarzt aufgesucht werden.
Mundtrockenheit, wie sie unter Therapie mit Anticholinergika beobachtet wurde, könnte bei längerer Dauer zum Auftreten von Karies führen.
Tiotropium sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.9). Tiotropium STADA enthält Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tiotropium STADA nicht einnehmen.
Der sonstige Bestandteil Lactose-Monohydrat kann geringe Mengen an Milchproteinen enthalten, welche allergische Reaktionen auslösen können.
Obwohl keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt wurden, wurde Tiotropium zusammen mit anderen Arzneimitteln ohne Anzeichen von Arzneimittel-Wechselwirkungen angewendet. Bei diesen Arzneimitteln handelt es sich u.a. um sympathomimetische Bronchodilatatoren, Methylxanthine, orale und inhalative Steroide, die üblicherweise bei der Behandlung der COPD angewendet werden.
Die Anwendung von LABA oder ICS ändert die Exposition gegenüber Tiotropium nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von Tiotropium und anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tiotropium STADA während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tiotropium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Obwohl Studien mit Nagetieren gezeigt haben, dass Tiotropium nur in geringer Menge in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird die Anwendung von Tiotropium während der Stillzeit nicht empfohlen. Tiotropium ist eine langwirksame Substanz. Eine Entscheidung, ob das Stillen fortgesetzt/beendet oder ob die Behandlung mit Tiotropium fortgesetzt/beendet werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Behandlung mit Tiotropium für die Stillende getroffen werden.
Fertilität
Für Tiotropium sind keine klinischen Daten zur Fertilität verfügbar. Eine nichtklinische Studie, die mit Tiotropium durchgeführt wurde, ergab keinen Hinweis auf unerwünschte Effekte auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Untersuchungen über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Kopfschmerzen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Viele der aufgeführten Nebenwirkungen können auf die anticholinergen Eigenschaften von Tiotropium STADA zurückgeführt werden.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der unten aufgelisteten Nebenwirkungen basieren auf der groben Anzahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (d.h. Ereignissen, die auf Tiotropium zurückgeführt wurden), die in der Tiotropium-Gruppe (9.647 Patienten) aus 28 gepoolten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Behandlungsphasen zwischen vier Wochen und vier Jahren beobachtet wurden.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000,
<1/1.000), sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| System-Organ-Klasse / MedDRA-Terminologie | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Überempfindlichkeitsreaktionen (inklusive Reaktionen vom Soforttyp) | Selten |
| Anaphylaktische Reaktion | Nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Dehydration | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Schwindel | Gelegentlich |
| Kopfschmerz | Gelegentlich |
| Geschmacksstörungen | Gelegentlich |
| Insomnie | Selten |
| Augenerkrankungen | |
| Verschwommenes Sehen | Gelegentlich |
| Glaukom | Selten |
| Erhöhter Augeninnendruck | Selten |
| Herzerkrankungen | |
| Vorhofflimmern | Gelegentlich |
| Supraventrikuläre Tachykardie | Selten |
| Tachykardie | Selten |
| Palpitationen | Selten |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | |
| Pharyngitis | Gelegentlich |
| Dysphonie | Gelegentlich |
| Husten | Gelegentlich |
| Bronchospasmus | Selten |
| Epistaxis | Selten |
| Laryngitis | Selten |
| Sinusitis | Selten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Trockener Mund | Häufig |
| Gastroösophagealer Reflux | Gelegentlich |
| Obstipation | Gelegentlich |
| Oropharyngeale Candidose | Gelegentlich |
| Intestinale Obstruktion, inklusive paralytischem Ileus | Selten |
| Gingivitis | Selten |
| Glossitis | Selten |
| Dysphagie | Selten |
| Stomatitis | Selten |
| Übelkeit | Selten |
| Karies | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |
| Hautausschlag | Gelegentlich |
| Urtikaria | Selten |
| Juckreiz | Selten |
| Angioödem | Selten |
| Hautinfektion, Hautulkus | Nicht bekannt |
| Trockene Haut | Nicht bekannt |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Gelenkschwellung | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Dysurie | Gelegentlich |
| Harnverhalt | Gelegentlich |
| Harnwegsinfekte | Selten |
Angaben zu ausgewählten Nebenwirkungen
In kontrollierten klinischen Prüfungen wurden unter den Nebenwirkungen am häufigsten anticholinerge Effekte beobachtet, wie z.B. Mundtrockenheit (bei ca. 4% der Patienten).
