Gazyvaro® 1 000 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter CLL angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie bei Patienten mit einem Therapieansprechen wird angewendet bei Patienten mit nicht vorbehandeltem fortgeschrittenem FL (siehe Abschnitt 5.1).

Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Gazyvaro Erhaltungstherapie, wird angewendet bei Patienten mit FL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden.

Lupusnephritis (LN)

Gazyvaro in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung von Lupusnephritis (LN) der aktiven Klasse III oder IV mit oder ohne begleitende Klasse V angewendet.

Gazyvaro soll unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes und unter Bedingungen angewendet werden, unter denen eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar ist.

Dosierung

Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)

Bei Patienten mit hoher Tumorlast und/oder hoher zirkulierender Lymphozytenzahl (> 25 x 10⁹/l) und/oder einer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 70 ml/min) wird ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Tumorlysesyndroms angenommen. Daher sollten diese Patienten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus einer adäquaten Hydratation sowie der Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol) oder einer geeigneten alternativen Behandlung wie mit Uricase (z. B. Rasburicase) bestehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten, sofern als notwendig erachtet, vor jeder weiteren Infusion wieder eine Prophylaxe erhalten.

Prophylaxe und Prämedikation gegen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs, infusion-related reactions)

Die Prämedikation zur Verringerung des Risikos für IRRs ist in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Patienten mit FL wird eine Prämedikation mit Corticosteroiden empfohlen, die für Patienten mit CLL im ersten Zyklus und für Patienten mit LN obligatorisch ist (siehe Tabelle 1). Die Prämedikation für nachfolgende Infusionen und andere Prämedikationen sollten wie unten beschrieben verabreicht werden.

Hypotonie kann als Anzeichen von IRRs während der intravenösen Anwendung von Gazyvaro auftreten. Daher sollte das vorübergehende Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor, während sowie 1 Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Zu verwendende Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos für IRRs (siehe Abschnitt 4.4)

1 100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon. Hydrocortison sollte nicht angewendet werden, da es bei der Reduzierung der IRR-Raten nicht wirksam war.

2 z. B. 1 000 mg Acetaminophen/Paracetamol

3 z. B. 50 mg Diphenhydramin

4 Wenn eine Corticosteroid-haltige Chemotherapie am gleichen Tag wie Gazyvaro angewendet wird, kann das Corticosteroid oral verabreicht werden, sofern dies mindestens 60 Minuten vor der Infusion von Gazyvaro erfolgt; in diesem Fall ist die zusätzliche Gabe eines intravenösen Corticosteroids als Prämedikation nicht erforderlich.

5 80 mg Methylprednisolon i.v.

6 650 – 1 000 mg Acetaminophen/Paracetamol

Dosis

Chronische lymphatische Leukämie (CLL, in Kombination mit Chlorambucil¹)

Für Patienten mit CLL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil in Tabelle 2 dargestellt.

Zyklus 1

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1 000 mg und wird über Tag 1 und 2 (oder Tag 1 fortgeführt) und an Tag 8 und Tag 15 des ersten Behandlungszyklus, der 28 Tage dauert, verabreicht.

Für die Infusion an Tag 1 und 2 (100 mg an Tag 1 und 900 mg an Tag 2) sollten zwei Infusionsbeutel vorbereitet werden. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Infusionsgeschwindigkeit und ohne Unterbrechung verabreicht werden konnte, kann der zweite Beutel noch am selben Tag verabreicht

werden (keine verzögerte Dosierung notwendig, keine Wiederholung der Vormedikation), sofern dafür angemessene Zeit, Bedingungen und ärztliche Aufsicht während der gesamten Infusion gewährleistet werden können. Wenn während der Verabreichung der ersten 100 mg Änderungen der Infusionsgeschwindigkeit oder Unterbrechungen vorgenommen werden mussten, muss der zweite Beutel am folgenden Tag verabreicht werden.

Zyklen 2 – 6

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil beträgt 1 000 mg und wird an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht.

Tabelle 2: Dosierung von Gazyvaro während 6 Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer bei Patienten mit CLL

1 Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Chlorambucil.

Behandlungsdauer

Sechs Behandlungszyklen jeweils über 28 Tage. Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis gewartet werden. Das geplante Behandlungsintervall für Gazyvaro sollte zwischen den einzelnen Dosierungen beibehalten werden.

Follikuläres Lymphom

Für Patienten mit FL ist die empfohlene Dosis von Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie in Tabelle 3 dargestellt.

Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom Induktion (in Kombination mit Chemotherapie²)

Gazyvaro ist zusammen mit Chemotherapie wie folgt anzuwenden:

• sechs Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer in Kombination mit Bendamustin² oder

• sechs Behandlungszyklen von jeweils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin oder Prednisolon (CHOP), gefolgt von 2 weiteren Zyklen mit Gazyvaro allein, oder

• acht Behandlungszyklen von jeweils 21 Tagen Dauer in Kombination mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison/Prednisolon/Methylprednisolon (CVP).

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie mit Gazyvaro in Kombination mit Chemotherapie (CHOP oder CVP oder Bendamustin) vollständig oder partiell ansprechen, erhalten weiterhin Gazyvaro

1 000 mg als Einzelsubstanz in Form einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Patienten mit follikulärem Lymphom, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden

Induktion (in Kombination mit Bendamustin²)

Gazyvaro ist in Kombination mit Bendamustin² in sechs Behandlungszyklen von jeweils 28 Tagen Dauer anzuwenden.

Erhaltung

Patienten, die auf eine Induktionstherapie (d. h. die ersten 6 Behandlungszyklen) mit Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin vollständig oder partiell ansprechen oder deren Erkrankung nicht weiter fortgeschritten ist, erhalten weiterhin Gazyvaro 1 000 mg als Einzelsubstanz in Form einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Tabelle 3: Follikuläres Lymphom: Dosierung von Gazyvaro während der Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie

2 Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zur Dosis von Bendamustin.

Dauer der Behandlung

Induktionstherapie mit einer Dauer von etwa 6 Monaten (sechs Behandlungszyklen mit Gazyvaro von jeweils 28 Tagen Dauer bei Kombination mit Bendamustin bzw. acht Behandlungszyklen mit Gazyvaro von jeweils 21 Tagen Dauer bei Kombination mit CHOP oder CVP), gefolgt von einer Erhaltungstherapie einmal alle 2 Monate über einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zu einer Krankheitsprogression (je nachdem, was zuerst eintritt).

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden. Lassen Sie diese nicht aus und warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis.

