Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung
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Fachinfo - Octreotid 0,05 mg/1 ml
Zur Symptombehandlung und Senkung der Wachstumshormon(GH)- und IGF-1-Plasmaspiegel bei Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie keinen ausreichenden Erfolg zeigte. Octreotid SUN ist ferner bei Akromegalie-Patienten angezeigt, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einem chirurgischen Eingriff zu unterziehen, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.
Zur Behandlung von Symptomen, die mit funktionell aktiven gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren assoziiert sind, z.B. Karzinoide mit Merkmalen des Karzinoid-Syndroms (siehe Abschnitt 5.1).
Octreotid SUN ist keine antitumorale Therapie und wirkt bei diesen Patienten nicht kurativ. Zur Prophylaxe von Komplikationen nach Pankreasoperationen.
Zur Notfallbehandlung, um Blutungen gastro-ösophagealer Varizen bei Patienten mit Zirrhose zu stillen und dem Wiederauftreten solcher Blutungen vorzubeugen. Octreotid SUN ist hier in Verbindung mit einer spezifischen Behandlung wie einer endoskopischen Sklerotherapie anzuwenden.
Zur Behandlung TSH-sezernierender Hypophysenadenome:
-
wenn sich die Sekretion nach der Operation und/oder Strahlentherapie nicht normalisiert hat;
-
bei Patienten, für die eine Operation unangemessen ist;
-
bei bestrahlten Patienten, bis die Strahlentherapie ihre volle Wirkung zeigt.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Dosierung
Akromegalie
Die Anfangsdosis beträgt 0,05-0,1 mg Octreotid subkutan alle 8 bis 12 Stunden. Dosisanpassungen sollten anhand der monatlichen Bestimmung der GH- und IGF-1-Spiegel (Zielwerte: GH < 2,5 ng/ml; IGF-1 im Normbereich) und der klinischen Symptome sowie der Verträglichkeit vorgenommen werden. Bei den meisten Patienten wird die optimale Tagesdosis 0,3 mg betragen. Eine Gesamtdosis von maximal 1,5 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden. Bei Patienten, die eine stabile Dosis Octreotid erhalten, sollte die GH-Spiegel-Bestimmung alle 6 Monate durchgeführt werden.
Wenn innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Octreotid keine bedeutsame Senkung des GH-Spie-gels und keine Besserung der klinischen Symptome erzielt wurden, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
Gastroenteropankreatische endokrine Tumoren
Die Initialdosis beträgt 0,05 mg 1- bis 2-mal täglich als subkutane Injektion. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen, vom Effekt auf die Hormonproduktion des Tumors (bzw. bei Karzinoiden auf die Urinausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure) sowie von der Verträglichkeit, kann die Dosierung schrittweise auf 0,1-0,2 mg 3-mal täglich gesteigert werden. Unter besonderen Umständen können höhere Dosen erforderlich sein. Die Erhal-tungsdosis muss individuell eingestellt werden.
Wenn bei Karzinoiden nach einwöchiger Behandlung mit der maximal tolerierten Dosis keine positive Wirkung zu erkennen ist, sollte die Therapie nicht fortgesetzt werden.
Prophylaxe von Komplikationen nach Pankreasoperationen
Die Dosis beträgt 0,1 mg 3-mal täglich als subkutane Injektion an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tag der Operation mindestens eine Stunde vor der Laparotomie.
Blutungen von gastro-ösophagealen Varizen
25 Mikrogramm/Stunde für 5 Tage als intravenöse (i.v.) Dauerinfusion. Octreotid kann in Verdünnung mit physio-logischer Kochsalzlösung verwendet werden.
Bei Patienten mit Zirrhose und gastro-ösophagealen Varizenblutungen wurde Octreotid als intravenöse Dauerin-fusion in einer Dosierung von bis zu 50 Mikrogramm/Stunde für 5 Tage gut vertragen.
TSH-sezernierendes Hypophysenadenom
In den meisten Fällen beträgt die wirksame Dosierung 100 Mikrogramm 3-mal täglich als subkutane Injektion. Die Dosis kann anhand des Ansprechens von TSH und Schilddrüsenhormon angepasst werden. Eine Behandlungs-dauer von mindestens 5 Tagen ist erforderlich, um die Wirksamkeit zu beurteilen.