In 28 klinischen Studien brachen 18 von 9.647 mit Tiotropium behandelten Patienten (0,2%) die Studie wegen Mundtrockenheit ab.
Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen aufgrund des anticholinergen Effektes gehören Glaukom, Verstopfung und Darmobstruktion einschließlich paralytischem Ileus, sowie Harnverhalt.
Besondere Patientengruppen
Mit fortgeschrittenem Alter ist eine Zunahme der anticholinergen Effekte möglich.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Lactose-Monohydrat enthält geringe Mengen Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
In hohen Dosen kann Tiotropium zu anticholinergen Symptomen führen.
Bei gesunden Probanden traten jedoch keine systemischen anticholinergen Nebenwirkungen nach der Inhalation einer Einzeldosis von bis zu 340 Mikrogramm Tiotropium auf. Auch nach Dosierungen von bis zu 170 Mikrogramm Tiotropium über 7 Tage wurden bei gesunden Probanden abgesehen von Mundtrockenheit keine klinisch relevanten Nebenwirkungen beobachtet. In einer Studie mit Mehrfachdosierung mit einer täglichen Höchstdosis von 43 Mikrogramm Tiotropium über 4 Wochen bei COPD-Patienten wurden keine signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
Eine akute Intoxikation nach versehentlicher oraler Einnahme von Tiotropium ist unwahrscheinlich, da Tiotropium nur eine geringe orale Bioverfügbarkeit besitzt.
Pharmakologische Eigenschaften - Tiotropium 18 Mikrogramm
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anticholinergika
ATC-Code: R03BB04
Wirkmechanismus
Tiotropium ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist, der im medizinischen Sprachgebrauch häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird. Durch die Bindung an die Muskarinrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur hemmt Tiotropium die cholinergen (bronchokonstriktiven) Effekte von Acetylcholin, das aus den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Es weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf. In den Luftwegen wirkt Tiotropium kompetitiv und reversibel antagonistisch an den M3-Rezeptoren, was zu einer Relaxation führt. Die Wirkung war dosisabhängig und hielt länger als 24 Stunden an. Die lange Wirkungsdauer ist wahrscheinlich auf die sehr langsame Dissoziation von den M3-Rezeptoren zurückzuführen. Sie zeigen eine signifikant längere Dissoziations-Halbwertszeit als bei Ipratropium. Als N-quartäres Anticholinergikum ist Tiotropium nach inhalativer Applikation topisch (broncho-) selektiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite, ehe es zu systemischen anticholinergen Wirkungen kommt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei der Bronchodilatation handelt es sich primär um eine lokale Wirkung (in den Atemwegen) und nicht um eine systemische Wirkung. Die Dissoziation vom M2-Rezeptor ist schneller als die vom M3-Rezeptor, was sich in in-vitro-Studien funktionell als kinetisch kontrollierte Rezeptorselektivität von M3 gegenüber M2 zeigte. Die hohe Wirkstärke und langsame
Rezeptordissoziation korreliert klinisch mit signifikanter und lang wirkender Bronchodilatation bei Patienten mit COPD.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer speziellen QT-Studie mit 53 gesunden Probanden verlängerten über 12 Tage weder Tiotropium 18 Mikrogramm noch 54 Mikrogramm (das 3-Fache der therapeutischen Dosis) die QT-Intervalle im EKG signifikant.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Das klinische Entwicklungsprogramm umfasste vier 1-jährige und zwei 6-monatige randomisierte, doppelblinde Studien an 2.663 Patienten (von denen 1.308 Tiotropium erhielten). Das 1-Jahres-Programm bestand aus zwei Placebo-kontrollierten Studien sowie zwei Studien mit aktiver Kontrolle (Ipratropium). Die beiden 6-Monats-Studien waren sowohl Salmeterol- als auch Placebo-kontrolliert. Untersucht wurden Lungenfunktion und Entwicklung von Dyspnoe, Exazerbationen und gesundheitsbezogener Lebensqualität.
