Yuvanci® 10 mg/20 mg Filmtabletten

Yuvanci wird angewendet als Ersatztherapie zur Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III, die bereits gleichzeitig mit Macitentan und Tadalafil in Kombination als separate Tabletten behandelt werden.

Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung der PAH erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Yuvanci ist eine 10 mg/40 mg-Tablette, die einmal täglich oral eingenommen wird.

• Für Patienten, die aktuell mit 10 mg Macitentan und 40 mg Tadalafil als separate Tabletten behandelt werden, Yuvanci 10 mg/40 mg Tablette verwenden.

• Für Patienten, die aktuell mit 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil als separate Tabletten behandelt werden, Yuvanci 10 mg/20 mg Tablette verwenden. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit auf 10 mg/40 mg einmal täglich erhöht werden.

  Yuvanci sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Ausgelassene Dosis

  Wenn der Patient eine Dosis von Yuvanci versäumt hat, sollte er diese so bald wie möglich einnehmen und die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt einnehmen. Wurde eine Dosis ausgelassen, darf der Patient nicht zwei Dosen zur gleichen Zeit einnehmen.

  Besondere Patientengruppen

  Ältere Patienten

  Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

  Nierenfunktionsstörung

  Die Anwendung von Yuvanci wird bei Dialysepatienten oder bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Leberfunktionsstörung

  Yuvanci ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit oder ohne Zirrhose (Child-Pugh-Klasse C) oder klinisch signifikant erhöhten Aminotransferasen, die mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs (upper limit of normal ULN) (> 3 × ULN) betragen (siehe

  Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

  Art der Anwendung

  Zum Einnehmen.

  Die Filmtabletten sind nicht teilbar und sind im Ganzen mit Wasser, mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Auswirkung von Brechen oder Zermahlen wurde nicht untersucht.

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 90 Tage.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit oder ohne Zirrhose (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

• Baselinewerte für Leber-Aminotransferasen (Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3 × ULN) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

• Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg).

• Gleichzeitige Anwendung mit Nitraten oder Guanylatcyclase-Stimulatoren (wie Riociguat, siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten mit nicht arteriitischer anteriorer ischämischer Optikusneuropathie in der Anamnese (NAION).

Leberfunktion

Ein Anstieg der Leber-Aminotransferasen (AST und ALT) wurde mit einer PAH und mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Yuvanci ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung mit oder ohne Zirrhose (Child-Pugh-Klasse C) oder erhöhten Leber-Aminotransferasewerten, die mehr als das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs (> 3 × ULN) betragen. Vor Beginn der Behandlung mit Yuvanci sollten Leberenzymtests durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Patienten sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden und es wird eine monatliche Kontrolle der ALT und AST empfohlen. Wenn anhaltende, ungeklärte, klinisch relevante Anstiege der Aminotransferasewerte auftreten oder die Anstiege mit einer Erhöhung des Bilirubinspiegels

• 2 × ULN oder mit klinischen Symptomen einer Leberschädigung (z. B. Gelbsucht) einhergehen, sollte die Behandlung mit Yuvanci abgebrochen werden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Yuvanci kann nach Normalisierung der Leberenzymwerte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen keine klinischen Symptome in Zusammenhang mit einer Leberschädigung aufgetreten sind. Es wird empfohlen, den Rat eines Hepatologen einzuholen.

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Yuvanci nur dann angewendet werden, wenn eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung zur Empfängnisverhütung gegeben wurde und eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktiziert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Frauen sollten innerhalb von 1 Monat nach Absetzen von Yuvanci nicht schwanger werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Yuvanci monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Hämoglobinkonzentration

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration wurde mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) einschließlich Macitentan in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). In placebokontrollierten Studien waren die mit Macitentan in Zusammenhang stehenden Abnahmen der Hämoglobinkonzentration nicht progredient, stabilisierten sich nach den ersten

4-12 Behandlungswochen und blieben während der Langzeitbehandlung stabil. Im Zusammenhang mit Macitentan und anderen ERAs wurden Fälle von Anämie berichtet, bei denen eine Transfusion von Blutzellen erforderlich war. Ein Behandlungsbeginn mit Yuvanci wird bei Patienten mit schwerer Anämie nicht empfohlen. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn mit Yuvanci zu überprüfen und dies während der Behandlung je nach klinischer Indikation zu wiederholen.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden bei Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclinen) Fälle von Lungenödem berichtet. Folglich sollte, wenn Anzeichen eines Lungenödems bei mit Yuvanci behandelten PAH-Patienten auftreten, die Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Da keine klinischen Daten zur Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit veno-okklusiver Erkrankung vorliegen, wird die Anwendung von Yuvanci bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Visus