Anwendung bei älteren Patienten
Bei Patienten in höherem Alter, die mit Octreotid behandelt wurden, ergaben sich keine Hinweise für eine schlech-tere Verträglichkeit oder für einen geänderten Dosisbedarf.
Anwendung bei Kindern
Die Erfahrung mit der Anwendung von Octreotid bei Kindern ist begrenzt.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit des Arzneimittels verlängert sein; in diesem Fall ist eine Anpassung der Erhaltungsdosis erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nierenfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die Octreotid-Gesamtexposition (AUC) nach subkutaner Injektion, daher ist keine Anpassung der Octreotid-Dosis erforderlich.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Art der Anwendung
Subkutane (s.c.) oder intravenöse (i.v.) Anwendung
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Weitere Hinweise zur i.v. Anwendung sowie Anweisungen zum Verdünnen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.6. Subkutane (s.c.) Anwendung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Dieses Arzneimittel darf nicht intravenös verabreicht werden. Nur zur subkutanen Anwendung. Weitere Hinweise zur s.c. Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Allgemein
Da GH-sezernierende Hypophysentumoren sich manchmal vergrößern und dadurch schwere Komplikationen her-vorrufen können (z.B. Einschränkungen des Gesichtsfeldes), ist die sorgfältige Beobachtung aller Patienten uner-lässlich. Wenn Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, können andere Behandlungsmaßnahmen sinnvoll sein.
Die therapeutische Wirkung einer Senkung des Wachstumshormon(GH)-Spiegels sowie einer Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) könnte bei weiblichen Akromegalie-Patienten potenziell zur Wiederherstellung der Fruchtbarkeit führen. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Octreotid bei Bedarf eine ausreichende Kontrazeptionsmethode anzuwen-den (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Patienten, die längerfristig mit Octreotid behandelt werden, sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Während der Therapie mit Octreotid sollte die Leberfunktion überwacht werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Häufig sind Fälle von Bradykardie berichtet worden. Eine Anpassung der Dosis von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumantagonisten oder Arzneimitteln zur Einstellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Es gab Berichte über atrioventrikuläre Blöcke (einschließlich kompletter atrioventrikulärer Blockierung) bei Patien-ten, die hohe Dosen einer Dauerinfusion (100 Mikrogramm/Stunde) bekamen, sowie bei Patienten, die Octreotid intravenös als Bolus erhielten (50 Mikrogramm Bolus gefolgt von 50 Mikrogramm/Stunde Dauerinfusion). Die maximale Dosis von 50 Mikrogramm/Stunde sollte daher nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2). Patien-ten, die hohe Dosen von intravenösem Octreotid erhalten, sollten angemessen kardiologisch überwacht werden.
Ereignisse im Zusammenhang mit der Gallenblase
Cholelithiasis ist ein sehr häufiges Ereignis während der Behandlung mit Octreotid und kann mit Cholezystitis und einer Dilatation des Gallenganges einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus wurden Fälle von Cholangitis als Komplikation der Cholelithiasis bei Patienten berichtet, die Octreotid im Post-Marketing-Setting erhielten. Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase werden vor und circa alle 6 bis 12 Monate während einer Behandlung mit Octreotid empfohlen.
Pankreasfunktion
Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) wurde bei einigen Patienten beobachtet, die eine Octreotid-Therapie gegen gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren erhielten. Symptome von EPI können Steatorrhoe, lockerer Stuhl, abdominale Blähungen und Gewichtsverlust sein. Bei symptomatischen Patienten sollten ein Screening und eine angemessene Behandlung der EPI gemäß den klinischen Leitlinien in Betracht gezogen werden.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Endokrine GEP-Tumoren
Bei der Behandlung endokriner GEP-Tumoren gibt es seltene Fälle eines plötzlichen Verlusts der Symptomkon-trolle durch Octreotid mit einem raschen Wiederauftreten schwerwiegender Symptome. Wenn die Behandlung abgesetzt wird, können sich die Symptome verschlechtern bzw. wiederkehren.