Bei Auftreten einer Toxizität vor Tag 8 bzw. Tag 15 in Behandlungszyklus 1, die ein Aufschieben der Behandlung erfordert, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität verabreicht werden. In

solchen Fällen werden alle nachfolgenden Arztbesuche und der Beginn von Behandlungszyklus 2 entsprechend der Verspätung in Zyklus 1 verschoben.

Während der Erhaltungstherapie sollte das ursprüngliche Dosierungsschema für nachfolgende Dosen beibehalten werden.

Lupusnephritis

Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1 000 mg und wird intravenös verabreicht (siehe Tabelle 4).

Gazyvaro sollte in Kombination mit Mycophenolatmofetil angewendet werden.

Tabelle 4: Dosierung von Gazyvaro bei Patienten mit Lupusnephritis

* Dosis 5 sollte sechs Monate nach Dosis 4 verabreicht werden.

Der Zustand und das Ansprechen des Patienten sollten in Woche 76 und darüber hinaus beurteilt werden, und für die Fortsetzung der Therapie sollte eine geeignete Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.

Verspätete oder versäumte Dosen

Wenn eine geplante Dosis von Gazyvaro versäumt wurde, sollte sie schnellstmöglich verabreicht werden. Warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis. Das Dosierungsschema sollte so angepasst werden, dass der erforderliche Abstand zwischen den Dosen eingehalten wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)

Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen.

Zur Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschließlich IRRs), siehe Abschnitt unten (Behandlung von IRRs oder Abschnitt 4.4)

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit LN im Alter von über 65 Jahren nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (bei einer Kreatinin-Clearance [CrCl] 30 – 89 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Es können keine speziellen Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Gazyvaro ist für die intravenöse Anwendung bestimmt. Es sollte mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion nach Verdünnung verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Infusionen von Gazyvaro dürfen nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung von Gazyvaro vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Anleitungen zur Infusionsgeschwindigkeit sind in den Tabellen 5 – 8 zusammengefasst.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Tabelle 5: Chronische lymphatische Leukämie: Standardinfusionsgeschwindigkeit ohne IRRs/Überempfindlichkeit und Empfehlungen für den Fall einer IRR bei vorheriger Infusion

Follikuläres Lymphom (FL)

Gazyvaro ist in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen (siehe Tabelle 6). Bei Patienten, bei denen während des 1. Zyklus keine IRRs von Grad ≥ 3 aufgetreten ist, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (ca. 90 Minuten) (SDI, short duration infusion) angewendet werden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 6: Follikuläres Lymphom: Standardinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen für den Fall einer IRR bei vorheriger Infusion

Tabelle 7: Follikuläres Lymphom: Kurzinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen, falls unter der vorherigen Infusion eine IRR aufgetreten ist

Lupusnephritis

Die initiale Gazyvaro Infusion sollte mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden (siehe Tabelle 8).

Patienten, bei denen während der vorherigen Infusion keine Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion vom Grad ≥ 3 aufgetreten sind, können Gazyvaro ab Dosis 2 als Kurzinfusion (ca.

90 Minuten) erhalten (siehe Tabelle 9), wobei die Prämedikation fortgesetzt wird.

Tabelle 8: Lupusnephritis: Standardinfusionsgeschwindigkeit

* Dosis 5 sollte sechs Monate nach Dosis 4 verabreicht werden.

Tabelle 9: Lupusnephritis: Kurzinfusionsgeschwindigkeit und Empfehlungen, wenn unter der vorherigen Infusion eine IRR aufgetreten ist

Umgang mit IRRs

Der Umgang mit IRRs kann eine vorübergehende Unterbrechung, eine Reduzierung der Infusionsgeschwindigkeit oder einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro, wie unten beschrieben, erfordern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, mit nicht mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde). Wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 5 – 7). Bei Patienten mit CLL, die die Tag-1-(Zyklus-1)-Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1 nach einer Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden, aber nicht höher.

  Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient erneut Symptome einer IRR von Grad 3 entwickelt.

• Grad 1 – 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden, und wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 5 – 7). Bei Patienten mit CLL, welche die Tag-1-(Zyklus-1)-Dosis über zwei Tage verteilt erhalten, kann die Infusionsgeschwindigkeit für Tag 1 nach einer Stunde wieder bis auf 25 mg/Std. erhöht werden, aber nicht höher.

  IRRs während einer SDI:

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, allerdings nicht mit mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde) und nicht schneller als 400 mg/Std. Wenn der Patient nach Wiederaufnahme der Infusion eine zweite IRR von Grad 3 entwickelt, muss die Infusion angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden. Wenn die Infusion ohne weitere IRRs von Grad 3 abgeschlossen werden kann, ist die nächste Infusion mit einer Geschwindigkeit zu verabreichen, die nicht höher ist als die Standardinfusionsgeschwindigkeit.

• Grad 1 – 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden, und wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 6 – 7).

  Lupusnephritis (LN)

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, mit nicht mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (der Geschwindigkeit , die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde). Wenn der Patient keine weiteren Symptome einer IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den für die Behandlungsdosis geeigneten Schritten und Intervallen wieder erhöht werden (siehe Tabelle 8). Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient erneut Symptome einer IRR von Grad 3 entwickelt.

• Grad 1 – 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss auf die Hälfte der Geschwindigkeit, die zum Zeitpunkt der Reaktion verwendet wurde, verringert, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion weitere

  30 Minuten mit reduzierter Geschwindigkeit fortgesetzt werden. Wenn bei dem Patienten keine weiteren Symptome einer IRR auftreten, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den für die Behandlungsdosis geeigneten Schritten und Intervallen wieder erhöht werden (siehe Tabellen 8 und 9).

  IRRs während einer SDI:

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Die Infusion muss angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden.

• Grad 3 (schwer): Die Infusion muss vorübergehend angehalten, und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion erneut begonnen werden, mit nicht mehr als der halben vorherigen Geschwindigkeit (der Geschwindigkeit, die zum Zeitpunkt des Auftretens der IRR verwendet wurde) und nicht schneller als 400 mg/Std. Wenn der Patient nach Wiederaufnahme der Infusion eine zweite IRR von Grad 3 entwickelt, muss die Infusion angehalten und die Therapie dauerhaft abgebrochen werden. Wenn der Patient die Infusion ohne weitere IRRs von Grad 3 abschließen kann, ist die nächste Infusion mit einer Geschwindigkeit zu verabreichen, die nicht höher ist als die Standardinfusionsgeschwindigkeit. (siehe Tabelle 8).