Sehstörungen, einschließlich einer zentralen serösen Chorioretinopathie (CSCR), und Fälle von NAION sind im Zusammenhang mit der Einnahme von Tadalafil und anderen PDE5-Inhibitoren berichtet worden. Die meisten Fälle von CSCR klangen spontan nach Absetzen von Tadalafil wieder ab. Im Hinblick auf NAION deuten Analysen von Beobachtungsdaten auf ein erhöhtes Risiko für akute NAION bei Männern mit erektiler Dysfunktion nach Anwendung von Tadalafil oder anderen PDE5-Hemmern hin. Alle Patienten, die Yuvanci einnehmen, sind darauf hinzuweisen, im Falle einer plötzlichen Sehstörung, einer plötzlichen Sehschärfeverschlechterung und/oder plötzlichen Sehverzerrung Yuvanci sofort abzusetzen und einen Arzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bekannter erblicher degenerativer Netzhauterkrankung, einschließlich Retinitis pigmentosa, waren nicht in die klinischen Studien eingeschlossen und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Schwerhörigkeit oder plötzlicher Hörverlust

Fälle von plötzlichem Hörverlust wurden nach der Anwendung von Tadalafil berichtet. Obwohl in einigen Fällen andere Risikofaktoren vorlagen (wie Alter, Diabetes, Hypertonie, Hörverlust in der Anamnese und verbundene Bindegewebserkrankungen), ist Patienten anzuraten, im Fall von plötzlicher Verschlechterung oder Verlust des Hörvermögens umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Priapismus und anatomische Deformation des Penis

Priapismus wurde bei Männern, die mit PDE5-Inhibitoren behandelt wurden, berichtet. Patienten mit 4 Stunden und länger anhaltenden Erektionen sind darauf hinzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen. Wenn Priapismus nicht sofort behandelt wird, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein. Yuvanci ist bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (wie Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit), oder bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen (wie Sichelzellenanämie, multiples Myelom oder Leukämie), mit Vorsicht anzuwenden.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Yuvanci bei Dialysepatienten vor, daher wird Yuvanci bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann das Risiko für das Auftreten von Hypotonie und Anämie während der Behandlung mit Macitentan erhöht sein. Daher sollte während der Anwendung von Yuvanci eine Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen

Die Anwendung von Yuvanci sollte bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren vermieden werden und wird bei Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Yuvanci gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitor angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Die Anwendung von Yuvanci wird bei Patienten mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen nicht empfohlen, da keine klinischen Daten vorliegen.

• klinisch signifikante Aorten- und Mitralklappenerkrankung

• konstriktive Perikarditis

• restriktive oder kongestive Kardiomyopathie

• signifikante linksventrikuläre Dysfunktion

• lebensbedrohliche Arrhythmien

• symptomatische koronare Herzkrankheit

• unkontrollierte Hypertonie.

Tadalafil hat systemische vasodilatorische Eigenschaften, die zu einer vorübergehenden Blutdrucksenkung führen können. Ärzte sollten sorgfältig klären, ob bei Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, wie z. B. schwere Obstruktion des linksventrikulären Auswurftraktes, Flüssigkeitsverlust, autonome Hypotonie oder Ruhe-Hypotonie, derartige vasodilatatorische Wirkungen möglicherweise nachteilig sind.

Bei Patienten, die Alpha1-Blocker einnehmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Daher wird die Kombination von Yuvanci und Doxazosin nicht empfohlen.

Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie wurden innerhalb eines Monats nach Einleitung der Behandlung mit Yuvanci bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt worden waren, Fälle von Herzinsuffizienz berichtet (n = 4). In zwei von vier Fällen war diese während der Behandlung reversibel, in den anderen beiden Fällen musste die Behandlung aufgrund anderer Nebenwirkungen abgebrochen werden [eine neu diagnostizierte pulmonale veno-okklusive Erkrankung (Ausschlusskriterium gemäß Studienprüfplan) und Anämie].

