Methaliq® 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Zur Anwendung im Rahmen eines integrierten Behandlungskonzeptes in der Substitutionstherapie bei

Opiat-/Opioidabhängigkeit bei Erwachsenen, welches die medizinische, soziale und psychologische Versorgung einbezieht.

Die Substitutionsbehandlung mit Methadon sollte von einem in der Behandlung Opiat-/Opioidabhängiger erfahrenen Arzt vorzugsweise in Zentren erfolgen, die sich auf die Behandlung der Opiat-/Opioidabhängigkeit spezialisiert haben.

Die Verordnung soll von Ärzten erfolgen, die Erfahrung in der Behandlung Drogenabhängiger besitzen und die sich auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert haben.

Die Dosierung erfolgt ausschließlich durch den Arzt oder den von ihm Beauftragten. Es erfolgt keine Abmessung der Einnahmemenge durch den Patienten. Die jeweilige Dosis wird dem Patienten nur zum unmittelbaren Gebrauch überlassen und nach ärztlicher Anordnung angewendet.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Die durchschnittliche initiale Tagesdosis beträgt bei Patienten, deren Opiattoleranzschwelle unsicher oder unbekannt ist, 20 mg Methadonhydrochlorid, bei Patienten mit bekannter Toleranzschwelle und Opiat-Dauergebrauch 40 mg Methadonhydrochlorid. In extremen Einzelfällen kann die initiale Tagesdosis bis maximal 100 mg Methadonhydrochlorid betragen. Die individuelle Dosierung während der Einstellungsphase erfolgt durch Applikation verschiedener Volumina, die mit Hilfe des beigefügten Messbechers (Packungen mit 500 ml und 1.000 ml) bzw. der beigefügten Dosierspritze (Packungen mit 100 ml) mit einer Genauigkeit von 1 ml (entsprechend 10 mg Methadonhydrochlorid) bzw. 0,25 ml (entsprechend 2,5 mg Methadonhydrochlorid) abgemessen werden können.

Die Anfangsdosis sollte morgens verabreicht werden.

Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung kann zur Vermeidung eines Entzugssyndroms in Einzelfällen am Abend des 1. Tages eine eventuell zusätzlich erforderliche Menge gegeben werden. Dies sollte jedoch unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung. Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z. B. nach Gefängnisentlassung) sollte die niedrigere Anfangsdosis gewählt werden.

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um jeweils 10-20 mg Methadonhydrochlorid erhöht werden.

Zwischen den Dosisänderungen sollte eine 1-wöchige ärztliche Beobachtungszeit liegen. Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten, die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten. Die Erhaltungsdosis kann bis zu 120 mg Methadonhydrochlorid täglich betragen und in Einzelfällen sogar höher liegen.

Eine Dosis von mehr als 100-120 mg Methadonhydrochlorid darf nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum eingenommen werden. Die Bestimmung von Methadon-Plasmaspiegeln wird empfohlen.

Durch Wechselwirkungen und/oder Enzyminduktion durch andere Mittel (siehe Abschnitt 4.5) kann sich der tägliche Bedarf an Methadon erhöhen. Deshalb ist auch bei stabil eingestellten Patienten auf mögliche Entzugssymptome zu achten und gegebenenfalls die Dosis anzupassen.

Ein Absetzen der Substitution muss langsam ausschleichend in kleinen Schritten über mehrere Wochen bis Monate erfolgen und orientiert sich ebenfalls am subjektiven Empfinden des Patienten.

Umstellung

Bei einer Umstellung von Levomethadonhydrochlorid auf Methadonhydrochlorid sollte das Verhältnis 1:2 (Levomethadonhydrochlorid : Methadonhydrochlorid) beachtet werden, d. h., 5 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 10 mg Methadonhydrochlorid (entsprechend 1 ml Methaliq) bzw. 10 mg Levomethadonhydrochlorid entsprechen in ihrer Wirkstärke 20 mg Methadonhydrochlorid (entsprechend 2 ml Methaliq). Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Levomethadonhydrochlorid auf Methadonhydrochlorid eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, in höherem Lebensalter die Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es wird empfohlen, bei Patienten mit Nierenerkrankungen oder schweren chronischen Lebererkrankungen die Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor. Eine Verwendung von Methaliq wird daher bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art und Dauer der Anwendung

Die Lösung zum Einnehmen ist gebrauchsfertig und wird unverdünnt getrunken. Die 100 ml-Packung enthält eine 5 ml-Dosierspritze.