• Grad 1 – 2 (leicht bis mittelschwer): Die Infusionsgeschwindigkeit muss verringert und die Symptome müssen behandelt werden. Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden, und wenn der Patient keine Symptome einer IRR entwickelt, kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder erhöht werden, die der Behandlungsdosis entsprechen (siehe Tabellen 8 – 9). Wenn der Patient anhaltende Symptome entwickelt oder während der vorherigen 90-Minuten Infusion eine IRR von Grad 3 oder höher aufgetreten ist, verabreichen Sie alle nachfolgenden Gazyvaro-Infusionen mit der Standardinfusionsrate (siehe Tabelle 8).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen werden separat für die Indikationen Onkologie (chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom) und Lupusnephritis aufgeführt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)

Basierend auf einer Subgruppenanalyse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ist die Wirksamkeit bei Patienten mit FLIPI 0 - 1 (Niedrigrisikogruppe) derzeit nicht aussagekräftig (siehe Abschnitt 5.1). Für die Therapiewahl dieser Patienten ist das Gesamtsicherheitsprofil von Gazyvaro plus Chemotherapie und die spezifische Patientensituation sorgfältig zu bedenken.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs, infusion related reactions)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, waren IRRs, die vorwiegend während der ersten 1 000 mg Infusion auftraten. Die IRRs können mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom in Zusammenhang stehen, das ebenfalls bei mit Gazyvaro behandelten Patienten berichtet wurde. Bei Patienten mit CLL, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, kombinierte Maßnahmen zur Prävention von IRRs erhielten (adäquate Gabe von Corticosteroiden, oralen Analgetika/Antihistaminika, Absetzen antihypertensiver Arzneimittel am Morgen der ersten Infusion und die Verabreichung der ersten Dosis des Zyklus 1 verteilt über 2 Tage), wurde eine niedrigere Inzidenz für IRRs aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRRs von Grad 3 – 4 (basierend auf einer kleinen Anzahl an Patienten) war vor und nach der Einführung präventiver Maßnahmen ähnlich. Die präventiven Maßnahmen zur Reduzierung von IRRs sollten befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz und der Schweregrad der infusionsbedingten Symptome gingen nach der ersten 1 000-mg-Infusion stark zurück, wobei bei den meisten Patienten während der nachfolgenden Zyklen von Gazyvaro keine IRRs auftraten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Mehrzahl der Patienten, unabhängig von der Indikation, waren die IRRs leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der ersten Infusion kontrolliert werden. Es wurden aber auch schwere und lebensbedrohliche IRRs beobachtet, die einer symptomatischen Behandlung bedurften. Das klinische Erscheinungsbild von IRRs kann sich mit dem von Immunglobulin E(IgE)-vermittelten allergischen Reaktionen decken (z. B. Anaphylaxie).

Patienten mit hoher Tumorlast und/oder einer hohen zirkulierenden Lymphozytenzahl bei CLL

[> 25 x 10⁹/l] unterliegen möglicherweise einem höheren Risiko für schwere IRRs. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) und bei Patienten mit sowohl CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für IRRs, einschließlich schwerer IRRs (siehe Abschnitt 4.8). Zur Behandlung von IRRs siehe Abschnitt 4.2, „Dosierung und Art der Anwendung“.

Wenn beim Patienten eines der folgenden Ereignisse auftritt, dürfen keine weiteren Infusionen von Gazyvaro verabreicht werden:

• akute lebensbedrohliche Atemwegssymptome,

• eine IRR Grad 4 (d. h. lebensbedrohlich) oder

• zum zweiten Mal eine IRR Grad 3 (verlängert/rezidivierend) (nach Wiederaufnahme der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit bereits vorbestehenden Herz- oder Lungenerkrankungen sollten während der Infusion und in der Zeit danach sorgfältig überwacht werden. Während der intravenösen Infusionen von Gazyvaro kann eine Hypotonie auftreten. Deshalb sollte 12 Stunden vor und während jeder Infusion von Gazyvaro sowie in der ersten Stunde nach der Verabreichung ein Aussetzen von blutdrucksenkenden Behandlungen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit akutem Risiko für die Entwicklung einer hypertensiven Krise sollten der Nutzen und die Risiken des Aussetzens ihrer antihypertensiven Medikation sorgfältig abgewogen werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten wurde über sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) sowie über verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Serumkrankheit) berichtet. Die klinische Abgrenzung von Überempfindlichkeitsreaktionen und IRRs kann schwierig sein. Die Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen können nach vorheriger Exposition auftreten und sehr selten nach der ersten Infusion. Wenn während oder nach einer Infusion der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion besteht, muss die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Obinutuzumab dürfen nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tumorlysesyndrom (TLS)

Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurde das Auftreten eines TLS berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für TLS vermutet wird (z. B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen zirkulierenden Lymphozytenzahl [> 25 x 10⁹/l] und/oder einer Nierenfunktionsstörung

[CrCl < 70 ml/min]), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte aus einer angemessenen Hydratation und der Gabe von Urikostatika (z. B. Allopurinol) oder einer geeigneten alternativen Behandlung wie mit Uricase (z. B. Rasburicase) bestehen und 12 bis 24 Stunden vor Beginn der Infusion von Gazyvaro gemäß üblicher Praxis erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Alle Patienten, bei denen ein Risiko vermutet wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig beobachtet werden, insbesondere im Hinblick auf die Nierenfunktion, Kalium- und die Harnsäurewerte. Zusätzliche Richtlinien gemäß üblicher Praxis sind zu befolgen. Zur Behandlung des TLS müssen der Elektrolythaushalt korrigiert, die Nierenfunktion und der Flüssigkeitshaushalt überwacht und je nach Bedarf unterstützende Behandlungsmaßnahmen einschließlich Dialyse durchgeführt werden.

Neutropenie

Schwere und lebensbedrohliche Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie, wurde unter Behandlung mit Gazyvaro berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmäßige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Zeichen für Begleitinfektionen sollten entsprechend behandelt werden. Im Falle einer schweren oder lebensbedrohlichen Neutropenie sollte eine verzögerte Dosierung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerer und länger als eine Woche anhaltender Neutropenie wird während der Behandlungsdauer eine antimikrobielle Prophylaxe bis zur Verminderung der Neutropenie auf Grad 1 oder 2 ausdrücklich empfohlen. Eine antivirale und antimykotische Prophylaxe sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Spät einsetzende Neutropenie (Eintritt > 28 Tage nach Behandlungsende) oder anhaltende Neutropenie (Dauer mehr als 28 Tage nach Abschluss/Abbruch der Behandlung) können auftreten. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres Risiko für eine Neutropenie (siehe Abschnitt 4.8).