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Yuvanci enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu

„natriumfrei“.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimitteln auf Yuvanci Starke CYP3A4-Induktoren

Starke CYP3A4-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin können die Wirksamkeit von Yuvanci verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit Yuvanci sollte vermieden werden.

Rifampicin (600 mg täglich) reduzierte die Steady-State-Exposition von Macitentan um 79 %, beeinflusste jedoch nicht die Exposition des aktiven Metaboliten Aprocitentan.

Rifampicin (600 mg täglich) reduzierte die AUC von Tadalafil um 88 % und die Cmax um 46 %, verglichen mit den AUC- und Cmax-Werten für Tadalafil allein (10 mg).

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Kombination von Yuvanci mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen.

Ketoconazol (400 mg einmal täglich) erhöhte die Exposition von Macitentan auf etwa das Doppelte. Die Exposition des aktiven Metaboliten von Macitentan war um 26 % reduziert.

Ketoconazol (200 mg täglich), erhöhte die Exposition (AUC) einer Einzeldosis Tadalafil (10 mg) auf das Doppelte und die Cmax um 15 %, verglichen mit den AUC- und Cmax-Werten für Tadalafil allein.

Ketoconazol (400 mg täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer Einzeldosis Tadalafil (20 mg) um das 4-Fache und die Cmax um 22 %.

Ritonavir (200 mg zweimal täglich), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer Einzeldosis Tadalafil (20 mg) auf das Doppelte ohne Änderung der Cmax.

Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer Einzeldosis Tadalafil (20 mg) um 32 % und verringerte die Cmax um 30 %.

Duale moderate CYP3A4- und CYP2C9-Inhibitoren

Bei Anwendung von Yuvanci zusammen mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z. B. Fluconazol und Amiodaron) ist Vorsicht geboten.

Fluconazol 400 mg täglich, ein moderater dualer Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, kann, nach einem physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modell, die Exposition von Macitentan um etwa das 3,8-Fache erhöhen. Es trat jedoch keine klinisch relevante Veränderung der Exposition des aktiven Metaboliten von Macitentan auf. Die Ungenauigkeit dieser Modelle sollten berücksichtigt werden.

Gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren mit moderaten CYP2C9-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und eines moderaten CYP2C9-Inhibitors (z. B. Miconazol und Piperin) mit Yuvanci ist Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung von moderaten CYP3A-Inhiboren

Cyclosporin A (100 mg zweimal täglich), ein kombinierter CYP3A4- und OATP-Inhibitor, veränderte die Steady-State-Exposition von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten in In-vivo-Studien nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

Wirkungen von Yuvanci auf andere Arzneimittel Orale Kontrazeptiva

In In-vivo-Studien hatte Macitentan 10 mg einmal täglich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik

eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg). Im Steady-State ^{erhöhte Tadalafil (40 mg einmal täglich) die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) um 26 % und die C}max um 70 % im Vergleich zur Anwendung der oralen Kontrazeption mit Placebo. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Einfluss von Tadalafil auf Levonorgestrel, was darauf schließen lässt, dass der Einfluss auf Ethinylestradiol auf die Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Tadalafil zurückzuführen ist. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar, jedoch ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung bei Anwenderinnen von Yuvanci zwingend erforderlich (siehe Abschnitt 4.6).

Terbutalin

Eine ähnliche Erhöhung der AUC und Cmax, wie sie mit Ethinylestradiol beobachtet wurde, kann bei der oralen Anwendung von Terbutalin erwartet werden, wahrscheinlich durch die Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Tadalafil. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unklar.

CYP1A2-Substrate (z. B. Theophyllin)

Bei gleichzeitiger Anwendung von 10 mg Tadalafil mit Theophyllin (einem nicht-selektiven Phosphodiesterase-Inhibitor) zeigte sich keine pharmakokinetische Wechselwirkung. Die einzige pharmakodynamische Wirkung war eine geringfügige Erhöhung der Herzfrequenz (um 3,5 Schläge pro Minute).

CYP2C9-Substrate (z. B. R-Warfarin)

Nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte Macitentan in multiplen Dosen von 10 mg einmal täglich keine Auswirkungen auf die Exposition von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat). Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalised Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst. Tadalafil (10 und 20 mg) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition (AUC) von S-Warfarin oder R-Warfarin, noch beeinflusste Tadalafil durch Warfarin induzierte Veränderungen der Prothrombinzeit; es bewirkte auch keinen Anstieg der durch Acetylsalicylsäure verursachten Blutungsdauer.