Glukosestoffwechsel
Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf Wachstumshormon, Glukagon und Insulin kann Octreotid den Glukose-haushalt beeinflussen. Die postprandiale Glukosetoleranz kann beeinträchtigt werden, und in einigen Fällen kann die langfristige Anwendung zu persistierender Hyperglykämie führen. Auch Hypoglykämie wurde berichtet.
Bei Patienten mit Insulinom kann Octreotid aufgrund seiner größeren relativen Sekretionshemmung von GH und Glukagon als von Insulin und wegen der kürzeren Dauer der Hemmwirkung auf Insulin die Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärken. Diese Patienten müssen zu Beginn der Behandlung mit Octreotid und bei jeder Dosisänderung sorgfältig überwacht werden. Starke Schwankungen des Blutzuckerspiegels können möglicher-weise durch häufigere Verabreichung kleinerer Dosen verringert werden.
Bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus kann der Insulinbedarf durch die Gabe von Octreotid vermindert sein. Bei Nicht-Diabetikern und Typ-2-Diabetikern mit teilweise intaktem Insulinreservoir kann die Behandlung mit Octre-otid zum postprandialen Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. Daher wird empfohlen, die Glukosetoleranz und die antidiabetische Behandlung zu überwachen.
Ösophagusvarizen
Da nach Blutungen aus Ösophagusvarizen das Risiko für die Entwicklung eines insulinabhängigen Diabetes bzw. für die Veränderungen des Insulinbedarfs bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes erhöht ist, ist eine ange-messene Überwachung der Blutzuckerwerte unerlässlich.
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle
In einer 52-wöchigen Toxizitätsstudie an (vorwiegend männlichen) Ratten traten nur unter der höchsten Dosis, die etwa dem 8-Fachen der maximal beim Menschen angewandten Dosis bezogen auf die Körperoberfläche ent-spricht, Sarkome an der Einstichstelle der subkutanen Injektionen auf. In einer 52-wöchigen Toxizitätsstudie an Hunden traten an der subkutanen Injektionsstelle keine Hyperplasien oder Neoplasien auf. Es gibt keine Berichte über eine Tumorbildung an der subkutanen Injektionsstelle bei Patienten, die bis zu 15 Jahre mit Octreotid behan-delt wurden. Alle derzeit verfügbaren Informationen deuten darauf hin, dass die bei Ratten aufgetretenen Befunde speziesspezifisch sind und keine Relevanz für die Anwendung des Arzneimittels beim Menschen haben (siehe Abschnitt 5.3).
Ernährung
Octreotid kann bei einigen Patienten die Resorption von Nahrungsfetten verändern.
Bei einigen mit Octreotid behandelten Patienten sind herabgesetzte Vitamin-B12-Spiegel und anomale Werte im Schilling-Test gemessen worden. Bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel in der Vorgeschichte wird empfohlen, wäh-rend der Therapie mit Octreotid die Vitamin-B12-Spiegel zu überwachen.
Octreotid SUN Injektionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1 ml Lösung,
d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Eine Anpassung der Dosis von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumantagonisten oder Arzneimitteln zur Ein-stellung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig Octreotid verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Anpassung der Dosis von Insulin und Antidiabetika kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig Octreotid verab-reicht wird (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde nachgewiesen, dass Octreotid die intestinale Resorption von Ciclosporin verringert und die von Cimetidin verzögert.
Bei gleichzeitiger Gabe von Octreotid und Bromocriptin wird die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Begrenzte veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass Somatostatin-Analoga wegen der Reduktion des Wachs-tumshormonspiegels die metabolische Clearance von Substanzen, die über das Cytochrom-P450-System abge-baut werden, verringern könnten. Weil ein solcher Effekt für Octreotid nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Arzneimittel, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite besit-zen (z.B. Chinidin, Terfenadin), nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Begleitende Anwendung von radioaktiven Somatostatin-Analoga
Somatostatin und seine Analoga wie Octreotid binden kompetitiv an Somatostatin-Rezeptoren und können die Wirksamkeit von radioaktiven Somatostatin-Analoga beeinträchtigen.
Die Verabreichung von Octreotid sollte 24 Stunden vor der Gabe von Lutetium-(177Lu)-Oxodotreotid - einem Radi-opharmazeutikum, das an Somatostatin-Rezeptoren bindet - vermieden werden.