Aus der 100 ml-Flasche kann die Lösung über den Kegeleinsatz mittels der beigefügten Dosierspritze entnommen werden. Dazu wird die Spritze auf den Kegeleinsatz aufgesetzt. Anschließend wird die Flasche mit aufgesetzter Spritze umgedreht, sodass die gewünschte Menge Lösung in die Spritze aufgezogen werden kann. Vor dem Trennen der Spritze von der Flasche sollte die Flasche wieder in aufrechte Stellung gebracht werden, um ein Ausfließen der Lösung zu verhindern. Ebenso muss die Flasche aufrecht gehalten werden, wenn zu viel entnommene Lösung in die Flasche zurückgegeben werden soll, weil sonst die Lösung aus der Belüftungsöffnung des Kegeleinsatzes herausgedrückt wird.

Die 500 ml- und die 1.000 ml-Packung enthalten einen Messbecher, mit dem die erforderliche Dosis abgemessen werden kann.

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionstherapie und dem individuellen Empfinden des Patienten. Ziel der Behandlung ist die Drogenabstinenz. Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Gabe (z. B. zur Substitution Drogenabhängiger während notwendiger stationärer Behandlungen) bis zur Dauermedikation reichen.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Behandlung mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 2 Wochen nach deren Absetzen.

  Während der Behandlung mit Methaliq dürfen keine Narkotika-Antagonisten oder andere Agonisten/Antagonisten (z. B. Pentazocin und Buprenorphin) angewendet werden, außer zur Behandlung einer Überdosierung.

Methadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiattoleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

Strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung sind erforderlich bei

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Vorliegen einer Bewusstseinsstörung

• gleichzeitiger Anwendung von anderen zentral dämpfenden bzw. atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen

• Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss

• erhöhtem Hirndruck

• Hypotonie bei Hypovolämie

• Prostatahypertrophie mit Restharnbildung

• Pankreatitis

• Gallenwegserkrankungen

• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

• Phäochromozytom

• Hypothyreoidismus

• moderater bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion

• Bradykardie

• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I und III.

  Lunge und Atmung

  Wie andere Opioide auch sollte Methaliq mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit

• Asthma

• chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Cor pulmonale

• erheblich eingeschränkter Atemreserve

• vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion

• Hypoxie oder Hyperkapnie.

  Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmitteldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird. Bei für solche atopische Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Blutbildveränderungen (Eosinophilie) auftreten.

  Hirndruck

  Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und ihre Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, kann bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Angesichts des Wirkprofils von Methadon als µ-Agonist sollte seine Verwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

  Nebenniereninsuffizienz

  Opioid-Analgetika können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u. a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.

  Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin

  Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö.

  Hypoglykämie

  Im Zusammenhang mit einer Methadon-Überdosis oder Dosiseskalation ist Hypoglykämie beobachtet worden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird bei der Dosiseskalation empfohlen (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).

  Leber- und Gallenerkrankungen

  Methadon kann eine Funktionsstörung und einen Spasmus des Sphinkter Oddi verursachen, wodurch das Risiko für Erkrankungen der Gallenwege und Pankreatitis steigt. Daher ist Methadon bei Patienten mit Pankreatitis oder Erkrankungen der Gallenwege mit Vorsicht anzuwenden.

  Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

  Die gleichzeitige Anwendung von Methaliq und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten gibt.

  Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Methaliq zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

  Risiken der gleichzeitigen Anwendung mit Alkohol

  Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschließlich Methadon, und Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Die Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Methadon soll vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

  Beikonsum

  Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

  Es sind regelmäßige Harnkontrollen (im Allgemeinen 2-mal monatlich in einer für den Patienten nicht erkennbaren zeitlichen Abfolge) durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

  Risikopatienten

  Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

• stark gefährdeten Patienten:

  Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit.

  Individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdendes Verhalten zeigen.

• akuten abdominalen Krankheitszuständen:

  Die Behandlung mit Methaliq kann, wie bei anderen μ-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern.

  Deshalb sollten Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter Substitutionsbehandlung bis zur exakten Diagnosestellung besonders engmaschig überwacht werden.

• Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls oder Elektrolytungleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie/Herzrhythmusstörungen:

  Unter μ-Opiatrezeptoragonisten muss mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und folglich mit dem Auftreten einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (Torsade de pointes) gerechnet werden.