P-Glykoprotein-Substrate (z. B. Digoxin)

Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Digoxin (P-gp-Substrat).

Arzneimittel, die Substrat des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) sind

In In-vivo-Studien hatte Macitentan 10 mg einmal täglich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der BCRP-Substrate (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Nitrate

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5, 10 und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärken kann. Diese Wechselwirkung hielt mehr als 24 Stunden an und war

48 Stunden nach der letzten Tadalafil-Dosis nicht mehr nachweisbar. Daher ist die Anwendung von Yuvanci bei Patienten, die organische Nitrate in jeglicher Form anwenden, zum Beispiel Nitroglycerin, Isosorbid- und Amylnitrat (siehe Abschnitt 4.3), kontraindiziert.

Riociguat

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Riociguat die blutdrucksenkende Wirkung von PDE5-Inhibitoren verstärken kann. Es gab keinen Hinweis auf einen positiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Population. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit PDE5-Inhibitoren, einschließlich Tadalafil, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Antihypertensiva (einschließlich Calciumkanalblocker)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxazosin (4 und 8 mg täglich) und Tadalafil (5 mg Tagesdosis und 20 mg als Einzeldosis) erhöht sich die blutdrucksenkende Wirkung dieses Alpha-Blockers in erheblicher Weise. Dieser Effekt hält mindestens zwölf Stunden an und Symptome einschließlich Synkopen können auftreten. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen.

In Wechselwirkungsstudien mit einer begrenzten Anzahl an gesunden Probanden wurden diese Wirkungen bei Alfuzosin oder Tamsulosin nicht berichtet.

Bei Patienten, die gleichzeitig Antihypertensiva erhalten, kann Tadalafil 20 mg zu einer Blutdrucksenkung führen, die (mit Ausnahme von Doxazosin – siehe vorstehend) im Allgemeinen geringfügig und wahrscheinlich nicht klinisch relevant ist.

Alkohol

Alkoholkonzentrationen wurden durch die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (10 mg oder

20 mg) nicht beeinflusst. Auch wurden nach gleichzeitiger Gabe von Alkohol keine Veränderungen der Tadalafil-Konzentrationen beobachtet. Tadalafil (20 mg) verstärkte nicht den durch Alkoholkonsum (0,7 g/kg oder etwa 180 ml 40 %iger Alkohol [Wodka] bei einem Mann mit 80 kg Körpergewicht) verursachten mittleren Blutdruckabfall, aber bei einigen Probanden wurde Schwindel nach dem Aufrichten und orthostatische Hypotonie beobachtet. Patienten sollten auf diese möglichen Nebenwirkungen hingewiesen werden. Die Wirkung von Alkohol auf die kognitive Funktion wurde durch Tadalafil (10 mg) nicht verstärkt.

Prostacyclin und seine Analoga wie zum Beispiel Epoprostenol oder Iloprost

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci bei gleichzeitiger Anwendung mit Prostacyclin oder seinen Analoga wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Behandlungen der erektilen Dysfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kombinationen von Tadalafil mit anderen PDE5-Inhibitoren oder anderen Behandlungen der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Patienten sind darauf hinzuweisen, Yuvanci nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln einzunehmen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern

Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte Yuvanci nur dann angewendet werden, wenn eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung zur Empfängnisverhütung gegeben wurde und eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktiziert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen sollten innerhalb von 1 Monat nach Absetzen von Yuvanci nicht schwanger werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Yuvanci monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Yuvanci ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Yuvanci bei Schwangeren vor.

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Macitentan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Macitentan haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist noch nicht bekannt.

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tadalafil bei Schwangeren vor. Yuvanci ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Wirkstoffe von Yuvanci in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten von Tieren zeigten, dass Macitentan in die Milch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Yuvanci ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Männliche Fertilität

Nach Behandlung mit Macitentan wurde bei männlichen Tieren die Entwicklung einer tubulären Hodenatrophie beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde ein Rückgang der Spermienzahl beobachtet. Macitentan kann, wie andere ERAs, die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen.