Thrombozytopenie

Schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenie, einschließlich akuter Thrombozytopenie (Eintreten innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion), wurde unter Behandlung mit Gazyvaro beobachtet. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CrCl < 50 ml/min) besteht ein höheres Risiko für eine Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Blutungsereignisse wurden ebenfalls in Zyklus 1 bei Patienten berichtet, die mit Gazyvaro behandelt wurden. Ein klarer Zusammenhang zwischen Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konnte nicht festgestellt werden.

Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig auf eine Thrombozytopenie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte regelmäßige Laboruntersuchungen durchgeführt und eine Dosisverzögerung in Erwägung gezogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d. h.

Thrombozytentransfusion) gemäß lokalen Empfehlungen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Anwendung anderer begleitender Therapien, wie z. B. von Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien, welche Thrombozytopenie-assoziierte Ereignisse verschlechtern könnten, sollte ebenso überdacht werden, insbesondere während des ersten Zyklus.

Gerinnungsstörungen, einschließlich disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC, disseminated intravascular coagulation)

DIC, einschließlich tödlicher Ereignisse, wurden in klinischen Studien und in der Überwachung nach Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet. In den meisten Fällen handelte es

sich um verdeckte/ kompensierte DIC mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten und der Laborkoagulationsparameter, die innerhalb von 1-2 Tagen nach der ersten Infusion auftraten und in der Regel innerhalb von ein bis zwei Wochen spontan abklangen und die kein Absetzen des Arzneimittels bzw. keine spezifische Intervention erforderten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRRs und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Baseline-Risikofaktoren für DIC identifiziert. Patienten mit Verdacht auf eine verdeckte/ kompensierte DIC sollten engmaschig mit Gerinnungsparametern, einschließlich Thrombozyten, und klinischer Beobachtung auf Anzeichen oder Symptome einer manifesten DIC überwacht werden. Gazyvaro sollte beim ersten Auftreten des Verdachts auf manifeste DIC abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen

Bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung sind unter Behandlung mit Gazyvaro Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Ereignisse können als Teil einer IRR auftreten und tödlich verlaufen. Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese sollten daher engmaschig überwacht werden. Außerdem ist bei diesen Patienten eine Hydratation mit Vorsicht durchzuführen, um eine potenzielle Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden.

Infektionen

Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen (letztere neu oder reaktiviert) können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.

Bei Patienten (CLL) mit sowohl CIRS > 6 als auch CrCl < 70 ml/min besteht ein höheres Risiko für Infektionen, einschließlich schwerwiegender Infektionen (siehe Abschnitt 4.8). In den Studien zum follikulären Lymphom wurde in allen Studienphasen, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, ein gehäuftes Auftreten von Infektionen beobachtet, welches in der Erhaltungsphase am höchsten war. In der Nachbeobachtungszeit wurden Infektionen von Grad 3 – 5 häufiger bei jenen Patienten beobachtet, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die mit anti-CD20-Antikörpern einschließlich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod geführt hat (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten soll vor Beginn der Behandlung mit Gazyvaro eine HBV-Testung durchgeführt werden. Diese sollte mindestens den Hepatitis-B-Oberflächenantigen(HBsAg)-Status und den Hepatitis-B-Core-Antikörper(HBcAk)-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit einer positiven Hepatitis-B-Serologie sollen vor Behandlungsbeginn einen Spezialisten für Lebererkrankungen aufsuchen und gemäß lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Bei mit Gazyvaro behandelten Patienten kann eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Corticospinaltrakt (z. B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z. B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.

Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Lupusnephritis (LN)

Infektionen

Bei Vorliegen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäß lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten überwacht und gemäß lokalen medizinischen Standards behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.

Neutropenie

Während der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenie einschließlich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmäßige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor)

in Betracht gezogen werden. Etwaige Anzeichen für eine Begleitinfektion sollten entsprechend behandelt werden.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Bei Patienten mit LN traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) vorwiegend während der Infusion der ersten 1 000 mg auf. Die IRRs waren im Allgemeinen leicht (Grad 1) bis mittelschwer (Grad 2) und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der Infusion behandelt werden (siehe Umgang mit IRRs). Es wurden jedoch auch schwere (Grad 3) und lebensbedrohliche (Grad 4) IRRs berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten.

Informationen zur Prophylaxe, siehe Abschnitt 4.2.

Wenn beim Patienten eines der folgenden Ereignisse auftritt, dürfen keine weiteren Infusionen von Gazyvaro verabreicht werden:

• akute lebensbedrohliche Atemwegssymptome,

• eine IRR Grad 4 (d. h. lebensbedrohlich) oder

• zum zweiten Mal eine IRR Grad 3 (verlängert/rezidivierend) (nach Wiederaufnahme der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).

Patienten mit bereits vorbestehenden Herz- oder Lungenerkrankungen sollten während der Infusion und in der Zeit danach sorgfältig überwacht werden. Während der intravenösen Infusionen von Gazyvaro kann eine Hypotonie auftreten. Deshalb sollte 12 Stunden vor und während jeder Infusion von Gazyvaro sowie in der ersten Stunde nach der Verabreichung ein Aussetzen von blutdrucksenkenden Behandlungen in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit akutem Risiko für die Entwicklung einer hypertensiven Krise sollten der Nutzen und die Risiken des Aussetzens ihrer antihypertensiven Medikation sorgfältig abgewogen werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

PML wurde bei Patienten berichtet, die wegen CLL und/oder FL mit Gazyvaro behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8), und es wurde nicht berichtet bei Patienten, die während placebokontrollierten LN-Studien mit Gazyvaro behandelt wurden. Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Kortikospinaltrakt (z. B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z. B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.

Immunisierung

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.

Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben.

Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro sind bei Patienten mit LN im Alter von über 65 Jahren nicht erwiesen.

Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Es wurden jedoch begrenzte Substudien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Gazyvaro und Bendamustin, CHOP, Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) und Chlorambucil durchgeführt.