Schwangerschaft
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Octreotid bei Schwangeren vor, und bei etwa einem Drittel der Fälle ist der Ausgang der Schwangerschaft unbe-kannt. Die Mehrzahl der Berichte wurde aus der Spontanerfassung erhalten und mehr als 50 % der Schwanger-schaften wurden bei Patientinnen mit Akromegalie berichtet. Die meisten Frauen waren Octreotid während des ersten Trimesters der Schwangerschaft in Dosen von 100 bis 1200 Mikrogramm/Tag Octreotid s.c. oder 10 bis 40 mg/Monat Octreotid Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension (intramuskuläre Anwendung) ausgesetzt. Angeborene Anomalien wurden bei etwa 4 % der Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang berichtet. Bei diesen Fällen wird kein kausaler Zusammenhang mit Octreotid vermutet.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Octreotid während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Octreotid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten, dass Octreotid in die Muttermilch übergeht. Patientinnen sollten während der Behandlung mit Octreotid nicht stillen.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Es wurde eine verspätete Absenkung der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Octreotid beeinträchtigte allerdings nicht die Fertilität von männlichen und weibli-chen Ratten in Dosen von bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag (siehe Abschnitt 5.3).
Octreotid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten zu besonderer Vorsicht bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen angehalten werden, wenn während der Behandlung mit Octreotid Schwindel, Kraft-losigkeit/Müdigkeit oder Kopfschmerzen auftreten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei der Anwendung von Octreotid sind die häufigsten Nebenwirkungen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Erkrankungen des Nervensystems, Leber- und Gallenerkrankungen sowie Stoffwechsel- und Ernährungsstörun-gen.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei klinischen Studien mit Octreotid waren Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation. Weitere häufig berichtete Nebenwir-kungen waren Schwindel, lokale Schmerzen, Gallengrieß, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z.B. verminderte TSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und freies T4), ungeformter Stuhl, verringerte Glukose-Toleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachstehend in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien zu Octreotid erfasst.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in Tabelle 1 sind nach Häufigkeit gruppiert und in abnehmender Rei-
henfolge angeordnet; die Häufigkeitsstufen sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1 – Unerwünschte Arzneimittelwirkungen in klinischen Studien
| Endokrine Erkrankungen | |
| Häufig: | Hypothyreose, Störungen der Schilddrüsenfunktion (z.B. verminderteTSH-Spiegel, vermindertes Gesamt-T4 und ungebundenes T4) |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen | |
| Sehr häufig: | Hyperglykämie |
| Häufig: | Hypoglykämie, verringerte Glukosetoleranz, Anorexie |
| Gelegentlich: | Dehydratation |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig: | Kopfschmerzen |
| Häufig: | Schwindel |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig: | Bradykardie |
| Gelegentlich: | Tachykardie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig: | Dyspnoe |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | |
| Sehr häufig: | Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz |
| Häufig: | Dyspepsie, Erbrechen, aufgeblähter Bauch, Steatorrhö, ungeformter Stuhl, entfärbter Faeces |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Sehr häufig: | Cholelithiasis |
| Häufig: | Cholezystitis, Gallengrieß, Hyperbilirubinämie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig: | Pruritus, Ausschlag, Alopezie |
| Allgemeine Erkrankungen undBeschwerden am Verabreichungs-ort | |
| Sehr häufig: | Reaktionen an der Einstichstelle |
| Häufig: | Asthenie |
| Untersuchungen | |
| Häufig: | erhöhte Transaminasen-Werte |
Nach Markteinführung
Die Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung in Tabelle 2 wurden freiwillig berichtet, und es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit oder den kausalen Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels zuverlässig zu bestimmen.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Tabelle 2 – Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus der Spontanerfassung
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaxie, Allergien/ Überempfindlichkeitsreaktionen |
| Herzerkrankungen | Arrhythmie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | akute Pankreatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase, cholestatische Hepatitis, Cholestase, Ikterus, cholestatischer Ikterus |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Urtikaria |
| Untersuchungen | erhöhter Spiegel der alkalischen Phosphatase, erhöhter Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Gallenblase und ähnliche Reaktionen
Es wurde gezeigt, dass Somatostatin-Analoga die Kontraktilität der Gallenblase hemmen und die Gallenausschei-dung verringern. Dies kann zur Erkrankung der Gallenblase oder zur Bildung von Gallengries führen. Die Entwick-lung von Gallensteinen wurde bei 15 bis 30 % der Patienten unter Langzeittherapie mit subkutanem Octreotid beobachtet. Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung (im Alter von 40 bis 60 Jahren) beträgt etwa 5 bis 20 %. Wenn Gallensteine auftreten, bleiben sie in der Regel asymptomatisch. Symptomatische Gallensteine sollten ent-weder medikamentös durch Auflösungstherapie mit Gallensäuren oder chirurgisch behandelt werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In seltenen Fällen können gastrointestinale Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit fort-schreitender Aufblähung des Bauches, starkem epigastrischen Schmerz und druckempfindlichem, gespanntem und geblähtem Abdomen gleichen.