  Besondere Vorsicht und eine sorgfältige Überwachung werden empfohlen bei Patienten mit einem Risiko für ein verlängertes QT-Intervall (z. B. Herzhypertrophie, gleichzeitige Anwendung von Diuretika, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), Patienten mit einer Verlängerung der kardialen Repolarisation in der Vorgeschichte, denjenigen, die Medikamente einnehmen, die die kardiale Repolarisation oder den Methadon-Metabolismus beeinflussen, und bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Arrhythmie.

  Prinzipiell müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung über kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen befragt werden. Der Patient soll dabei über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden.

  Vor Therapiebeginn und nach 2 Behandlungswochen ist ein EKG abzuleiten, um die Wirkung des Substitutionsmittels auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. In ähnlicher Weise sind vor einer Dosiserhöhung die Anfertigung eines EKG sowie eine zumindest jährliche EKG-Kontrolle angeraten. Im Fall von ungeklärten Synkopen soll an die Möglichkeit einer kardialen Ursache gedacht werden. Bei jeder Änderung zusätzlicher Medikation muss die Möglichkeit von QT-Intervall beeinflussender Interaktion berücksichtigt werden.

  Die Anwendung von Methadon bei Patienten, von denen bereits bekannt ist, dass sie ein verlängertes QT-Intervall haben, ist nicht systematisch untersucht worden.

  Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

  Methadon ist ein Opioid und birgt selbst ein hohes Suchtpotential. Es hat eine lange Halbwertszeit und kann daher akkumulieren. Eine Einzeldosis, die die Symptome lindert, kann bei wiederholter täglicher Einnahme zu einer Akkumulation und möglicherweise zum Tod führen.

  Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Anwendung von Methadon Toleranz, physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln.

  Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Methaliq kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben.

  Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angst und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese.

  Die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

  Schlafbezogene Atemstörungen

  Opioide können schlafbezogene Atemstörungen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA – central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie, verursachen. Die Einnahme von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

  Weitere Hinweise

  Es wird empfohlen, in höherem Lebensalter sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungen oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosis zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

  Methadon sollte bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da Opioide die Kortisolproduktion vermindern können.

  Die Einnahme von Methaliq durch nicht opiattolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tode durch Atemstillstand führen. Deshalb ist eine sichere Aufbewahrung des Arzneimittels, insbesondere außerhalb der Reichweite von Kindern, erforderlich.

  Methaliq ist ausschließlich zur oralen Einnahme bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von Methaliq kann zu schweren Nebenwirkungen, auch mit tödlichem Ausgang, z. B. Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien, führen.

  Kinder und Jugendliche

  Die Anwendung von Methaliq bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird wegen mangelnder klinischer Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht empfohlen.

  Schwangerschaftstests

  Methadon kann zu falsch positiven Ergebnissen bei Urin-basierenden Schwangerschaftstests führen.

  Dopingkontrollen

  Die Anwendung des Arzneimittels Methaliq kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Methaliq zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

  Sonstige Bestandteile

  Methaliq enthält Xylitol, welches die Resorption von Methadon bei einigen Personen beeinflussen kann. Bei diesen Personen kann der Austausch zwischen Methaliq und anderen methadonhaltigen Produkten, welche kein Xylitol enthalten, in einer klinisch relevanten Änderung des Plasma-Methadon-Spiegels resultieren.

  Benzoesäure/Benzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

  Methaliq enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Die Wirkungen von Methadon können sowohl durch pharmakodynamische als auch pharmakokinetische Wechselwirkungen beeinflusst werden. Auch in Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild ist im Falle der im folgenden Abschnitt beschriebenen Wechselwirkungen eine Dosisanpassung von Methadon und/oder der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erforderlich.

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

• Bei Anwendung mit MAO-Hemmstoffen innerhalb der letzten 14 Tage vor einer Opioidapplikation (z. B. Pethidin) sind lebensbedrohliche, in ihrer Symptomatik sowohl depressorische als auch exzitatorische Wirkungen auf Zentralnervensystem, Atmung und Kreislauffunktion beobachtet worden. Solche Reaktionen sind auch für Methadon nicht auszuschließen.

• Pentazocin und Buprenorphin können bei heroinabhängigen oder methadonsubstituierten Patienten zu Entzugserscheinungen führen. Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen von Methaliq angewendet werden.

  Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon und anderen Arzneimitteln bzw. Substanzen müssen folgende Wechselwirkungen in Betracht gezogen werden:

  Mit zentral dämpfenden und atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen kann es zu einer gegenseitigen Verstärkung der zentralnervösen bzw. atemdepressiven Wirkung kommen, z. B. mit

• stark wirkenden Analgetika (auch anderen Opiaten)

• Alkohol (siehe Abschnitt 4.4)

• Phenothiazinderivaten

• Barbituraten und anderen Schlafmitteln bzw. Narkosemitteln

• trizyklischen Antidepressiva.

  Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko einer Opioid-Überdosierung, Atemdepression und Tod.

  Cannabidiol

  Die gleichzeitige Anwendung von Cannabidiol kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Methadon führen.

  Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel

  Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Serotonerge Arzneimittel

  Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Methadon mit Pethidin, Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören.

  Die Wirkung von Methadon kann verstärkt werden durch Antihypertensiva, wie z. B.

• Reserpin

• Clonidin

• Urapidil

• Prazosin.

  Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Methadon in der Leber (Cytochrom-P450-System) hemmen, kann die Plasmakonzentration von Methadon erhöht bzw. die Wirkdauer verlängert werden, wie z. B. durch

• Cimetidin

• Antimykotika (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Fluconazol)

• Makrolidantibiotika

• Antiarrhythmika

• Kontrazeptiva

• selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (selective serotonin reuptake inhibitors [SSRI], wie z. B. Sertralin, Fluvoxamin, Fluoxetin und Paroxetin)

• Ciprofloxacin.

  Durch Arzneimittel und Substanzen, die den enzymatischen Abbau von Methadon in der Leber fördern, kann die Plasmakonzentration von Methadon verringert bzw. die Wirkdauer verkürzt werden, wie z. B. durch

• Carbamazepin

• Phenobarbital

• Phenytoin

• Rifampicin

• Johanniskraut

• Spironolacton

• Fusidinsäure

• Flunitrazepam

• Efavirenz

• Nevirapin

• Nelfinavir

• Ritonavir

• Amprenavir.

  Eventuell können dadurch Entzugserscheinungen ausgelöst werden.

  Auch bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon mit weiteren Arzneimitteln bzw. Substanzen, die durch Leberenzyme metabolisiert werden oder die Proteinbindung beeinflussen können (Methadon wird überwiegend an alpha-saures Glykoprotein und Albumin gebunden), sowie nach Absetzen dieser Arzneimittel bzw. Substanzen wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten in Hinblick auf klinische Symptome von Überdosierungen, Unterdosierungen bzw. Entzugssymptome und eine entsprechende Dosisanpassung empfohlen.

  So wurde bei gleichzeitiger Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln beschrieben, dass sich bei unveränderter Plasmakonzentration von Methadon die Plasmakonzentration der antiretroviralen Arzneimittel entweder erniedrigt (Didanosin und Stavudin) oder erhöht (Zidovudin).

  Für diese Patienten ist eine engmaschige Überwachung auf adäquates klinisches Ansprechen bzw. auf Anzeichen einer Toxizität erforderlich.

  Das Auftreten dieser Wechselwirkungen ist von der individuellen Situation des Patienten, der jeweiligen Opiat-Toleranz sowie seinem sonstigen Gesundheitszustand abhängig. Für Methadon sind nicht alle aufgeführten Wechselwirkungen beschrieben worden, jedoch aus theoretischen Überlegungen nicht auszuschließen.

  Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Metamizol, einem Induktor von metabolisierenden Enzymen wie CYP2B6 und CYP3A4, kann zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Methadon führen und möglicherweise die klinische Wirksamkeit verringern. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Metamizol und Methadon gleichzeitig verabreicht werden. Das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten gegebenenfalls überwacht werden.

Schwangerschaft

Eine Anwendung von Methadon in der Schwangerschaft darf nur bei strenger Indikationsstellung und unter angemessener ärztlicher Überwachung, vorzugsweise in einem darauf spezialisierten medizinischen Zentrum, erfolgen. Es liegen keine Daten aus prospektiven Studien bezüglich einer Anwendung von Methadon bei Schwangeren vor.

Epidemiologische Studien zum Risiko für Fehlbildungen bei Kindern, die in utero Methadon ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und berücksichtigen nicht die verschiedenen Verzerrungseffekte. Ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Methadon bei Schwangeren und einem Risiko für angeborene Fehlbildungen wurde bisher nicht bewiesen. Beobachtungsstudien berichten über angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft aufgrund einer Opioidabhängigkeit mit Methadon behandelt wurden. Aufgrund von Limitationen der Studien sowie potenzieller Störfaktoren im Zusammenhang mit einer Opioidabhängigkeit (einschließlich mütterlicher, familiärer und sozioökonomischer Faktoren) kann ein kausaler Zusammenhang mit Methadon nicht beurteilt werden. Tierexperimentelle Studien haben bei Anwendung von Methadon Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität erbracht (siehe Abschnitt 5.3).