Lungenfunktion
Die einmal tägliche Anwendung von Tiotropium führte innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Dosis zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion (forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität [FEV1] und forcierte Vitalkapazität [FVC]), die für die Dauer von
24 Stunden anhielt. Der pharmakodynamische Steady State wurde innerhalb von einer Woche erreicht, wobei die maximale Bronchodilatation im Wesentlichen am dritten Tag beobachtet wurde. Tiotropium verbesserte signifikant den morgendlichen und abendlichen PEFR (Peak Flow Wert) gemäß den täglichen Aufzeichnungen der Patienten. Die bronchodilatorische Wirkung von Tiotropium blieb ohne Anzeichen einer Toleranzentwicklung über die 1-jährige Anwendungsdauer bestehen.
Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie an 105 COPD-Patienten zeigte, dass die Bronchodilatation im Vergleich zu Placebo über das 24-stündige Anwendungsintervall beibehalten wurde, unabhängig davon, ob das Arzneimittel morgens oder abends angewendet wurde.
Klinische Studien (bis zu 12 Monaten)
Dyspnoe, Belastungstoleranz
Tiotropium verbesserte signifikant die Dyspnoe (ausgewertet mittels Transition Dyspnoea Index). Diese Verbesserung blieb während des gesamten Behandlungszeitraums bestehen.
Der Einfluss von Verbesserungen der Dyspnoe auf die Belastungstoleranz wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien mit 433 Patienten mit mittlerer bis schwerer COPD untersucht. In diesen Studien verbesserte die 6-wöchige Behandlung mit Tiotropium 18 Mikrogramm signifikant die durch Symptome begrenzte Belastungsausdauer während eines Fahrradergometertests mit 75% der maximalen Arbeitslast um 19,7% (Studie A) und um 28,3% (Studie B), verglichen mit Placebo.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 9-monatigen klinischen Studie mit 492 Patienten verbesserte Tiotropium die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten signifikant, wie anhand des Gesamtwertes des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) ermittelt wurde. Der Anteil der Patienten, der eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Lebensqualität aufwies (d.h. >4 Einheiten im Gesamtwert des SGRQ), war in der Tiotropium-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe um 10,9 Prozentpunkte höher (59,1% in der Tiotropium-Gruppe im Vergleich zu 48,2% in der Kontroll-Gruppe; p = 0,029). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den Gruppen war 4,19 Einheiten (p = 0,001; Konfidenzintervall: 1,69-6,68). Die Verbesserungen in den Subskalen des SGRQ-Scores betrugen 8,19 Einheiten für „Symptome“, 3,91 Einheiten für „Aktivität“ und 3,61 Einheiten für
„Auswirkung auf den Alltag“. Die Verbesserungen in allen diesen Subskalen waren statistisch signifikant.
COPD-Exazerbationen
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 1.829 Patienten mit mäßiger bis sehr schwerer COPD reduzierte Tiotropium den Anteil der Patienten mit COPD-Exazerbationen statistisch signifikant (32,2% vs. 27,8%). Weiterhin wurde die Anzahl der Exazerbationen um 19% statistisch signifikant (1,05 vs. 0,85 Exazerbationen pro Patientenjahr) reduziert. Krankenhauseinweisungen aufgrund von COPD-Exazerbationen erfolgten in der Tiotropiumgruppe bei 7,0% der Patienten und bei 9,5% der Patienten in der Placebogruppe (p = 0,056); die Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen COPD wurde um 30% (0,25 vs.
0,18 Ereignisse pro Patientenjahr) verringert.
In einer 1-jährigen randomisierten, doppelblinden, double-dummy, Parallelgruppen-Studie wurde der Effekt einer Behandlung mit Tiotropium 18 Mikrogramm einmal täglich mit der Gabe von 50 Mikrogramm Salmeterol (HFA-Dosieraerosol) zweimal täglich auf die Inzidenz von mittelschweren und schweren Exazerbationen bei 7.376 COPD-Patienten verglichen, die eine Exazerbationsanamnese im vorangegangenen Jahr hatten.