Ein Risiko für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Obinutuzumab ist weder ein Substrat noch ein Hemmer oder Induktor des Cytochrom P450 (CYP450), der Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase(UGT)-Enzyme oder von Transportern wie P-Glykoprotein. Deshalb wird keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Arzneimitteln erwartet, die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin, FC, Chlorambucil oder einzelnen Komponenten der CHOP-Therapie. Ebenso gab es keine ersichtlichen Wirkungen von Bendamustin, FC, Chlorambucil oder CHOP auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Obinutuzumab wird die Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Behandlung und bis zur Normalisierung der B-Zell-Werte nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination von Obinutuzumab mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP kann das Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln, erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den 18 Monaten nach der Behandlung mit Gazyvaro eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Eine Reproduktionsstudie bei Cynomolgus-Affen ergab keinen Hinweis auf embryo-fetale Toxizität oder auf Teratogenität, führte jedoch bei den Nachkommen zu einer kompletten Depletion der B-Lymphozyten. Innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt kehrten die B-Zellzahlen bei den Nachkommen auf normale Werte zurück und die immunologische Funktion war wiederhergestellt. Die Serumkonzentrationen von Obinutuzumab lagen bei den Nachkommen an Tag 28 nach der Geburt im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr gering waren. Das deutet darauf hin, dass Obinutuzumab die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine Daten zur Anwendung von Obinutuzumab bei schwangeren Frauen. Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das mögliche Risiko.

Im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft kann bei Säuglingen aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels mit einer B-Zell-Depletion gerechnet werden. Bei Säuglingen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollte eine Verschiebung von Impfungen mit Lebendimpfstoffen in Betracht gezogen werden, bis sich die B-Zell-Werte des Säuglings wieder normalisiert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

In Tierstudien wurde gezeigt, dass Obinutuzumab in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).

Da humanes Immunglobulin G (IgG) beim Menschen in die Muttermilch übertritt und das Potenzial für eine Resorption und Schädigung beim Säugling unbekannt sind, sollte Frauen empfohlen werden, während der Therapie mit Gazyvaro und in den 18 Monaten nach der letzten Dosis von Gazyvaro nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine speziellen Tierstudien durchgeführt, um die Wirkung von Obinutuzumab auf die Fertilität zu beurteilen. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei Cynomolgus-Affen hatte Obinutuzumab keine negativen Auswirkungen auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt 5.3).

Gazyvaro hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. IRRs sind während der ersten Infusion mit Gazyvaro sehr häufig und Patienten, bei denen Symptome im Zusammenhang mit einer Infusion auftreten, wird geraten, nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Nebenwirkungen werden separat für die Indikationen Onkologie (chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom) und Lupusnephritis aufgeführt.

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen wurden während der Induktionstherapie, Erhaltungstherapie und während der Nachbeobachtungszeit bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), einschließlich FL, sowie bei der Behandlung und Nachbeobachtungszeit der CLL in den drei zulassungsrelevanten klinischen Studien festgestellt:

• BO21004/CLL11 (n = 781): Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

• BO21223/GALLIUM (n = 1 390): Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL (davon 86 % der Patienten mit einem FL)

• GAO4753g/GADOLIN (n = 409): Patienten mit iNHL (davon 81 % der Patienten mit einem FL), die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden.

  In diesen Studien wurde Gazyvaro in Kombination mit Chlorambucil bei CLL und mit Bendamustin, CHOP oder CVP, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei iNHL untersucht. In die Studien BO21223/GALLIUM und GAO4753g/GADOLIN wurden Patienten mit iNHL einschließlich FL aufgenommen. Um die Sicherheitsinformationen so umfassend wie möglich darzustellen, wurde die nachfolgende Analyse der Nebenwirkungen mit der gesamten Studienpopulation durchgeführt

  (d. h. mit iNHL).

  Tabelle 10 listet alle Nebenwirkungen auf, einschließlich der aus den zulassungsrelevanten Studien (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), die in mindestens einer dieser Studien mit einer höheren Inzidenz (Unterschied von ≥ 2 %) im Gazyvaro Arm als im Arm mit der betreffenden Vergleichstherapie aufgetreten sind:

• Patienten mit CLL, die Gazyvaro plus Chlorambucil erhielten, verglichen mit Chlorambucil-Monotherapie oder Rituximab plus Chlorambucil (Studie BO21004/CLL11)

• Patienten mit nicht vorbehandeltem iNHL, die Gazyvaro plus Chemotherapie (Bendamustin, CHOP, CVP) erhielten, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, verglichen mit Rituximab plus Chemotherapie, gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Studie BO21223/GALLIUM)

• Patienten mit iNHL, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime nicht angesprochen haben oder während bzw. bis zu 6 Monate nach der Behandlung progredient wurden, und die Gazyvaro plus Bendamustin erhielten, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro bei einer kleinen Anzahl von Patienten, verglichen mit einer Bendamustin-Monotherapie (Studie GAO4753g/GADOLIN)

  Die in Tabelle 10 angegebenen Inzidenzen (alle Grade und Grad 3 – 5) sind die für die jeweilige Nebenwirkung höchsten Werte, die in einer der drei Studien festgestellt wurden.

  Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

  Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

  Tabelle 10: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die bei Patienten^# berichtet wurden, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten^*

  Systemorganklasse Häufigkeit	Alle Grade Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (iNHL)	Grad 3 – 5† Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (iNHL)
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  Sehr häufig	Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis§, Harnwegsinfektion,Pneumonie§, Herpes Zoster§, Nasopharyngitis
  Häufig	Oraler Herpes Rhinitis, Pharyngitis, Infektion der Lunge, Influenza	Harnwegsinfektion, Pneumonie, Infektion der Lunge, Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, HerpesZoster
  Gelegentlich	Hepatitis-B-Reaktivierung	Nasopharyngitis, Rhinitis, Influenza, oraler Herpes
  Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  Häufig	Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom	Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  Sehr häufig	Neutropenie§, Thrombozytopenie, Anämie,Leukopenie	Neutropenie, Thrombozytopenie
  Häufig	Febrile Neutropenie	Anämie, Leukopenie, febrile Neutropenie
  Gelegentlich	Disseminierte intravaskuläreGerinnung##
  Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  Häufig	Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie, Hypokaliämie	Tumorlysesyndrom, Hypokaliämie
  Gelegentlich		Hyperurikämie
  Psychiatrische Erkrankungen
  Sehr häufig	Schlaflosigkeit
  Häufig	Depression, Angstgefühl
  Gelegentlich		Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühl
  Erkrankungen des Nervensystems
  Sehr häufig	Kopfschmerzen
  Häufig		Kopfschmerzen
  Nicht bekannt	Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
  Herzerkrankungen
  Häufig	Vorhofflimmern	Vorhofflimmern
  Gefäßerkrankungen
  Häufig	Hypertonie	Hypertonie