Es ist bekannt, dass die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen im weiteren Verlauf der Behandlung abnimmt.
Das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen kann abgemildert werden, indem zwischen den Mahlzeiten und der subkutanen Verabreichung von Octreotid ein zeitlicher Abstand eingehalten wird, die Injektion also zwi-schen den Mahlzeiten oder vor dem Zubettgehen erfolgt.
Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen
Nach der Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktionen berichtet. Wenn diese auftreten, betreffen sie meistens die Haut jedoch selten den Mund und die Atemwege. Isolierte Fälle von anaphy-laktischem Schock wurden berichtet.
Lokale Reaktionen an der Einstichstelle
Lokale Reaktionen wie Schmerz, ein kribbelndes Gefühl, Stechen oder Brennen mit Rötung und Schwellung an der Injektionsstelle dauern in der Regel nicht länger als 15 Minuten und sind weniger ausgeprägt, wenn die Octre-otid-Lösung vor der Injektion auf Raumtemperatur gebracht wird oder durch die Injektion eines geringeren Volu-mens einer konzentrierteren Lösung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Obwohl die gemessene fäkale Fettausscheidung zunehmen kann, liegen keine Beweise vor, dass eine Langzeit-behandlung mit Octreotid zu einem Nährstoffmangel infolge Malabsorption führt.
Pankreasenzyme
In sehr seltenen Fällen wurde vom Auftreten einer akuten Pankreatitis innerhalb der ersten Stunden oder Tage der Behandlung mit subkutanem Octreotid berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwand. Außer-dem wurde über eine durch Gallensteine induzierte Pankreatitis bei Patienten berichtet, die Octreotid subkutan als Langzeitbehandlung erhielten.
Herzerkrankungen
Bradykardie ist eine häufige Nebenwirkung von Somtatostatin-Analoga. Sowohl bei Patienten mit Akromegalie als auch mit Karzinoidsyndrom wurden EKG-Veränderungen, wie QT-Verlängerung, Achsenverschiebungen, ver-frühte Repolarisation, geringe Spannung, R/S-Übergang, frühe R-Progression, unspezifische ST-T-Veränderun-gen, beobachtet. Ein Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotidacetat ist nicht bewiesen, da viele dieser Patienten Herzerkrankungen aufwiesen (siehe Abschnitt 4.4).
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Thrombozytopenie
Nach der Markteinführung wurde über Thrombozytopenie berichtet, vor allem bei der Behandlung mit Octreotid (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose. Diese ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesund-heitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Es wurde eine begrenzte Anzahl von versehentlichen Überdosierungen von Octreotid bei Erwachsenen und Kin-dern berichtet. Bei Erwachsenen betrugen die Dosierungen 2.400-6.000 Mikrogramm/Tag als Dauerinfusion (100-250 Mikrogramm/Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (1.500 Mikrogramm 3-mal täglich). Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren Arrhythmie, Blutdruckabfall, Herzstillstand, Hypoxie des Gehirns, Pankreatitis, Fettleber, Diarrhö, Schwächeanfall, Lethargie, Gewichtsverlust, Leberschwellung und Laktazidose.
Bei Kindern betrugen die Dosierungen 50-3.000 Mikrogramm/Tag als Dauerinfusion (2,1-500 Mikrogramm/ Stunde) oder nach subkutaner Verabreichung (50-100 Mikrogramm). Die einzige berichtete unerwünschte Wirkung war eine milde Hyperglykämie.