Zwei klinische Studien mit Tadalafil deuteten nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität beim Menschen hin, obwohl bei einigen Männern eine Abnahme der Spermakonzentration beobachtet wurde.

Yuvanci hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können jedoch Nebenwirkungen auftreten (z. B. Kopfschmerzen, Hypotonie), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten sich darüber im Klaren sein, wie sie auf Yuvanci reagieren, bevor sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) in den Daten der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Studie A DUE waren Anämie/Hämoglobinabnahme (24,9 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (18,4 %) und Kopfschmerzen (15,1 %). Basierend auf den identifizierten Nebenwirkungsbezeichnungen für Yuvanci, Macitentan und Tadalafil waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Phase der Studie: Bronchitis bei 3 Patienten (1,6 %), Anämie und Palpitationen jeweils bei 2 Patienten (1,1 %) sowie Migräne, Hypotonie, Zwischenblutungen, Ödeme/Flüssigkeitsretention und Influenza bei jeweils 1 Patienten (0,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das unten dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf Daten für Yuvanci und dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil.

Die Sicherheitsdaten für Yuvanci stammen aus einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Die Gesamtzahl der Patienten, die Yuvanci erhielten, betrug 185 Patienten mit einer medianen Yuvanci-Exposition von 105,1 Wochen.

In Tabelle 1 sind bekannte Nebenwirkungen von Macitentan und Tadalafil, basierend auf den Fachinformationen für die einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil, aufgeführt, die in der A DUE- Studie nicht beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Schwere in absteigender Reihenfolge aufgelistet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei Patienten mit PAH, die mit Yuvanci, Macitentan und/oder Tadalafil behandelt wurden

1. Wenn dieselbe Nebenwirkung bei mehr als einem Arzneimittel (d. h. Macitentan, Tadalafil und Yuvanci) beobachtet wurde, ist die Kategorie mit der höchsten Häufigkeit angegeben.

2. Nicht in der Doppelblindstudie mit Yuvanci beobachtet, sondern unter Macitentan-Monotherapie berichtet.

3. Einschließlich Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie bei chronischer Erkrankung, erniedrigtes Hämoglobin, normochrome Anämie, Panzytopenie, Blutverlustanämie und Myelofibrose.

4. Pruritus wurde bei Macitentan gelegentlich beobachtet.

5. Nicht in der Doppelblindstudie mit Yuvanci beobachtet, sondern unter Tadalafil-Monotherapie berichtet.

f Ereignisse, die in Zulassungsstudien nicht berichtet wurden und auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar sind. Die Nebenwirkungen wurden als Ergebnis von Daten aus der Anwendung nach der Markteinführung oder aus klinischen Studien von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion in die Tabelle aufgenommen.

1. Einschließlich Flush und Hitzewallung.

2. Einschließlich starke Menstruationsblutung, Zwischenblutung, Polymenorrhagie und vaginale Blutung. Häufigkeit basierend auf der Exposition bei Frauen.

3. Einschließlich periphere Ödeme, periphere Schwellungen, generalisierte Ödeme, Schwellungen, Knochenmarködeme, Flüssigkeitsretention, Gelenkschwellungen, Ödeme, Hypervolämie und Perikarderguss.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypotonie

Hypotonie wurde mit der Anwendung von ERAs einschließlich Macitentan in Verbindung gebracht. In der doppelblinden Phase der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Hypotonie im Yuvanci-Arm 7,5 %; es wurden keine Hypotonie-Ereignisse in den Monotherapie-Armen mit Macitentan und Tadalafil berichtet. Die Inzidenz von Hypotonie bei Yuvanci betrug in der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Studie 6,5 %.

In der SERAPHIN-Studie, einer doppelblinden Langzeitstudie mit Macitentan bei Patienten mit PAH, wurde Hypotonie bei 7,0 % der Patienten unter Monotherapie mit 10 mg Macitentan und bei 4,4 % unter Placebo berichtet.

Ödeme/Flüssigkeitsretention

Ödeme/Flüssigkeitsretention wurde mit der Anwendung von ERAs einschließlich Macitentan in Verbindung gebracht. In der doppelblinden Phase der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention im Yuvanci-Arm 20,6 % und in den Armen mit Macitentan und Tadalafil 14,3 % bzw. 15,9 %. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei Yuvanci betrug in der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Studie 18,4 %.