  Systemorganklasse Häufigkeit	Alle Grade Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt vonGazyvaro Erhaltungstherapie (iNHL)	Grad 3 – 5† Gazyvaro + Chemotherapie*(CLL, iNHL) gefolgt vonGazyvaro Erhaltungstherapie (iNHL)
  Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  Sehr häufig	Husten§
  Häufig	Nasenverstopfung, Rhinorrhoe, Schmerzen imOropharynx
  Gelegentlich		Husten, Schmerzen im Oropharynx
  Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  Sehr häufig	Diarrhö, Obstipation§
  Häufig	Dyspepsie, Hämorrhoiden, gastrointestinale Perforation	Diarrhö
  Gelegentlich		Obstipation, Hämorrhoiden
  Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  Sehr häufig	Alopezie, Pruritus
  Häufig	Ekzeme
  Gelegentlich		Pruritus
  Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  Sehr häufig	Arthralgie§, Rückenschmerzen, Schmerzenin den Extremitäten
  Häufig	Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Knochenschmerzen	Schmerzen in den Extremitäten
  Gelegentlich		Arthralgie, Rückenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend,Knochenschmerzen
  Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  Häufig	Dysurie, Harninkontinenz
  Gelegentlich		Dysurie, Harninkontinenz
  Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  Sehr häufig	Fieber, Asthenie, Ermüdung/Fatigue
  Häufig	Brustkorbschmerzen	Fieber, Asthenie, Ermüdung/Fatigue
  Gelegentlich		Brustkorbschmerzen
  Erkrankungen des Immunsystems
  Selten	Zytokin-Freisetzungssyndrom**
  Untersuchungen
  Häufig	Leukozytenzahl reduziert, Neutrophilenzahl reduziert, Gewichtszunahme	Leukozytenzahl reduziert, Neutrophilenzahl reduziert
  Gelegentlich	Hypogammaglobulinämie

  Systemorganklasse	Alle Grade	Grad 3 – 5†
  Häufigkeit	Gazyvaro + Chemotherapie*	Gazyvaro + Chemotherapie*
  	(CLL, iNHL) gefolgt von	(CLL, iNHL) gefolgt von
  	Gazyvaro	Gazyvaro
  	Erhaltungstherapie (iNHL)	Erhaltungstherapie (iNHL)
  Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  Sehr häufig	IRRs	IRRs

  # Nur die größte in den Studien beobachtete Häufigkeit ist berichtet (basierend auf den Studien BO21004 [nicht vorbehandelte CLL], BO21223 [nicht vorbehandeltes fortgeschrittenes iNHL] und GAO4753g [Rituximab refraktäres iNHL]).

  ## Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), einschließlich tödlicher Ereignisse, wurde in klinischen Studien und in der Überwachung nach der Markteinführung bei Patienten, die Gazyvaro erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

  † Es wurden keine Nebenwirkungen von Grad 5 mit einem Unterschied von ≥ 2 % zwischen den Behandlungsarmen beobachtet.

  * Chemotherapie: Chlorambucil bei CLL; Bendamustin, CHOP, CVP bei iNHL, einschließlich FL.

  § auch während der Erhaltungstherapie mit mindestens 2 % höherer Inzidenz im Gazyvaro Arm beobachtet (BO21223).

  ** Basierend auf Exposition in klinischen Studien in FL und CLL

  Das Nebenwirkungsprofil der Patienten mit FL stimmte in beiden Studien mit dem der Gesamtpopulation der Patienten mit iNHL überein.

  Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

  Die in den folgenden Abschnitten bei iNHL angegebenen Inzidenzen sind die höchsten Werte, die für die jeweilige Nebenwirkung in einer der zulassungsrelevanten Studien festgestellt wurden (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Die Studie MO40597 wurde konzipiert, um das Sicherheitsprofil von Kurzinfusionen (ca. 90 Minuten) ab Zyklus 2 bei Patienten mit zuvor unbehandeltem FL zu charakterisieren (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften).

  Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

  Die am häufigsten in Verbindung mit IRR berichteten Symptome (≥ 5 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue, Schüttelfrost, Fieber, Hypotonie, Hautrötungen, Hypertonie, Tachykardie, Dyspnoe und Thoraxbeschwerden. Respiratorische Symptome, wie Bronchospasmus, Kehlkopf- oder Rachenreizung, Pfeifatmung, Kehlkopfödem, und kardiale Symptome, wie Vorhofflimmern, wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

  Chronische lymphatische Leukämie

  Die Inzidenz der IRRs war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher als im Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Inzidenz der IRRs betrug 66 % bei der ersten 1 000-mg-Infusion mit Gazyvaro (20 % der Patienten hatten eine IRR Grad 3 – 4). Insgesamt

  hatten7 % der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Therapie mit Gazyvaro führte. Die Inzidenz der IRRs bei nachfolgenden Infusionen betrug bei der zweiten 1 000-mg-Dosis 3 % und danach 1 %. Nach der ersten 1 000-mg-Infusion von Zyklus 1 wurden keine IRRs von Grad 3 – 5 mehr berichtet.

  Bei Patienten, die, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, die empfohlenen Maßnahmen zur Prävention von IRRs erhielten, wurde eine verringerte Inzidenz für IRRs aller Grade beobachtet. Die Häufigkeit der IRRs von Grad 3 – 4 (die bei einer relativ kleinen Anzahl an Patienten auftraten) war vor und nach der Umsetzung präventiver Maßnahmen vergleichbar.

  Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

  IRRs Grad 3 – 4 traten bei 12 % der Patienten auf. In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten im Vergleichsarm. Bei Patienten, die Gazyvaro plus Chemotherapie erhielten, war die Inzidenz von IRRs an Tag 1 am höchsten und nahm bei den nachfolgenden Infusionen kontinuierlich ab. Dieser abnehmende Trend setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro als Einzelsubstanz fort.

  Außer in Zyklus 1 war die Inzidenz von IRRs bei nachfolgenden Infusionen im Gazyvaro Arm und im Arm mit der Vergleichstherapie vergleichbar. Insgesamt kam es bei 4 % der Patienten zu einer Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro führte.

  Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

  In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, kam es bei einem größeren Anteil der Patienten in Zyklus 2 zu IRRs jeglicher Grade, verglichen mit dem Anteil der Patienten in Studie BO21223, bei denen es in Zyklus 2 nach der Standardinfusion zu IRRs kam (10/99 [10,1 %] vs. 23/529 [4,3 %]; die IRRs wurden vom Prüfarzt auf irgendeine Komponente der Studientherapie zurückgeführt). In der Studie MO40597 traten bei keinem Patienten nach der Kurzinfusion in Zyklus 2 IRRs von Grad ≥ 3 auf. In der Studie BO21223 traten bei 3/529 (0,6 %) Patienten in Zyklus 2 IRRs von Grad ≥ 3 auf. Die Symptome und Anzeichen einer IRR waren in beiden Studien ähnlich. Die in der Studie MO40597/GAZELLE beobachteten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

  Tabelle 11: Studie MO40597/GAZELLE Kurzinfusion: Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion^a entsprechend des Zyklus (sicherheitsauswertbare Population)

  CTCAE-Grad

  Z1Gesamt (Standard-infusion)

  Z1b nach Tag

  Z2C

  Z3

  Z4

  Z5

  Z6

  Z7

  Gesamt-Induktions-zyklen

  Tag 1

  Tag 2d

  Tag 8

  Tag 15

  Alle Grade

  65/113 (57,5 %)

  57/113 (50,4 %)

  4/51 (7,8 %)

  6/112 (5,4 %)

  5/111 (4,5 %)

  13/110 (11,8 %)

  9/108 (8,3 %)

  7/108 (6,5 %)

  6/107 (5,6 %)

  5/105 (4,8 %)

  2/55 (3,6 %)

  71/113 (62,8 %)

  Grad ≥ 3

  6/113 (5,3 %)

  5/113 (4,4 %)

  1/51 (2,0 %)

  0

  0

  0

  0

  0

  1/107 (0,9 %)

  0

  0

  7/113 (6,2 %)

  Z = Zyklus; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; IRR = Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

  a Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion, definiert als jedes Ereignis, das während oder innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Infusion mit der Studienbehandlung auftrat und vom Prüfarzt als mit irgendeiner Komponente der Therapie in Zusammenhang stehend beurteilt wurde.

  b Z1 umfasste drei Infusionen mit der Standardinfusionsrate, die in wöchentlichen Abständen verabreicht wurden.

  c Die Patienten erhielten ab Z2 eine Kurzinfusion. Der Nenner bei Z2 und den nachfolgenden Zyklen stellt die Anzahl der Patienten dar, die in diesem Zyklus eine Kurzinfusion erhielten.

  d Patienten, die an Tag 2 von Zyklus 1 mit Bendamustin behandelt wurden.

  Neutropenie und Infektionen

  Chronische lymphatische Leukämie

  Die Inzidenz einer Neutropenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher (41 %) als im Behandlungsarm mit Rituximab plus Chlorambucil. Die Neutropenie bildete sich spontan oder unter Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) zurück.

  Die Inzidenz von Infektionen betrug 38 % im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 37 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (Grad 3 – 5 Ereignisse wurden mit einer Inzidenz von 12 % bzw. 14 % und tödliche Ereignisse mit einer Inzidenz von < 1 % in beiden Behandlungsarmen berichtet). Es wurden auch Fälle von anhaltender Neutropenie (2 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und 4 % im Rituximab plus Chlorambucil Therapiearm) sowie spät einsetzender Neutropenie (16 % im Therapiearm mit Gazyvaro plus Chlorambucil und

  12 % im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

  Die Inzidenz einer Neutropenie Grad 1 – 4 war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher (50 %) als im Behandlungsarm mit der Vergleichstherapie, wobei das Risiko während der Induktionsphase erhöht war. Die Inzidenz einer anhaltenden sowie spät einsetzenden Neutropenie betrug 3 % bzw. 8 %. Die Inzidenz von Infektionen lag im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie bei 81 % (Ereignisse von Grad 3 – 5 wurden bei 22 % der Patienten und tödliche Ereignisse bei 3 % der Patienten beobachtet). Patienten, die eine Prophylaxe mit G-CSF erhielten, hatten eine niedrigere Rate an Infektionen von Grad 3 – 5 (siehe Abschnitt 4.4).

  Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

  In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einem größeren Anteil der Patienten Neutropenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mit dem Anteil der Patienten in Studie BO21223, in der die Patienten die Infusion über die Standarddauer erhielten (69/113 [61,1 %] vs. 247/595 [41,5 %] jeweils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Neutrophilenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Febrile Neutropenie wurde bei einem vergleichbaren Anteil der Patienten in MO40597 und in BO21223 berichtet (6/113 [5,3 %] vs. 31/595 [5,2 %]). Eine Infektion wurde in MO40597 weniger häufig berichtet als in BO21223 (45/113 [39,8 %] vs. 284/595 [47,7 %]).

  Thrombozytopenie und Blutungsereignisse

  Chronische lymphatische Leukämie

  Die Inzidenz einer Thrombozytopenie war im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chlorambucil höher als im Rituximab plus Chlorambucil-Therapiearm (16 % vs. 7 %), insbesondere während des ersten Behandlungszyklus. Bei 4 % der Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, trat eine akute Thrombozytopenie (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Gazyvaro) auf (siehe Abschnitt 4.4). Die Gesamtinzidenz von Blutungsereignissen war im Gazyvaro und im Rituximab Behandlungsarm ähnlich. Die Anzahl an tödlichen Blutungsereignissen war zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen; allerdings traten alle Ereignisse mit Gazyvaro in Zyklus 1 auf. Es wurden keine Thrombozytopenie Grad 5 Ereignisse beobachtet. Ein klarer Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Thrombozytopenie und Blutungsereignissen konnte nicht festgestellt werden.

  Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

  Die Inzidenz einer Thrombozytopenie betrug 15 %. In Zyklus 1 trat eine Thrombozytopenie im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger auf. Eine Thrombozytopenie während oder innerhalb von 24 Stunden nach Ende der Infusion (akute Thrombozytopenie) wurde bei Patienten im Behandlungsarm mit Gazyvaro plus Chemotherapie häufiger beobachtet als im Arm mit der

  Vergleichstherapie. Die Inzidenz von Blutungsereignissen war in allen Behandlungsarmen vergleichbar. Blutungsereignisse und Blutungsereignisse von Grad 3 – 5 traten bei 12 % bzw. 4 % der Patienten auf. Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang sind bei weniger als 1 % der Patienten aufgetreten, von denen jedoch keines in Zyklus 1 auftrat.

  Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom

  In der Studie MO40597, in der die Sicherheit von Kurzinfusionen untersucht wurde, wurde bei einem größeren Anteil der Patienten Thrombozytopenie als unerwünschtes Ereignis berichtet, verglichen mit der Studie BO21223, in der die Patienten während der gesamten Induktionsphase Infusionen über die Standarddauer erhielten (21/113 [28,6 %] vs. 63/595 [10,6 %] jeweils während der Induktionsphase). Der Median und der Wertebereich der Thrombozytenzahl waren in beiden Studien zu jedem Zeitpunkt vergleichbar. Keines der in MO40597 berichteten Thrombozytopenie-Ereignisse stand mit Blutungen in Zusammenhang.