Bei Krebspatienten, die Octreotid in einer Dosierung von 3.000-30.000 Mikrogramm/Tag (aufgeteilt auf mehrere subkutane Dosen) erhielten, wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet.
Es gab Berichte über atrioventrikuläre Blöcke (einschließlich kompletter atrioventrikulärer Blockierung) bei Patien-ten, die 100 Mikrogramm/Stunde Dauerinfusion und/oder Octreotid intravenös als Bolus erhielten (50 Mikrogramm Bolus gefolgt von 50 Mikrogramm/Stunde Dauerinfusion).
Die Behandlung bei Überdosierung erfolgt symptombezogen.
Pharmakologische Eigenschaften - Octreotid 0,05 mg/1 ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Somatostatin und Analoga (ATC-Code H01CB02).
Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Analogon des natürlich vorkommenden Hormons Somatostatin mit gleichartiger pharmakologischer Wirkung, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion des Wachstumshormons (GH) sowie von Peptiden und Serotonin, die im gastro-enteropankreatischen (GEP) endokrinen System produziert werden.
Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von GH, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine größere Selektivität für die Suppression von GH und Glukagon.
Bei gesunden Probanden zeigt Octreotid die folgenden Wirkungen:
-
Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten GH-Freisetzung.
-
Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems, sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
-
Hemmung der durch Thyreotropine Releasing Hormone (TRH) induzierten Freisetzung von Thyreoid Stimula-ting Hormone (TSH).
Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid vor allem die Insulin-induzierte GH-Freisetzung und es gibt kein
„Rebound-Phänomen“ (Hypersekretion von GH bei Patienten mit Akromegalie) bei der Behandlung mit Octreotid.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Bei Patienten mit Akromegalie senkt Octreotid die Plasmaspiegel von GH und IGF-1. Bei bis zu 90 % der Patienten wird eine Senkung des GH-Spiegels um 50 % oder mehr erreicht, in ca. 50 % der Fälle auf einen Serumwert
< 5 ng/ml. Bei den meisten Patienten bewirkt Octreotid eine deutliche Besserung der klinischen Symptome wie Kopfschmerzen, Schwellungen der Haut und Weichteilgewebe, Hyperhidrose, Arthralgie und Parästhesie. Bei Patienten mit einem großen Hypophysenadenom kann die Octreotid-Behandlung zu einer gewissen Verkleinerung der Tumormasse führen.
Bei Patienten mit funktionell aktiven Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems beeinflusst Octreotid aufgrund seiner unterschiedlichen endokrinen Wirkungen mehrere verschiedene klinische Parameter. Bei Patienten, die trotz anderweitiger Therapie (Operation, Embolisierung der Leberarterie, verschiedene Chemo-therapien z.B. mit Streptozocin und 5-Fluorouracil) weiterhin an tumorassoziierten Symptomen leiden, können eine klinische Besserung und ein Rückgang der Symptomatik eintreten.
Bei den verschiedenen Tumorarten zeigt Octreotid die folgenden Wirkungen:
Karzinoide:
Die Anwendung von Octreotid führt im Allgemeinen zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhö. In vielen Fällen kommt es auch zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindol-Essigsäure im Urin.
VIPome
Das biochemische Merkmal dieser Tumoren besteht in einer Überproduktion des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP). Die Behandlung mit Octreotid ergibt in den meisten Fällen eine Besserung der für diese Krankheit typischen schweren sekretorischen Diarrhö und somit eine Verbesserung der Lebensqualität. Begleitend dazu bessern sich die damit verbundenen Störungen des Elektrolythaushalts wie Hypokaliämie, so dass die enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr abgesetzt werden kann. Bei einigen Patienten weisen computertomographische Aufnahmen auf eine Verlangsamung oder einen Stillstand der Tumorprogression oder sogar eine Verkleinerung des Tumors hin, insbesondere bei Lebermetastasen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.