Tabelle 1: Zusammenfassung von Exazerbations-Endpunkten
| Endpunkt | Tiotropium 18 Mikrogramm (Vertical-Haler)n = 3.707 | Salmeterol 50 Mikrogramm (HFA-Dosieraerosol) n = 3.669 | Ratio (95 %Konfidenzintervall) | p-Wert |
| Zeit (Tage) bis zur erstenExazerbation1 | 187 | 145 | 0,83 (0,77 - 0,90) | <0,001 |
| Zeit bis zur ersten schweren (krankenhauspflich-tigen) Exazerbation2 | -- | -- | 0,72 (0,61 - 0,85) | <0,001 |
| Patienten mit ≥1Exazerbation, n (%)3 | 1.277 (34,4) | 1.414 (38,5) | 0,90 (0,85 - 0,95) | <0,001 |
| Patienten mit ≥1 schweren (krankenhauspflich-tigen) Exazerbation, n (%)3 | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 (0,66 - 0,89) | <0,001 |
1 Zeit (Tage) bezieht sich auf das 1. Quartil der Patienten. Die „Time to Event“-Analyse wurde mittels des Cox-Proportional-Hazard-Modells mit Zentrum (gepoolt) und Behandlung als Kovariablen durchgeführt; Ratio bezieht sich auf das Hazard Ratio.
2 Die „Time to Event“-Analyse wurde mittels des Cox-Proportional-Hazard-Modells mit Zentrum (gepoolt) und Behandlung als Kovariablen durchgeführt; Ratio bezieht sich auf das Hazard Ratio. Die Zeit (Tage) für das 1. Quartil der Patienten kann nicht berechnet werden, weil der Anteil an Patienten mit schwerer Exazerbation zu gering ist.
3 Der Endpunkt „Anzahl der Patienten mit Ereignis“ wurde mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach gepooltem Zentrum, analysiert; Ratio bezieht sich auf das Risk Ratio.
Im Vergleich zu Salmeterol verlängerte Tiotropium die Zeit bis zur ersten Exazerbation (187 Tage vs. 145 Tage), dies entspricht einer 17%-igen Risikoreduktion (Hazard Ratio: 0,83; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,77 - 0,90; p <0,001). Tiotropium verlängerte auch die Zeit bis zur ersten schweren (krankenhauspflichtigen) Exazerbation (Hazard Ratio: 0,72; 95% KI: 0,61 - 0,85; p <0,001).
Klinische Langzeitstudien (mehr als 1 Jahr, bis zu 4 Jahren)
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten 4-Jahres-Studie mit 5.993 rando-misierten Patienten (3.006 mit Placebo und 2.987 mit Tiotropium behandelt) blieb die aus der Behandlung mit Tiotropium resultierende Verbesserung des FEV1-Wertes gegenüber Placebo über die Studiendauer konstant. In der Tiotropium-Gruppe nahmen anteilig mehr Patienten mindestens 45 Monate lang an der Behandlung teil als in der Placebo-Gruppe (63,8 % vs.
55,4%; p <0,001). Der jährliche Abfall des FEV1 war unter Placebo und Tiotropium vergleichbar. Während der Behandlung mit Tiotropium verminderte sich das Sterberisiko um 16%. Todesfälle traten mit einer Inzidenzrate von 4,79 pro 100 Patientenjahre in der Placebo-Gruppe und 4,10 pro 100 Patientenjahre in der Tiotropium-Gruppe auf (Hazard Ratio Tiotropium/Placebo = 0,84; 95% KI: 0,73 - 0,97). Die Behandlung mit Tiotropium verringerte das Risiko eines respiratorischen Versagens (ermittelt aus den unerwünschten Ereignissen) um 19% (2,09 gegenüber 1,68 Fällen pro 100 Patientenjahren, relatives Risiko Tiotropium/Placebo:
0,81; 95% KI: 0,65 - 0,999).
Aktiv-kontrollierte Tiotropium-Studie
Zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Tiotropium-Inhalationspulver und Tiotropium-Inhalationslösung wurde eine große randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Langzeitstudie mit einer Beobachtungsdauer bis zu 3 Jahren durchgeführt (5.694 Patienten erhielten Tiotropium-Inhalationspulver, 5.711 Patienten erhielten Tiotropium-Inhalationslösung). Die primären Endpunkte waren: Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation, Zeit bis zum Tod (beliebiger Ursache), sowie in einer Substudie mit 906 Patienten die FEV1-Tiefstwerte vor der nächsten Anwendung.