  Lupusnephritis

  Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

  In gepoolten Daten aus placebokontrollierten Studien mit 200 Patienten mit Lupusnephritis, die mit Gazyvaro behandelt wurden, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege (29 %), COVID-19 (22,5 %) und Harnwegsinfektionen (21 %).

  Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

  Die in Tabelle 12 aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Sicherheitsdaten aus zwei klinischen Studien bei Patienten mit Lupusnephritis der Klasse III oder IV nach ISN/RPS 2003 mit oder ohne begleitende Klasse-V-Lupusnephritis bis Woche 76:

  • REGENCY (CA41705): eine Phase-III-Studie, an der 136 Patienten teilnahmen, die mit Gazyvaro plus einer Standardtherapie bestehend aus Mycophenolatmofetil (MMF) und Corticosteroiden behandelt wurden.

  • NOBILITY (WA29748): eine Phase-II-Studie, an der 64 Patienten teilnahmen, die mit Gazyvaro plus Standardtherapie mit MMF/Mycophenolsäure und Corticosteroiden behandelt wurden.

  Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

  Tabelle 12: Nebenwirkungen bei Patienten mit LN, die Gazyvaro + Standardtherapie* erhielten

  Systemorganklasse Häufigkeit	Alle Grade	Grade 3 – 5
  Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege, COVID-19, Harnwegsinfektion, Bronchitis
  Häufig	Pneumonie, Herpes simplex	COVID-19,Harnwegsinfektion, Pneumonie
  Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  Sehr häufig	IRR
  Häufig		IRR
  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  Sehr häufig	Neutropenie
  Häufig		Neutropenie

  Systemorganklasse Häufigkeit	Alle Grade	Grade 3 – 5
  Untersuchungen
  Sehr häufig	Immunglobulin M im Blut erniedrigt**

  *Mycophenolatmofetil (MMF) und Corticosteroide

  ** Frequenzkategorie, abgeleitet aus Laborwerten, die im Rahmen der routinemäßigen Laborüberwachung in klinischen Studien erhoben wurden.

  Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

  Infektionen

  Infektionen wurden bei 72,0 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs. 61,7 % der Patienten im Placebo-Behandlungsarm berichtet. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Infektionen vom Grad 3 – 5 wurden bei 11,5 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs. 9,8 % der Patienten im Placebo-Behandlungsarm beschrieben. Tödlich verlaufende Infektionsereignisse wurden bei 1 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs.

  0,5 % der Patienten im Placebo-Behandlungsarm berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

  Neutropenie

  Neutropenie und verwandte Ereignisse wurden bei 14,0 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs. 6,2 % der Patienten im Placebo-Behandlungsarm berichtet. Eine Neutropenie vom Grad 3 – 4 wurde bei 7 % der mit Gazyvaro behandelten Patienten vs. 0,5 % der Patienten im Placeboarm beschrieben. Die meisten Neutropenie- und verwandten Ereignisse klangen spontan oder unter Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren ab/verbesserten sich (siehe Abschnitt 4.4).

  Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

  IRRs wurden bei 13,5 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs. 10,4 % der Patienten im Placeboarm berichtet. Die IRRs waren in beiden Armen überwiegend von Grad 1 – 2 und traten während/nach der ersten Infusion auf. IRRs vom Grad 3 – 4 wurden bei 1,5 % der Patienten im Gazyvaro Behandlungsarm vs. 0,5 % der Patienten im Placeboarm beschrieben. Alle Ereignisse vom Grad 3 – 4 traten während/nach entweder der ersten oder zweiten Infusion auf. Die Häufigkeit und der Schweregrad der IRRs nahmen mit weiteren Infusionen ab (siehe Abschnitt 4.4).

  In der REGENCY-Studie waren die häufigsten Anzeichen/Symptome einer IRR Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In der NOBILITY-Studie waren die häufigsten Symptome einer IRR Pyrexie und Tachykardie.

  Besondere Patientengruppen

  Ältere Patienten

  Chronische lymphatische Leukämie

  In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 waren 46 % (156 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten mit CLL 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 74 Jahre). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Tode führten, auf, als bei den Patienten unter 75 Jahren.

  Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

  In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL traten bei Patienten, die 65 Jahre alt oder älter waren, mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch oder Tod führten, auf, als bei Patienten < 65 Jahren.

  Nierenfunktionsstörung

  Chronische lymphatische Leukämie

  In der zulassungsrelevanten Studie BO21004/CLL11 hatten 27 % (90 von 336) der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, auf, als bei den Patienten mit einer CrCl ≥ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 30 ml/min wurden aus der Studie ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

  Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich follikuläres Lymphom

  In den zulassungsrelevanten Studien (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) für iNHL hatten 5 % (35 von 698) bzw. 7 % (14 von 204) der mit Gazyvaro behandelten Patienten eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CrCl < 50 ml/min). Bei diesen Patienten traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von Grad 3 – 5 und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch führten (nur bei Patienten in Studie BO21223), auf, als bei den Patienten mit einer CrCl ≥ 50 ml/min (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit einer CrCl < 40 ml/min wurden aus den Studien ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1).

  Lupusnephritis

  Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro zeigte, dass die Kreatinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit LN hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 - <90 ml/min, n = 45) oder mittelschwerer (CrCl 30 - <60 ml/min, n = 17) Nierenfunktionsstörung war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal untersucht.

  Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus klinischen Studienerfahrung

  Verschlimmerung vorbestehender Herzerkrankungen

  Bei Patienten mit CLL und NHL wurden Fälle von Arrhythmien (wie z. B. Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzversagen bei einer Behandlung mit Gazyvaro berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Ereignisse können im Rahmen einer IRR auftreten und tödlich verlaufen.

  Auffällige Laborwerte

  Bei Patienten mit CLL wurde eine vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (Aspartataminotransferase [AST], Alaninaminotransferase [ALT] und alkalische Phosphatase) kurz nach der ersten Infusion mit Gazyvaro beobachtet.

  Die Behandlung mit Obinutuzumab führte zu einer Verringerung der Gesamt-Immunglobuline in gepoolten LN-Daten aus placebokontrollierten Studien, die hauptsächlich auf eine Verringerung der IgM-Werte zurückzuführen war.

  Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

  Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

  Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschließlich 2 000 mg pro Infusion verabreicht. Inzidenz und Schweregrad der in diesen Studien berichteten Nebenwirkungen scheinen nicht dosisabhängig zu sein.

Bei einer Überdosierung sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert werden und der Patient engmaschig überwacht werden. Solange der Patient B-Zell depletiert ist, sollte in Erwägung gezogen werden, das Blutbild sowie den Patienten auf ein erhöhtes Infektionsrisiko regelmäßig zu überwachen.