Glukagonome
Die Behandlung mit Octreotid bewirkt in den meisten Fällen eine wesentliche Verbesserung des nekrolytischen Erythema migrans, das charakteristisch für die Erkrankung ist. Ein leichter Diabetes mellitus − eine bei Glukago-nom-Patienten häufige Erscheinung − wird durch Octreotid wenig beeinflusst; der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine gegebenenfalls bestehende Diarrhö wird gebessert, und es kommt zur Gewichtszunahme. Die Behandlung mit Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels, jedoch bleibt dieser Rückgang in der Regel über einen längeren Behandlungszeitraum nicht bestehen. Die Besserung der Symptomatik hingegen hält an.
Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom
Die Hypersekretion von Magensäure lässt sich in der Regel mit Protonenpumpenhemmern oder H2-Rezeptor-blockern beherrschen. Diarrhö hingegen, ein weiteres herausragendes Symptom, lässt sich mit Protonenpumpen-hemmern bzw. H2-Rezeptorblockern möglicherweise nicht ausreichend lindern. Octreotid kann dazu beitragen, die überschießende Magensäuresekretion weiter zu reduzieren und die Diarrhö und die anderen Symptome zu bes-sern, da es bei einigen Patienten die Suppression des erhöhten Gastrinspiegels bewirkt.
Insulinome
Die Verabreichung von Octreotid bewirkt einen Abfall des zirkulierenden immunreaktiven Insulins, der jedoch von nur kurzer Dauer sein kann (ca. 2 Stunden). Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ Normoglykämie herzustellen und aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit inoperablem gut- oder bösarti-gem Tumor kann auch ohne gleichzeitige nachhaltige Senkung des zirkulierenden Insulinspiegels die Blutzucker-einstellung verbessert werden.
Prophylaxe von Komplikationen nach Pankreasoperationen
Bei Patienten, die sich einer Pankreasoperation unterziehen, verringert die peri- und postoperative Verabreichung von Octreotid die Häufigkeit typischer postoperativer Komplikationen (z.B. Pankreasfisteln, Abszess mit nachfol-gender Sepsis oder postoperative akute Pankreatitis).
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Blutungen von gastro-ösophagealen Varizen
Bei Patienten mit gastro-ösophagealen Varizenblutungen infolge einer zugrundeliegenden Zirrhose führt die Behandlung mit Octreotid in Kombination mit spezifischen Therapien (z.B. Sklerotherapie) zu einer besseren Kon-trolle von Blutungen und frühem Wiederauftreten erneuter Blutungen, und ist mit niedrigerem Transfusionsbedarf und verbesserter 5-Tage-Überlebensrate assoziiert. Der Wirkmechanismus von Octreotid ist hierbei zwar nicht vollständig geklärt, es wird jedoch postuliert, dass Octreotid den splanchnischen Blutfluss reduziert, indem es vasoaktive Hormone (wie z.B. VIP, Glukagon) inhibiert.
Behandlung des TSH-sezernierenden Hypophysenadenoms
Die Behandlungseffekte von Octreotid wurden bei 21 Patienten prospektiv beobachtet und mit einer Reihe von 37 publizierten Fällen zusammen ausgewertet. Unter den 42 Patienten mit auswertbaren biochemischen Daten zeigten 81 % der Patienten (n = 34) zufriedenstellende Resultate (mindestens 50 % Reduktion von TSH und erhebliche Reduktion der Thyreoidhormone), während bei 67 % (n = 28) eine Normalisierung von TSH und Thy-reoidhormon beobachtet wurde. Bei diesen Patienten wurde das Ansprechen während der gesamten Behand-lungsdauer aufrechterhalten (bis zu 61 Monate, Durchschnitt 15,7 Monate).
Bezüglich der klinischen Symptome wurde eine deutliche Verbesserung bei 19 von 32 Patienten mit klinischem Hyperthyreoidismus berichtet. Eine Reduktion des Tumorvolumens um mehr als 20 % wurde in 11 Fällen (41 %), eine Reduktion um mehr als 50 % bei 4 Fällen (15 %) beobachtet. Die früheste Reduktion wurde nach 14 Behand-lungstagen berichtet.