Die Zeit bis zur ersten COPD-Exazerbation war unter Tiotropium-Inhalationspulver und unter Tiotropium-Inhalationslösung numerisch vergleichbar (Hazard Ratio Tiotropium-Inhalationspulver/Tiotropium-Inhalationslösung: 1,02; 95% KI: 0,97 - 1,08). Die mediane Anzahl der Tage bis zur ersten COPD-Exazerbation betrug bei Tiotropium-Inhalationspulver 719 Tage und bei Tiotropium-Inhalationslösung 756 Tage.
Die bronchodilatatorische Wirkung von Tiotropium-Inhalationspulver hielt über 120 Wochen an, vergleichbar zum Tiotropium-Inhalationslösung. Der mittlere Unterschied im FEV1-Tiefstwert von Tiotropium-Inhalationspulver versus Tiotropium-Inhalationslösung betrug 0,010 l (95% KI: -0,018 bis +0,038 l).
In der Post-Marketing-Studie TIOSPIR zum Vergleich von Tiotropium-Soft-Nebel-Inhalator und Tiotropium-Inhalationspulver war die Gesamtmortalität, einschließlich Nachverfolgung des Vitalstatus, unter Tiotropium-Inhalationspulver und unter Tiotropium-Inhalationslösung vergleichbar (Hazard Ratio Tiotropium-Inhalationspulver/Tiotropium-Inhalationslösung: 1,04; 95% KI: 0,91 - 1,19).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tiotropium eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei COPD und Zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Allgemeine Einleitung
Tiotropium ist eine nicht-chirale quartäre Ammonium-Verbindung und in Wasser nur schwer löslich. Tiotropium wird als Pulverinhalation angewendet. Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Anwendung der Großteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt deponiert und nur in geringerem Maße im Zielorgan Lunge. Ein Großteil der unten beschriebenen pharmakokinetischen Ergebnisse wurde mit Dosen erzielt, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen.
Allgemeine Charakteristika des Wirkstoffs nach Anwendung des Arzneimittels
Resorption
Die nach Pulverinhalation bei jungen gesunden Probanden gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19,5% weist auf eine hohe Bioverfügbarkeit des in die Lunge gelangten Anteils hin. Orale Tiotropium-Lösungen weisen eine Bioverfügbarkeit von 2 - 3% auf. Die maximale Tiotropium-Plasmakonzentration wurde 5 - 7 Minuten nach Inhalation beobachtet.
Im Steady State betrug der Spitzen-Plasmaspiegel von Tiotropium bei COPD-Patienten 12,9 pg/ml und fiel einem Multikompartiment-Modell folgend schnell ab. Die tiefste Plasmakonzentration im Steady State betrug 1,71 pg/ml. Die systemische Exposition nach Inhalation von Tiotropium-Inhalationspulver war ähnlich wie bei der Inhalation von Tiotropium über den Soft-Nebel-Inhalator.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Tiotropium beträgt 72%, das Verteilungsvolumen 32 l/kg. Örtliche Konzentrationen in der Lunge sind nicht bekannt, jedoch lässt die Anwendungsart wesentlich höhere Werte in der Lunge erwarten. Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in einem bedeutenden Maße passiert.
Biotransformation
Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering. Dies zeigt sich in der Tatsache, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen gesunden Probanden unverändert renal ausgeschieden wird. Der Ester Tiotropium wird nicht-enzymatisch zu Alkohol (N-Methylscopin) und Säureverbindung (Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide an den Muskarinrezeptoren inaktiv sind. In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Teil des Arzneimittels (<20% der Dosis nach intravenöser Anwendung) durch Cytochrom-P450 (CYP)-abhängige Oxidation und anschließende Glutathion-Konjugation zu einer Reihe von Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
In-vitro-Untersuchungen an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP 2D6 (und 3A4)-Inhibitoren Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP 2D6 und 3A4 an einem Metabolisierungsweg beteiligt, der für die Eliminierung eines geringeren Teils der Dosis verantwortlich ist. Tiotropium hemmt auch in übertherapeutischen Dosen CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.