In der Schwangerschaft muss eine ausreichende Substitution und die Vermeidung von Entzugssymptomen sichergestellt werden, um eine Schädigung des Fötus zu minimieren. Eine Dosisreduktion oder ein Entzug während der Schwangerschaft ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Mutter und nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen.

Aufgrund der möglichen Enzyminduktion während der Schwangerschaft (basierend auf klinischen Daten zur Pharmakokinetik von Methadon) kann bei Auftreten von Entzugssymptomen bei einigen Schwangeren eine Dosiserhöhung notwendig sein.

Zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis aufzuteilen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden, den beschleunigten Abbau von Methadon zu kompensieren und so Entzugssymptomen vorzubeugen.

Methadon passiert die Plazentaschranke und kann – vor oder während der Geburt gegeben – beim Neugeborenen zu Atemdepression führen. Ungefähr 60 bis 80 % der Neugeborenen müssen wegen des neonatalen Entzugssyndroms stationär behandelt werden. Der Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die chronische Behandlung mit Methaliq zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind, sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann. Innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion) notwendig sein.

Kinder methadonsubstituierter Mütter hatten ein vergleichsweise geringeres Geburtsgewicht und einen geringeren Kopfumfang als nicht drogenexponierte Kinder. Weiterhin wurden bei Kindern unter pränataler Methadonexposition eine erhöhte Inzidenz von Otitis media sowie neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistiger und motorischer Entwicklungsverzögerung und Augenanomalien beobachtet. Ein Zusammenhang mit erhöhtem SIDS (sudden infant death syndrome) wird angenommen.

Stillzeit

Methadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Bei Säuglingen, die über die Muttermilch Methadon ausgesetzt waren, wurde von Nebenwirkungen, einschließlich Atemdepression und getrübtem Bewusstseinszustand, die tödlich verlaufen können, berichtet. Es wurden hierzu beitragende Faktoren festgestellt, einschließlich einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem dämpfen, genetischer Faktoren und Überdosierung. Die Entscheidung, das Stillen zu empfehlen, sollte den Rat klinischer Fachleute berücksichtigen und es sollten Überlegungen angestellt werden, ob die Frau unter einer stabilen Erhaltungsdosis von Methadon ist und ob sie weiterhin illegale Substanzen anwendet. Wenn das Stillen in Erwägung gezogen wird, sollte die Methadon-Dosis so niedrig wie möglich sein. Der verschreibende Arzt sollte der stillenden Frau raten, den Säugling auf Sedierung und Atemschwierigkeiten zu überwachen und sofortige medizinische Hilfe einzuholen, falls dies auftreten sollte. Obwohl die in die Muttermilch übergehende Methadonmenge nicht ausreichend ist, um Entzugssymptome bei gestillten Säuglingen vollständig zu unterdrücken, kann sie die Schwere des neonatalen Abstinenzsyndroms möglicherweise abschwächen. Wenn es erforderlich ist, das Stillen zu beenden, sollte dies schrittweise erfolgen, da durch ein abruptes Absetzen die Entzugssymptome beim Säugling verstärkt werden könnten.

Fertilität

Methadon scheint die weibliche Fruchtbarkeit beim Menschen nicht zu beeinträchtigen. Studien an Männern auf Methadon-Erhaltungstherapie haben gezeigt, dass Methadon die Serum-Testosteronspiegel reduziert und das Ejakulatvolumen und die Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert. Aufgrund einer Reduktion der Samenflüssigkeit pro Ejakulation bei Methadon-behandelten Männern war die Spermienkonzentration in dieser Gruppe doppelt so hoch wie die der Kontrollen.

Methaliq kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Wie bei anderen starken Opioiden sollte eine angemessene Prophylaxe bekannter opioidbedingter Nebenwirkungen (wie z. B. Obstipation) in Betracht gezogen werden.

Häufig treten zu Beginn der Substitutionsbehandlung Opiatentzugssymptome auf wie Angstzustände, Anorexie, unwillkürliche zuckende und stoßende Bewegungen, Darmkrämpfe, Depression, Diarrhö, Erbrechen, Fieber, wechselweise Frösteln und Hitzewallungen, Gähnen, Gänsehaut, Gewichtsverlust, Tachykardie, laufende Nase, Niesen, erweiterte Pupillen, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, körperliche Schmerzen, Schwächeanfälle, starkes Schwitzen, verstärkter Tränenfluss, Nausea, Unruhe, Unterleibskrämpfe und Tremor.

Weitere mögliche Nebenwirkungen:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich bis häufig: Appetitlosigkeit Nicht bekannt: Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich bis häufig: Euphorie und Dysphorie

Nicht bekannt: Abhängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich bis häufig: Benommenheit, Sedation, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Unruhe

Augenerkrankungen

Gelegentlich bis häufig: Sehstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich bis häufig: Herzklopfen, Bradykardie

Selten bis sehr selten: Herzrhythmusstörungen (Synkopen), Herzstillstand

Gefäßerkrankungen

Selten bis sehr selten: Sickerblutungen (Hämorrhagie), orthostatische Hypotonie, Einschränkung der Kreislauffunktion, Schock

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich bis häufig: Atemdepression

Selten bis sehr selten: Atemstillstand

Nicht bekannt: Zentrales Schlafapnoe-Syndrom

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich bis häufig: Erbrechen, Nausea, Mundtrockenheit, Verstopfung

Nicht bekannt: Akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich bis häufig: Gallenwegskrämpfe

Nicht bekannt: Dysfunktion des Sphinkter Oddi

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich bis häufig: Nesselfieber und andere Hautausschläge, Juckreiz

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich bis häufig: verminderte Harnmenge, Blasenentleerungsstörungen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich bis häufig: eingeschränkte Libido und/oder eingeschränkte Potenz (siehe Abschnitt 4.6)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich bis häufig: Schweißausbrüche, Mattigkeit, Schwächeanfälle, Ödeme

Selten bis sehr selten: Flush

Hinweise

Nach Erreichen einer stabilen Dosis nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke graduell ab. Dennoch bleiben Obstipation und verstärktes Schwitzen oft dauerhaft bestehen.

Falls die verordnete Methadonhydrochlorid-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich der potentiellen Erfordernis bewusst sein, die Dosis abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome berichten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Besonders bei nicht opiattoleranten Personen (vor allem Kinder) können bereits bedrohliche Intoxikationen durch niedrigere als in der Substitutionstherapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Bei Kindern bis 5 Jahre ist dies ab ca. 1 mg, bei älteren Kindern ab ca. 3 mg und bei nicht opiattoleranten Erwachsenen ab ca. 20 mg Methadonhydrochlorid möglich.

Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Methadonhydrochlorid-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Des Weiteren sind Überdosierungen durch Atemdepression (Cheyne-Stokes-Atmung, Zyanose), extreme Schläfrigkeit mit Tendenz zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Miosis, Erschlaffung der Skelettmuskulatur, feuchtkalte Haut und manchmal durch Bradykardie und Hypotension charakterisiert. Über Hypoglykämie wurde berichtet. Massive Vergiftungen können Atemstillstand, Kreislaufversagen, Herzstillstand und den Tod hervorrufen.

Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Methadon beobachtet.

Es sind unverzüglich notfallmedizinische oder gegebenenfalls intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich (z. B. Intubation und Beatmung). Zur Behandlung der Intoxikationssymptome können spezifische Opiatantagonisten (z. B. Naloxon) angewendet werden. Die Dosierung einzelner Opiatantagonisten unterscheidet sich voneinander (Herstellerinformationen beachten!). Insbesondere ist zu bedenken, dass Methadon langdauernde atemdepressive Wirkungen haben kann (bis zu 75 Stunden), während die Opiatantagonisten viel kürzer wirken (1-3 Stunden). Nach Abklingen der antagonistischen Wirkungen können daher Nachinjektionen erforderlich sein. Maßnahmen zum Schutz vor Wärmeverlusten und Volumenersatz können notwendig werden.

Bei oraler Methadon-Vergiftung darf eine Magenspülung erst nach Antagonisierung durchgeführt werden.

Ein Schutz der Atemwege durch Intubation ist sowohl bei der Durchführung von Magenspülungen als auch vor der Gabe von Antagonisten (Induktion von Erbrechen möglich) besonders wichtig. In der Therapie von Intoxikationen dürfen Alkohol, Barbiturate, Bemegrid, Phenothiazine und Scopolamin nicht zur Anwendung kommen.

Methadonhydrochlorid ist nicht dialysierbar.