Resorption
Nach subkutaner Injektion wird Octreotid schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wer-den innerhalb von 30 Minuten erreicht.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,27 l/kg, die Gesamtclearance 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt rund 65 %. Die Menge Octreotid, die durch Blutzellen gebunden wird, ist vernachlässigbar.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit nach subkutaner Verabreichung beträgt 100 Minuten. Nach intravenöser Injektion läuft die Elimination in zwei Phasen mit Halbwertszeiten von 10 bzw. 90 Minuten ab. Der Großteil des Peptids wird mit dem Stuhl ausgeschieden, rund 32 % unverändert mit dem Urin.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen hatten keinen Einfluss auf die Octreotid-Gesamtexposition (AUC) nach subkutaner Injektion.
Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Eliminationskapazität herabgesetzt sein, nicht jedoch bei Patienten mit Fettleber.
Pharmazeutische Angaben - Octreotid 0,05 mg/1 ml
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung Natriumacetat-Trihydrat
Wasserfreie Essigsäure Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung
Natriumacetat-Trihydrat Wasserfreie Essigsäure Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke Phenol
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Ampullen und Durchstechflaschen zur Mehrfachentnahme
2 Jahre
Ampullen
Das Arzneimittel sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden.
Durchstechflaschen zur Mehrfachentnahme
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: geöffnete Durchstechflaschen sollten bei Lagerung im Kühlschrank (2 °C - 8 °C) innerhalb von 2 Wochen aufgebraucht werden. Um eine Kontamination zu vermeiden, sollte der Gummiver-schluss der Durchstechflasche nicht öfter als 10-mal durchstochen werden.
Ampullen und Durchstechflaschen zur Mehrfachentnahme
Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Lösung wurde für 8 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung unmittelbar nach Verdünnung angewendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, sind Lagerungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Ungeöffnete Ampullen
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.
Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ungeöffnete Ampullen können bis zu 2 Wochen bei 25 °C gelagert werden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Ungeöffnete Durchstechflaschen zur Mehrfachentnahme
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 2 Wochen bei 25 °C gelagert werden.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung
Farblose 1 ml-OPC-Glasampulle mit einem blauen Punkt und einem blauen Ring.
Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung
Farblose 1 ml-OPC-Glasampulle mit einem blauen Punkt und einem orangen Ring.
Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Farblose 1 ml-OPC-Glasampulle mit einem blauen Punkt und einem grauen Ring. Packungen mit 5, 10 oder 30 Ampullen oder Bündelpackungen mit 30 (3 x 10) Ampullen.
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung
Farblose 5 ml-Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme mit einem grauen Brombutylgummistopfen und einer braunen Aluminiumschutzkappe.
Packungen mit 1, 10 oder 30 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Die Ampullen sollten erst unmittelbar vor der Injektion geöffnet werden. Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.
Die Lösung sollte vor Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden, um lokale Beschwerden an der Injektions-stelle zu verringern. Mehrfache Injektionen an derselben Injektionsstelle innerhalb kurzer Zeit sind zu vermeiden!
Subkutane Anwendung
Octreotid SUN sollte für die subkutane Anwendung unverdünnt angewendet werden.
Intravenöse Anwendung
Für die intravenöse Anwendung sollte Octreotid SUN mit einer 0,9%igen Kochsalzlösung in einem Verhältnis von nicht weniger als 1 Volumenteil: 1 Volumenteil und nicht mehr als 1 Volumenteil: 9 Volumenteilen verdünnt werden. Da Octreotid den Glukosehaushalt beeinflussen kann, wird allerdings empfohlen, physiologische Kochsalzlösung und keine Glukoselösung zu verwenden.
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)
Diese darf nur subkutan angewendet werden.
Octreotid SUN sollte für die subkutane Anwendung unverdünnt angewendet werden.
Um eine Kontamination zu vermeiden wird empfohlen den Gummiverschluss der Durchstechflasche nicht mehr als 10-mal anzustechen.
Die Lösung sollte vor Injektion auf Raumtemperatur gebracht werden, um lokale Beschwerden an der Injektions-stelle zu verringern.
Mehrfache Injektionen an derselben Injektionsstelle innerhalb kurzer Zeit sind zu vermeiden!
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Octreotid SUN 0,05 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,1 mg/1 ml Injektionslösung Octreotid SUN 0,5 mg/1 ml Injektionslösung
Octreotid SUN 1 mg/5 ml Injektionslösung (Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme)