Voxsio 22,22 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Voxsio 22,22 mg/ml Lösung zum Einnehmen ist angezeigt bei Kindern und Erwachsenen:

• bei Folatmangelzuständen, die diätetisch nicht beherrschbar sind.

• als Methotrexat- (MTX), Trimetrexat-, Trimethoprim- oder Pyrimethamin-Antidot nach therapeutisch beabsichtigter hoher Dosis oder unabsichtlicher Überdosierung mit dem Folsäure-Analogon MTX oder den Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim oder Pyrimethamin.

Dosierung

Die Höchstdosis (eine orale Einzeldosis) beträgt 22,5 mg aufgrund der sättigbaren intestinalen Resorption (siehe Abschnitt 5.2).

Behandlung von Folatmangel

Die empfohlene Dosis von Levofolinsäure beträgt 3-5 mg (entspricht 3-5 Tropfen) alle 24 Stunden, in der Regel für 10-15 Tage. Im Falle eines anhaltenden Folatmangels kann nach Ermessen des Arztes eine längere Dauer erforderlich sein.

Calciumlevofolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie

Da das Dosierungsschema der Calciumlevofolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumlevofolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumlevofolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die Calciumlevofolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen gastrointestinalen Störungen, bei denen die enterale Absorption nicht sichergestellt ist, durch parenterale Anwendung erfolgen. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumlevofolinat sollten Dosierungen von über 12,5 bis 25 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumlevofolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumlevofolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumlevofolinat 3 bis 6 mg/m² betragen, welche 12 bis 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben wird. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden. Bei Erwachsenen entspricht die unter Berücksichtigung der Körperoberfläche empfohlene Dosis etwa 8 mg (8 Tropfen).

Zusätzlich zur Anwendung von Calciumlevofolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumlevofolinat-Rescue. Die Nierenfunktion muss durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion muss der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 µmol/l ist, müssen die Calciumlevofolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

• Trimethoprim-Toxizität:

  • Nach Absetzen von Trimethoprim muss eine Dosis von 2 bis 5 mg/Tag (entspricht 2 bis 5 Tropfen) Calciumlevofolinat bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes gegeben werden.

• Pyrimethamin-Toxizität:

  • Im Falle einer Hochdosistherapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen muss zeitgleich Calciumlevofolinat mit einer Dosis zwischen 3 und 25 mg/Tag (entspricht 3 bis 25 Tropfen), basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbilds, angewendet werden.

• Trimetrexat-Toxizität:

  • Prävention: Calciumlevofolinat muss während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosistäglich gegeben werden.

    Calciumlevofolinat kann oral in täglich 4 Dosen von je 10 mg/m² in gleichen Zeitabständen gegeben werden. Die täglichen Calciumlevofolinat-Dosen müssen in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

  • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m² ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): nach dem Absetzen von Trimetrexat muss Calciumlevofolinat 20 mg/m² alle 6 Stunden für 3 Tage gegeben werden.

Art der Anwendung

• Entfernen der Schutzkappe.

• Die Flasche wird über Kopf gehalten.

• Vor der ersten Anwendung wird die Dosierpumpe mit zehn Pumpstößen aktiviert. Für alle weiteren Anwendungen ist die Dosierpumpe sofort einsatzbereit.

• Die Dosis wird auf einen Löffel gegeben. Ein Tropfen enthält 1 mg des Wirkstoffs.

• Die gezählten Tropfen werden oral eingenommen.

• Die Tropfen können auf nüchternen Magen oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Kontraindiziert bei perniziöser Anämie oder anderen megaloblastären Anämien, die auf Vitamin-B12-Mangel zurückzuführen sind. Hämatologische Remissionen können zwar eintreten, die neurologischen Manifestationen bleiben jedoch progredient.

  Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen mit Calciumlevofolinat und Methotrexat siehe Abschnitt 4.6 und die Fachinformation von Methotrexat-haltigen Arzneimitteln.

Allgemein

Eine Behandlung mit Calciumlevofolinat kann eine perniziöse Anämie und andere megaloblastäre Anämien, die durch Vitamin-B12-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel – direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese – führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Levofolinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle zunimmt, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel. Während der Anwendung von Levofolinsäure und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Calciumlevofolinat/Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinformation von Methotrexat.

Levofolinsäure sollte zusammen mit Methotrexat nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewendet werden.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folat-Analogons wie Methotrexat muss umgehend als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Levofolinsäure-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Levofolinsäure als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Calciumlevofolinat hat keinen Einfluss auf die nicht hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln. Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumlevofolinat notwendig machen.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z. B. Medikamente, die die Ausscheidung von Methotrexat oder die Bindung an Serumalbumin beeinträchtigen können), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laboranomalien oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Zu hohe Calciumlevofolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumoraktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumlevofolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransports legt auch eine Resistenz gegen die Levofolinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus nutzen.

Labortests Methotrexat/Calciumlevofolinat

• Serum-Kreatininkonzentration und Serum-Methotrexatkonzentration: Mindestens einmal täglich.

• Urin-pH-Wert: Bei Überdosierung von Methotrexat oder verzögerter Ausscheidung angemessene Überwachung, um die Aufrechterhaltung eines pH-Wertes ≥7,0 sicherzustellen.

Angaben zu sonstigen Bestandteilen:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d.h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Wenn Calciumlevofolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben sein.

Folate können in hoher Dosis die antiepileptischen Effekte von Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Verabreichung von Chloramphenicol und Levofolinsäure bei Patienten mit Folatmangel kann zu einem Antagonismus der hämatopoetischen Reaktion auf Levofolinsäure führen.

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Levofolinsäure mit 5-Fluorouracil wurde eine erhöhte Toxizität von 5-Fluorouracil gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Vorläufigen Daten aus Tier- und Humanstudien zufolge sind bei gleichzeitiger intrathekaler Verabreichung von Methotrexat und d,l-Folinsäure die im Liquor erreichten Methotrexat-Konzentrationen aufgrund des Eindringens geringer Mengen von 5-Methyltetrahydrofolat (Metabolit der d,l-Folinsäure) in den Liquor 1 bis 3 Mal niedriger als üblich. Hohe Dosen von Levofolinsäure können daher die Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem Methotrexat verringern.

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt.

Tierstudien sind hinsichtlich der Reproduktionstoxizität unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt jedoch keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen hervorruft, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird.

Während der Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewendet werden.

Erfolgt eine Behandlung mit Methotrexat oder Folat-Antagonisten trotz Schwangerschaft oder Stillzeit, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumlevofolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Bitte beachten Sie auch die Fachinformation von Methotrexat- und Folat-Antagonisten-enthaltenden Arzneimitteln.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Calciumlevofolinat in die Muttermilch übergehen. Calciumlevofolinat kann während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Fertilität

Levofolinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor. Es wurden keine Fertilitätssstudien mit Calciumlevofolinat an Tieren durchgeführt.

Voxsio hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Tabelle der unerwünschten Wirkungen

Die MedDRA-Klassifizierung nach Systemorganklassen ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Häufigkeiten wurden nach der folgenden Klassifizierung bewertet:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*nach Verabreichung hoher Dosen

Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei Patienten berichtet, die Levofolinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden; einige davon tödlich. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Levofolinsäure in diesen Fällen dazu beigetragen hat.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Berichte über Folgen bei Patienten vor, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumlevofolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumlevofolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.