In der SERAPHIN-Studie betrug die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis unter Monotherapie mit 10 mg Macitentan 21,9 % und im Placebo-Behandlungsarm 20,5 %.

Laboranomalien

Leber-Aminotransferasen

In der Doppelblindphase der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasewerte ≥ 3 × ULN 1,0 % im Yuvanci- bzw. 4,5% im Tadalafil-Arm. Im Macitentan-Arm wurde keine Erhöhung der Aminotransferasewerte ≥ 3 × ULN berichtet. Für Yuvanci betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥ 3 × ULN 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥ 8 × ULN 1,1 % in der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Phase.

In der SERAPHIN-Studie betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen (ALT/AST)

• 3 × ULN unter Monotherapie mit 10 mg Macitentan 3,4 % und 4,5 % unter Placebo. Erhöhungen

• 5 × ULN traten bei 2,5 % der Patienten unter Monotherapie mit 10 mg Macitentan und bei 2 % der Patienten unter Placebo auf.

Hämoglobinabnahme und Anämie

In der doppelblinden Phase der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Anämie im Yuvanci-Arm 18,7 %, im Macitentan-Arm 2,9 % und im Tadalafil-Arm 2,3 %. Die mittlere Verringerung der Hämoglobinkonzentration gegenüber Baseline in Woche 16 war bei Yuvanci größer als bei Macitentan und Tadalafil: 0,87 mmol/l (1,39 g/dl) im Yuvanci-Arm,

0,42 mmol/l (0,68 g/dl) im Macitentan-Arm und 0,05 mmol/l (0,08 g/dl) im Tadalafil-Arm. In der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Phase der Studie wurde die Behandlung mit Yuvanci mit einer Verringerung der mittleren Hämoglobinkonzentration zwischen Baseline und Woche 120

(80 Patienten) von 0,49 mmol/l (0,79 g/dl) assoziiert.

In der SERAPHIN-Studie war eine Monotherapie mit 10 mg Macitentan mit einer mittleren Abnahme des Hämoglobins um 0,69 mmol/l (1 g/dl) im Vergleich zu Placebo verbunden.

Leukozyten

Im doppelblinden Abschnitt der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH war der mittlere Rückgang der Leukozyten gegenüber Baseline in Woche 16 im Yuvanci-Arm größer als im Macitentan- und Tadalafil-Arm: 1,4 × 10⁹/l im Yuvanci-Arm und 0,5 × 10⁹/l im Macitentan- und Tadalafil-Arm. In der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Phase der Studie war die Behandlung mit Yuvanci mit einem Rückgang der mittleren Leukozytenzahl zwischen Baseline und Woche 120 um 1,7 × 10⁹/l verbunden (80 Patienten).

In der SERAPHIN-Studie wurde die Monotherapie mit 10 mg Macitentan mit einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl gegenüber Baseline um 0,7 × 10⁹/l im Vergleich zu keiner Veränderung bei den mit Placebo behandelten Patienten in Verbindung gebracht.

Thrombozyten

Im doppelblinden Abschnitt der A DUE-Studie mit Yuvanci bei Patienten mit PAH betrug der mittlere Rückgang der Thrombozytenzahl gegenüber Baseline in Woche 16 im Yuvanci-Arm 16,2 × 10⁹/l im Vergleich zu 19,3 × 10⁹/l und 5,6 × 10⁹/l im Macitentan- bzw. Tadalafil-Arm. In der kombinierten doppelblinden bzw. offenen Phase der Studie war die Behandlung mit Yuvanci mit einem Rückgang der mittleren Thrombozytenzahl zwischen Baseline und Woche 120 um 23,3 × 10⁹/l verbunden

(78 Patienten).

In der SERAPHIN-Studie war die Monotherapie mit 10 mg Macitentan mit einer Abnahme der mittleren Thrombozytenzahl gegenüber Baseline um 17 × 10⁹/l verbunden, gegenüber einer mittleren Verringerung um 11 × 10⁹/l bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Macitentan wurde bei gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 600 mg angewendet. Es wurden Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Tadalafil wurde bei gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 500 mg angewendet. Die Nebenwirkungen waren ähnlich denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden. Ausgehend von den Daten der einzelnen Bestandteile ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Im Falle einer Überdosierung sind je nach Bedarf unterstützende Standardmaßnahmen zu treffen.