Mirta TAD 30 mg Filmtabletten

Behandlung depressiver Erkrankungen (Epi-soden einer Major Depression)

Dosierung

Erwachsene

Die wirksame Tagesdosis beträgt im Regelfall zwischen 15 und 45 mg; die Anfangsdosis be-trägt 15 oder 30 mg.

Die Wirkung von Mirtazapin tritt im Allge-meinen nach einer Therapiedauer von 1-2 Wochen ein. Bei einer ausreichenden Do-sierung sollte sich innerhalb von 2-4 Wochen ein Therapieerfolg einstellen. Erweist sich die

Wirkung als unzureichend, so kann die Dosis bis zur höchsten empfohlenen Dosis gestei-gert werden. Die Behandlung sollte abgebro-chen werden, wenn sich innerhalb weiterer 2-4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.

Mirta TAD 15 mg / - 30 mg / - 45 mg Filmtabletten

Patienten mit einer depressiven Erkrankung sollten über einen ausreichend langen Zeit-raum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie symp-tomfrei sind.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Mirtazapin schrittweise abzusetzen, um Ab-setzsymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die empfohlene Dosis ist identisch mit der für Erwachsene empfohlenen Dosis. Um eine ausreichende Wirkung und eine sichere An-wendung zu gewährleisten, sollte die Dosis bei älteren Patienten unter engmaschiger Kontrolle erhöht werden.

Niereninsuffizienz

Die Clearance von Mirtazapin kann bei Pati-enten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuf-fizienz (Kreatinin-Clearance <40 ml/min) verringert sein. Dies sollte bei der Verord-nung von Mirta TAD an diese Patienten-gruppe berücksichtigt werden (siehe Ab-schnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Die Clearance von Mirtazapin kann bei Pati-enten mit Leberinsuffizienz verringert sein. Dies sollte bei der Verordnung von Mirta TAD an diese Patientengruppe berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, da Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Mirta TAD sollte bei Kindern und Jugendli-chen unter 18 Jahren nicht angewendet wer-den, da die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsicht-lich der Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Mirtazapin hat eine Eliminationshalbwertszeit von 20-40 Stunden. Mirta TAD eignet sich da-her für die tägliche Einmalgabe. Vorzugs-weise sollte die Einnahme als Einmaldosis am Abend vor dem Schlafengehen erfolgen. Mirta TAD kann auch aufgeteilt in zwei Do-sen eingenommen werden (am Morgen und

am Abend, die höhere Dosis sollte am Abend eingenommen werden).

Die Tabletten müssen oral eingenommen wer-den, mit Flüssigkeit, und unzerkaut ge-schluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen Mirtazapin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonsti-gen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Mirtazapin mit Hemmern der Monoaminoxidase (MAO) (siehe Abschnitt 4.5).

Mirta TAD sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren an-gewendet werden. Suizidale Verhaltenswei-sen (Suizidversuch und Suizidgedanken) und Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, op-positionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antide-pressiva behandelten Kindern und Jugendli-chen beobachtet, als bei Kindern und Jugend-lichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behand-lung getroffen werden, ist der Patient im Hin-blick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kin-dern und Jugendlichen in Bezug auf Wachs-tum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Ver-schlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem er-höhten Risiko für die Auslösung von Sui-zidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) ver-bunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symp-tome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auf-tritt, sollten die Patienten daher bis zum Ein-tritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden.

Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollier-ten klinischen Studien zur Anwendung von

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Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychi-atrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Behandlung mit Antidepressiva sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patien-ten, vor allem der Patienten mit hohem Sui-zidrisiko, insbesondere zu Beginn der Be-handlung und nach Dosisanpassungen einher-gehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechte-rung, des Auftretens von suizidalem Verhal-ten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie soll-ten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten. Auf Grund der Möglichkeit eines Suizids soll dem Patienten insbesondere zu Beginn der Be-handlung nur die kleinste Menge an Mirta TAD Filmtabletten ausgehändigt werden, die mit einem guten Patientenmanagement kon-sistent ist, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

Schwere Nebenwirkungen an der Haut

Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn-drom (SJS), toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bul-löse Dermatitis und Erythema multiforme, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlun-gen berichtet.

Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Behandlung mit Mirtazapin unverzüglich beendet werden.

Wenn der Patient aufgrund der Anwendung von Mirtazapin eine dieser Reaktionen entwi-ckelt, darf bei diesem Patienten die Behand-lung mit Mirtazapin zu keinem Zeitpunkt er-neut begonnen werden.

Knochenmarkdepression

Während der Behandlung mit Mirtazapin wurde über Knochenmarkdepression, insbe-sondere Granulozytopenie oder Agranulozy-tose, berichtet. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Nach der Markteinführung von Mirtazapin wurden sehr wenige Fälle von Agranulozytose berichtet. Die meisten waren reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen hauptsächlich Pa-tienten über 65 Jahre. Der Arzt sollte deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen,

Stomatitis oder andere Anzeichen einer In-fektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung sofort abbrechen und ein Differenzialblutbild anfertigen.

Gelbsucht

Bei Auftreten von Gelbsucht sollte die Be-handlung abgebrochen werden.

Bedingungen die eine Überwachung erfor-dern

Eine sorgfältige Dosierung sowie eine regel-mäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:

• Epilepsie und hirnorganischem Psycho-syndrom: Obwohl die klinische Erfahrung darauf hindeutet, dass epileptische Anfälle unter der Behandlung mit Mirtazapin ebenso wie bei anderen Antidepressiva nur selten auftreten, sollte Mirta TAD bei Pati-enten, bei denen in der Vergangenheit An-fälle aufgetreten sind, nur vorsichtig ange-wendet werden. Die Behandlung sollte ab-gebrochen werden, wenn bei einem Patien-ten Anfälle auftreten oder die Anfallshäu-figkeit ansteigt.

• Leberinsuffizienz: Nach einer oralen Ein-maldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber-funktion um etwa 35 % verringert. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 %.

• Niereninsuffizienz: Nach einer oralen Ein-maldosis von 15 mg Mirtazapin war die Clearance von Mirtazapin bei Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 30 % bzw. 50 % verringert. Die durchschnittliche Plasma-konzentration von Mirtazapin erhöhte sich um etwa 55 % bzw. 115%. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) wurden keine sig-nifikanten Unterschiede im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt.

• Herzerkrankungen wie Erregungsleitungs-störungen, Angina pectoris oder kürzlich vorausgegangener Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getrof-fen werden und die Begleitmedikation vor-sichtig dosiert werden sollte.

• Niedriger Blutdruck

• Diabetes mellitus: Bei Patienten mit Diabe-tes kann die glykämische Kontrolle durch Antidepressiva beeinflusst werden. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen An-tidiabetika muss möglicherweise angepasst

  werden, und es wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

  Wie bei anderen Antidepressiva sollte Fol-gendes beachtet werden:

• Unter der Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophre-nen oder psychotischen Störungen die psy-chotischen Symptome verschlechtern; pa-ranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.

• Bei der Behandlung der depressiven Phase einer bipolaren Störung kann diese in die manische Phase übergehen. Patienten mit Manie/Hypomanie in der Anamnese sollten engmaschig überwacht werden. Bei Eintre-ten einer manischen Phase muss Mirtazapin abgesetzt werden.

• Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhän-gigkeit führt, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung manch-mal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend. Von den verschiedenarti-gen Absetzsymptomen wurde am häufigs-ten über Schwindel, Agitiertheit, Angst, Kopfschmerzen und Übelkeit berichtet. Ob-wohl diese als Absetzsymptome gemeldet wurden, sollte beachtet werden, dass diese Symptome auch im Zusammenhang mit der Grunderkrankung stehen könnten. Wie in Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte Mirtazapin schrittweise abgesetzt werden.

• Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Miktionsstörungen, wie z. B. Prostatahy-pertrophie, und bei Patienten mit akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem Augen-innendruck erforderlich (obwohl Probleme auf Grund der sehr schwachen anticholiner-gen Aktivität von Mirtazapin unwahr-scheinlich sind).

• Akathisie/psychomotorische Unruhe: Die Anwendung von Antidepressiva war ver-bunden mit dem Auftreten einer Akathisie, charakterisiert durch subjektiv unange-nehme oder als quälend erlebte Unruhe und Bewegungsdrang, oft begleitet von einem Unvermögen still zu sitzen oder still zu ste-hen. Am wahrscheinlichsten tritt dies in den ersten Behandlungswochen auf. Bei Patien-ten, die diese Symptome entwickeln, kann ein Erhöhen der Dosis schädlich sein.

• Fälle von QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie und plötzlichem Tod wurden nach Zulassung unter der Anwendung von Mirtazapin be-richtet. Die meisten dieser Fälle standen im Zusammenhang mit einer Überdosierung o-der traten bei Patienten mit anderen Risiko-faktoren fur eine QT-Verlängerung auf, ein-

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schließlich gleichzeitiger Anwendung wei-terer Arzneimittel, die das QTc- Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 und Ab-schnitt 4.9). Mirta TAD sollte bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einer QT-Verlängerung in der Famili-enanamnese, sowie bei gleichzeitiger An-wendung von Arzneimitteln, die vermutlich das QTc-Intervall verlängern, nur mit Vor-sicht verordnet werden.

Hyponatriämie

Hyponatriämie, wahrscheinlich infolge einer unangemessenen antidiuretischen Hormon-sekretion (SIADH), wurde sehr selten bei der Anwendung von Mirtazapin berichtet. Bei Ri-sikopatienten wie älteren Patienten oder Pati-enten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln be-handelt werden, von denen bekannt ist, dass sie Hyponatriämie verursachen, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Serotonin-Syndrom

Wechselwirkung mit serotonergen Wirkstof-fen: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet werden (siehe Ab-schnitt 4.5). Symptome eines Serotonin-Syn-droms können Hyperthermie, Rigor, Muskel-zuckungen, autonome Instabilität mit mög-licherweise schnell fluktuierenden Vitalzei-chen, Änderungen im Bewusstseinsstatus ein-schließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und ext-reme Agitiertheit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Vorsicht ist angezeigt und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden. Die Behand-lung mit Mirtazapin sollte abgebrochen und eine unterstützende symptomatische Behand-lung sollte begonnen werden, wenn derartige Symptome auftreten. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Se-rotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mirtazapin allein behan-delt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren häufig sensibler, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkun-gen von Antidepressiva. In klinischen Prüfun-gen mit Mirtazapin war die Nebenwirkungs-rate bei älteren Patienten im Vergleich zu an-deren Altersgruppen nicht erhöht.

Patienten mit der seltenen hereditären Galac-tose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel o-der Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Mirta TAD nicht einnehmen.

Mirta TAD enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist na-hezu „natriumfrei“.

• Mirtazapin darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder bis zu zwei Wochen nach dem Absetzen von MAO-Hemmern angewendet werden. Umgekehrt sollten etwa zwei Wochen vergehen, bevor Patien-ten, die mit Mirtazapin behandelt wurden, mit MAO-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

  - Weiterhin kann wie bei SSRIs die gleich-zeitige Anwendung mit anderen serotoner-gen Wirkstoffen (L-Tryptophan, Triptane, Buprenorphin, Tramadol, Linezolid, Me-thylenblau, SSRIs, Venlafaxin, Lithium und Präparate mit Johanniskraut - Hyperi-cum perforatum) zum Auftreten von Sero-tonin assoziierten Wirkungen führen (Sero-tonin-Syndrom: siehe Abschnitt 4.4). Vor-sicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden.

• Mirtazapin kann die sedierenden Eigen-schaften von Benzodiazepinen oder ande-ren Sedativa (insbesondere die meisten Neuroleptika, Histamin-H1-Rezeptoren-blocker, Opioide) verstärken. Die gleich-zeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Mirtazapin sollte nur mit Vorsicht erfol-gen.

• Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken. Patienten sollte daher geraten werden, während der Einnahme von Mirtazapin keine alkoholi-schen Getränke zu sich zu nehmen.

• Mirtazapin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu einer geringen, aber statis-tisch signifikanten Erhöhung der internati-onal normalized ratio (INR) bei Personen, die mit Warfarin behandelt wurden. Bei hö-herer Dosierung von Mirtazapin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird emp-fohlen, den INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin und Mirtazapin erfolgt.

• Das Risiko einer QT-Verlängerung und/o-der ventrikulärer Arrhythmien (z. B. Tor-sade de pointes) kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Arzneimittel eingenommen werden, die das QTc-Intervall verlängern (z. B. einige Antipsychotika und Antibio-tika).

  Pharmakokinetische Wechselwirkungen

• Carbamazepin und Phenytoin, CYP3A4-Induktoren, erhöhen die Clearance von Mirtazapin um etwa das Zweifache mit der Folge einer Erniedrigung der durchschnitt-lichen Plasmakonzentration von Mirtazapin um 60 % bzw. 45 %. Wenn Carbamazepin oder irgendein anderer Induktor des hepati-schen Metabolismus (wie z. B. Rifampi-cin) während der Behandlung mit Mirtazapin hinzugenommen wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls er-höht werden. Wenn die gleichzeitige Be-handlung mit einem solchen Arzneimittel beendet wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls verringert werden.

• Die gleichzeitige Verabreichung des star-ken CYP3A4-Hemmstoffs Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel und der AUC von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.

• Wenn Cimetidin (ein schwacher Hemm-stoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mirtazapin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin um mehr als 50 % ansteigen. Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmstoffen, HIV-Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon angewendet wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.

• Wechselwirkungsstudien zeigten keine re-levanten pharmakokinetischen Auswirkun-gen bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Mirtazapin und Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithium.

  Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

Schwangerschaft

Begrenzte Daten über die Anwendung von Mirtazapin bei Schwangeren lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbil-dungen schließen. Tierexperimentelle Stu-dien haben keine teratogenen Effekte von kli-nischer Relevanz gezeigt, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Ab-schnitt 5.3).

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von selek-tiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibito-ren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbeson-dere im späten Stadium einer Schwanger-schaft, das Risiko für das Auftreten einer pri-mären pulmonalen Hypertonie bei Neugebo-renen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammen-hang zwischen der Behandlung mit

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Mirtazapin und dem Auftreten von PPHN un-tersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Mirta TAD nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkungsmecha-nismus (Anstieg der Serotonin-Konzentratio-nen) berücksichtigt.

Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten. Wenn Mirta TAD bis zur Geburt oder bis kurz vor der Geburt ange-wendet wird, wird eine postnatale Überwa-chung des Neugeborenen empfohlen, um mögliche Absetzphänomene berücksichtigen zu können.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien und begrenzte Da-ten vom Menschen haben gezeigt, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob weiter gestillt werden soll oder nicht oder ob die Therapie mit Mirta TAD weitergeführt werden soll oder nicht, sollte unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Mirta TAD für die Mutter getroffen werden.

Fertilität

Präklinische Studien zur Reproduktionstoxi-zität zeigten bei Tieren keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Mirta TAD hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Mirta TAD kann die Konzentrationsfähigkeit und Wachsamkeit (insbesondere zu Beginn der Behandlung) beeinträchtigen. In jedem Fall sollten Patienten Arbeiten meiden, die potenziell gefährlich sind sowie Wachsam-keit und eine gute Konzentrationsfähigkeit erfordern, wie z. B. das Führen eines Fahr-zeugs oder das Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Es wurde über schwere Hautreaktionen (SCARs), darunter Stevens-Johnson-Syn-drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), bul-löse Dermatitis und Erythema multiforme, im Zusammenhang mit Mirtazapin-Behandlun-gen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Depressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Zeichen und Symptome. Es fällt daher bisweilen schwer zuzuordnen, welche Symptome krankheitsbedingt sind und welche aus der Behandlung mit Mirta TAD resultieren.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkun-gen, die in randomisierten, Placebo-kontrol-lierten klinischen Studien bei mehr als 5 % der mit Mirtazapin behandelten Patienten auf-treten (siehe unten), sind Schläfrigkeit, Sedie-rung, trockener Mund, Gewichtszunahme,

verstärkter Appetit, Schwindel und Erschöp-fung.

Alle randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten (neben de-pressiven Erkrankungen auch andere Indikati-onen einschließend) wurden hinsichtlich Ne-benwirkungen von Mirtazapin ausgewertet. Die Meta-Analyse umfasst 20 Studien mit ei-ner geplanten Behandlungsdauer von bis zu 12 Wochen mit 1501 Patienten (134 Perso-nenjahre), die bis zu 60 mg Mirtazapin erhiel-ten, und mit 850 Patienten (79 Personen-jahre), die Placebo erhielten. Studienverlän-gerungen wurden nicht berücksichtigt, um die Vergleichbarkeit mit der Placebo-Behandlung zu bewahren.

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwir-kungen, die in klinischen Studien während ei-ner Behandlung mit Mirtazapin statistisch sig-nifikant häufiger auftraten als während einer Behandlung mit Placebo, ergänzt um Neben-wirkungen aus Spontanberichten. Die Häufig-keit der Nebenwirkungen aus Spontanberich-ten basiert auf der Häufigkeit mit der diese Nebenwirkungen in klinischen Prüfungen ge-meldet wurden. Nebenwirkungen, die nur aus Spontanberichten stammen und nicht in rand-omisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, wurde die Häu-figkeit „nicht bekannt“ zugeordnet.

• Knochenmarkdepres-sion (Granulozytope-nie, Agranulozytose, aplastische Anämie, Thrombozytopenie)

• Eosinophilie

• Inadäquate ADH-Sekretion

• Hyperprolaktinämie (und die damit verbun-denen Symptome Ga-laktorrhoe und Gynä-komastie)

• Verstärkter Appetit¹ Gewichtszunahme¹

• Hyponatriämie

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• Anormale Träume

• Verwirrtheit

• Angst^2,5

• Schlaflosigkeit^3,5

• Alpträume²

• Manie

• Agitiertheit²

• Halluzinationen

• Psychomotori-sche Unruhe (einschließlich Akathisie und Hyperkinesie)

• Suizidale Gedanken⁶

• Suizidales Verhalten⁶

• Somnambulismus

• Schläfrigkeit^1,4

• Sedierung^1,4

• Kopfschmerzen²

• Lethargie¹

• Schwindel

• Tremor

• Amnesie*

• Parästhesie²

• Restless legs

• Synkope

• Muskelzu-ckungen

• Krämpfe (Anfälle)

• Serotonin-Syndrom

• Orale Parästhesie

• Dysarthrie

• Orthostatische Hypotonie

• Hypotonie²

• Trockener Mund

• Übelkeit³

• Diarrhöe²

• Erbrechen²

• Obstipation¹

• Orale Hypästhe-sie

• Pankreatitis

• Ödeme im Mund

• Vermehrter Speichelfluss

• Erhöhung der Serum-Transami-nasen

• Exanthem²

• Stevens-Johnson-Syn-

• Bullöse Dermatitis

• Erythema multiforme

• Toxisch epidermale Nekrolyse

• Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Sympto-men (DRESS)

• Arthralgie

• Myalgie

• Rücken-schmerzen¹

• Rhabdomyolyse

• Harnretention

• Priapismus

• Periphere Ödeme¹

• Erschöpfung

• Generalisiertes Ödem

• Lokalisiertes Ödem

• Kreatinkinase erhöht

1 In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Mirtazapin statistisch signifikant häufiger auf als mit Placebo.

2 In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Placebo häufiger auf als mit Mirtazapin, jedoch nicht statistisch signifikant häufiger.

3 In klinischen Studien traten diese Ereignisse während einer Behandlung mit Placebo statistisch signifikant häufiger auf als mit Mirtazapin.

4 Anmerkung: Eine Verringerung der Dosis hat in der Regel keine geringere Schläfrigkeit/Sedierung zur Folge, gefährdet aber die antidepres-sive Wirkung.

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5 Während der Behandlung mit Antidepressiva können generell Angst und Schlaflosigkeit (die auch Symptome einer Depression sein können) auftreten oder sich verstärken. Unter der Behandlung mit Mirtazapin wurde über das Auftreten oder die Verstärkung von Angst und Schlaf-losigkeit berichtet.

6 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Behandlung mit Mirtazapin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

* In den meisten Fällen erholten sich die Patienten nach Absetzen des Arzneimittels.

In Laboruntersuchungen während klinischer Studien wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen und der Gamma-Gluta-myltransferase beobachtet (damit verbundene Nebenwirkungen wurden hingegen mit Mirtazapin nicht statistisch signifikant häufi-ger berichtet als mit Placebo).

Kinder und Jugendliche

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern beo-bachtet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hy-pertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierli-che Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun-desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro-dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome

Die bisherigen Erfahrungen mit der Überdo-sierung von Mirtazapin allein haben gezeigt, dass gewöhnlich nur leichte Symptome auf-treten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zentralen Nervensystems mit Desorientie-rung und verlängerter Sedierung, verbunden mit Tachykardie und leichter Erhöhung oder Erniedrigung des Blutdrucks. Allerdings be-steht die Möglichkeit von schwerwiegende-ren Folgen (einschließlich Todesfälle) bei Dosierungen, die weit über den therapeuti-schen Dosen liegen, insbesondere wenn es sich um Überdosierungen mit verschiedenen Arzneimitteln handelt. In solchen Fällen wur-den auch QT-Verlängerungen und Torsade de pointes berichtet.

Management

Im Falle einer Überdosierung sollten geeig-nete symptomatische und unterstützende Be-handlungen der Vitalfunktionen eingeleitet werden. Es sollte eine EKG-Überwachung durchgeführt werden. Die Gabe von Aktiv-kohle oder eine Magenspülung sollten eben-falls erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Im Falle einer Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen sind geeignete Maßnahmen wie oben für Erwachsene beschrieben zu ergrei-fen.