Elimination
Bei COPD-Patienten liegt die effektive Halbwertszeit von Tiotropium zwischen 27 und
45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Anwendung bei jungen gesunden Probanden 880 ml/min. Nach intravenöser Anwendung wird Tiotropium hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden (74%). Nach Pulverinhalation bis zum Steady State liegt die Urinausscheidung bei COPD-Patienten in 24 Stunden bei 7% (1,3 µg) der unveränderten Substanz, der Rest besteht hauptsächlich aus nicht resorbierter Substanz im Darm und wird fäkal ausgeschieden. Die Nieren-Clearance von Tiotropium liegt über der Creatinin-Clearance, was auf eine Ausscheidung in den Urin hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Anwendung bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State spätestens nach 7 Tagen erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
Linearität/Nicht-Linearität
Unabhängig von der Darreichungsform zeigt Tiotropium im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging ein fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (365
ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahre bis 271 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) einher.
Dies führte jedoch nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss- oder Cmax,ss-Werte.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State führte bei COPD-Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung
(Creatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) zu leicht erhöhten AUC0-6,ss-Werten (1,8 - 30% höher) und ähnlichen Cmax,ss-Werten, verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion (Creatinin-Clearance >80 ml/min).
Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance
<50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% höhere AUC0-4h und 52% höhere Cmax), verglichen mit COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde durch die Plasmakonzentrationen nach Pulverinhalation bestätigt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Ein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium im Fall einer Leberfunktionsstörung ist nicht zu erwarten. Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden) und durch eine einfache nichtenzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
Japanische COPD-Patienten: In einem Studienquervergleich war die mittlere Spitzen-Plasmakonzentration von Tiotropium, 10 Minuten nach Inhalation, im Steady State bei japanischen COPD-Patienten 20 - 70 % höher als bei COPD-Patienten kaukasischer Herkunft. Es gab jedoch keine Anzeichen für eine höhere Mortalität oder ein höheres kardiales Risiko bei japanischen Patienten, verglichen mit Patienten kaukasischer Herkunft. Für andere ethnische Gruppen sind die pharmakokinetischen Daten unzureichend.
Kinder und Jugendliche: Siehe Abschnitt 4.2.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es gibt keinen direkten Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Pharmazeutische Angaben - Tiotropium 18 Mikrogramm
Inhalt der Kapsel:
Lactose-Monohydrat
Kapselhülle:
Gelatine (E 441) Gereinigtes Wasser Macrogol 4000 (E 1521)
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Brilliantblau FCF (E 133)
2 Jahre
Entsorgen Sie den Inhalator 90 Tage nach dem ersten Gebrauch.
Die Kapsel sollte direkt nach dem Öffnen des Blisters verwendet werden.
Nicht über 30 °C lagern.
Zu den Lagerungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
Heißversiegelter Aluminium-/Aluminiumblister mit 5 oder 10 Hartkapseln.
Der Vertical-Haler ist ein Pulverinhalator zur Inhalation von Einzeldosen, der aus Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS) Kunststoff und Edelstahl besteht.
Materialien, die zum Zeitpunkt der Inhalation direkt mit dem Produkt in Berührung kommen, sind: Edelstahl 304 (Nadeln, die die Kapsel durchstechen), Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS; bildet das Mundstück, durch das der Wirkstoff fließt, und die Kapselkammer).
Die Kapselkammer besteht aus Methylmethacrylat-Acrylnitril-Butadien-Styrol (MABS) oder Polycarbonat (PC) Kunststoff.
Packungsgrößen:
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 10 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 15 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 30 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 60 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 90 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit Vertical-Haler-Gerät und 5x30 Hartkapseln (Bündelpackung)
-
Faltschachtel mit zwei Vertical-Haler-Geräten und 60 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit drei Vertical-Haler-Geräten und 90 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit 5x60 Hartkapseln (Bündelpackung)
-
Faltschachtel mit 30 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit 60 Hartkapseln
-
Faltschachtel mit 90 Hartkapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.