Bendaepi 2 mg/ml Injektionslösung, 50 ml

Epirubicin wird zur Behandlung einer Reihe von neoplastischen Erkrankungen eingesetzt, einschließlich:

• Mammakarzinom

• Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

• Magenkarzinom

• Kleinzelliges Bronchialkarzinom

  Bei intravesikaler Anwendung hat sich Epirubicin bei der Behandlung folgender Erkrankungen als wirksam erwiesen:

• Papillärem Übergangszellkarzinom der Harnblase

• Carcinoma in situ der Harnblase

• Intravesikale Instillation zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

Dosierung

Um eine kardiale Toxizität zu vermeiden, sollte eine kumulative Gesamtdosis von 900 - 1000 mg/m² Epirubicinhydrochlorid nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Standarddosierung

Wird Epirubicinhydrochlorid als Monotherapie verabreicht, beträgt die empfohlene Dosis für Erwachsene 60 - 90 mg /m² Körperoberfläche. Epirubicinhydrochlorid sollte intravenös über

3 - 5 Minuten injiziert werden. In Abhängigkeit vom Blutbild und der Knochenmarksfunktion des Patienten sollte diese Dosierung alle 21 Tage intervallartig wiederholt werden.

Treten Toxizitätsanzeichen auf, einschließlich schwerer Neutropenie, neutropenischem Fieber und Thrombozytopenie (die bis Tag 21 anhalten können), kann eine Dosisanpassung oder eine Verlängerung des Dosisintervalls erforderlich sein.

Hochdosis-Behandlung

Epirubicin als Monotherapie in der Hochdosisbehandlung von Lungenkrebs sollte nach den folgenden Therapieschemata verabreicht werden:

• Kleinzelliges Lungenkarzinom (nicht vorbehandelt): 120 mg/m² Epirubicinhydrochlorid an Tag 1, alle 3 Wochen.

  In der Hochdosistherapie kann Epirubicin als intravenöse Bolusinjektion über 3 - 5 Minuten oder als Infusion über bis zu 30 Minuten verabreicht werden.

  Mammakarzinom

  Für die adjuvante Behandlung von PatientenMammakarzinom in frühem Erkrankungsstadium mit positiven Lymphknoten-Befall werden Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid zwischen 100 mg/m² (als Einzeldosis an Tag 1) und 120 mg/m² (verteilt auf zwei Dosen an Tag 1 und 8) alle 3 - 4 Wochen in Kombination mit intravenöser Gabe von Cyclophosphamid und

  5-Fluorouracil sowie oraler Gabe von Tamoxifen empfohlen.

  Niedrigere Dosierungen (60 - 75 mg /m² bei Standarddosierung und 105 - 120 mg /m² bei Hochdosierung) werden bei Patienten empfohlen, deren Knochenmarksfunktion durch eine vorangegangene Chemotherapie oder Strahlentherapie, durch das Alter oder durch neoplastische Infiltration des Knochenmarks beeinträchtigt wurde. Die Gesamtdosis für einen Zyklus kann aufgeteilt an 2 - 3 aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden.

  Die folgende Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid werden für gewöhnlich in der Monotherapie und der Kombinationschemotherapie zur Behandlung verschiedener anderer Tumorarten wie folgt eingesetzt:

  	Epirubicinhydrochlorid-Dosis (mg/m²) a
  Krebsindikation	Monotherapie	Kombinationstherapie
  fortgeschrittenes Ovarialkarzinom	60 - 90	50 - 100
  Magenkarzinom	60 - 90	50
  kleinzelliges Bronchialkarzinom	120	120
  Harnblasenkrebs	Intravesikale Verabreichung von 50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ)Prophylaxe:50 mg/50 ml einmal wöchentlich für 4 Wochen, danach einmalmonatlich über 11 Monate

  a Die Dosierungen werden normalerweise an Tag 1 oder an Tag 1, 2 und 3 im 21-Tage-Intervallen verabreicht.

  Kombinationstherapie

  Wird Epirubicinhydrochlorid in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet, muss die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die üblicherweise verwendeten Dosierungen sind in der obenstehenden Tabelle dargestellt.

  Leberinsuffizienz

  Epirubicin wird hauptsächlich über das hepatobiliäre System eliminiert. Bei Patienten mit einge-schränkter Leberfunktion sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Wert des Serumbilirubins wie folgt reduziert werden:

  Serumbilirubin	SGOT*	Dosisreduktion
  1,4 - 3 mg/100 ml		50 %
  > 3 mg/100 ml	> 4facher oberer Normwert	75 %

  *Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase

  Niereninsuffizienz

  In Anbetracht der Tatsache, dass nur ein geringer Teil von Epirubicin renal ausgeschieden wird, scheint bei mäßig ausgeprägter Niereninsuffizienz keine Dosisreduktion erforderlich zu sein.

  Jedoch kann eine Dosisanpassung bei Patienten mit einem Serumkreatininwert > 5mg/dl erfor-derlich sein.

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

  Art der Anwendung

  Epirubicin ist ausschließlich zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

  Intravenöse Verabreichung

  Es wird empfohlen, Bendaepi 2 mg/ml Injektionslösung über den Schlauch einer laufenden intravenösen 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusion zu verabreichen, nachdem die korrekte Lage der Nadel in der Vene überprüft wurde. Besondere Sorgfalt ist erforderlich, um Extravasate zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle eines Extravasats muss die Verabreichung sofort beendet werden.

  Intravesikale Verabreichung

  Für die Behandlung von oberflächlichen oder in-situ Karzinomen der Harnblase kann Epirubicin intravesikal verabreicht werden. Bei invasiven Tumoren, die in die Harnblasenwand eingedrungen sind, sollte Epirubicin nicht intravesikal verabreicht werden. In diesen Fällen ist eine systemische Behandlung oder eine Operation die bessere Behandlungsalternative (siehe Abschnitt 4.3).

  Epirubicin wurde intravesikal ebenfalls erfolgreich zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion eingesetzt.

  Für die Behandlung von oberflächlichem Blasenkrebs wird das folgende Therapieschema unter Verwendung der unten stehenden Verdünnungstabelle empfohlen:

  Eine Instillation von 50 mg/50 ml (verdünnt mit 0,9%iger [9 mg/ml] Natriumchloridlösung oder Wasser für Injektionszwecke) pro Woche über 8 Wochen.

  Beim Auftreten lokaler Toxizität: Eine Dosisreduktion auf 30 mg/50 ml wird empfohlen.

  Bei Carcinoma in situ: Bis zu 80 mg/50 ml (abhängig von der Verträglichkeit für den Patienten).

  Zur Rezidivprophylaxe: Eine Instillation von 50 mg/50 ml pro Woche über 4 Wochen, gefolgt von einer Instillation pro Monat über 11 Monate.

  VERDÜNNUNGSTABELLE FÜR LÖSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION

  Erforderliche Epirubicinhydrochlorid-Dosis	Volumen der 2 mg/ml Epirubicinhydro-chlorid-Injektion	Volumen des Lösungs-mittels (Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%ige sterile Natrium-chloridlösung)	Gesamtvolumen für die Blasen-instillation
  30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
  50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
  80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

  Die Lösung sollte 1 - 2 Stunden in der Blase verbleiben. Um eine unerwünschte Verdünnung mit Urin zu vermeiden, muss der Patient angewiesen werden, 12 Stunden vor der Instillation keine Flüssigkeit mehr zu sich zu nehmen. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden. Nach Ende der Verweilzeit sollte der Patient seine Blase möglichst vollständig entleeren.

Epirubicin darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• bei Überempfindlichkeit gegen andere Anthrazykline oder Anthracendione,

• in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

  Intravenöse Anwendung:

• persistierende Myelosuppression

• stark eingeschränkte Leberfunktion

• schwere Herzinsuffizienz

• kürzlich erlittener Myokardinfarkt

• schwere Arrhythmien

• vorhergehende Behandlungen mit maximalen kumulativen Dosen von Epirubicin und/oder anderen Anthrazyklinen und Anthracendionen (siehe Abschnitt 4.4)

• Patienten mit akuten systemischen Infektionen

• instabile Angina pectoris

• Myokardiopathie

• akute entzündliche Herzerkrankungen

• schwere Entzündung der Schleimhäute im Mund und/oder Gastrointestinaltrakt.

  Intravesikale Anwendung:

• Harnwegsinfektionen

• Invasiven Tumoren, die in die Blasenwand eingedrungen sind

• Probleme bei der Katheterisierung

• Blasenentzündung

• Hämaturie

• Schrumpfblase

• Große Restharnmengen.

Allgemein

Epirubicin darf nur unter Aufsicht qualifizierter Ärzte, die in der Anwendung zytotoxischer Thera-pien erfahren sind, verabreicht werden.

Die Patienten sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Epirubicin von akuten Toxizitäten (wie Stomatitis, Mukositis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) einer vorausgehenden zytotoxischen Behandlung erholt haben.

Obwohl die Behandlung mit hohen Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid (z. B. ≥ 90 mg /m² alle 3 bis 4 Wochen) unerwünschte Ereignisse verursacht, die denen unter Standarddosierungen (< 90 mg /m² alle 3 bis 4 Wochen) gesehenen vergleichbar sind, kann der Schweregrad einer Neutropenie und Stomatitis/Mukositits erhöht sein. Die Behandlung mit hohen Dosierungen von Epirubicinhydrochlorid erfordert besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich möglicher klinischer Komplikationen infolge einer ausgeprägten Myelosuppression.

Herzfunktion

Kardiotoxizität ist ein Risiko einer Anthrazyklinbehandlung, das sich durch früh (d. h. akute) oder spät auftretende (d. h. verzögerte) Nebenwirkungen äußern kann.

Früh auftretende (d. h. akute) Nebenwirkungen:

Früh auftretende Kardiotoxizität von Epirubicin besteht vorwiegend aus einer Sinustachykardie und/oder Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG) wie unspezifische ST-T-Wellenverände-rungen. Tachyarrhythmien einschließlich ventrikulärer Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie und Bradykadie sowie atrioventrikulärer Block und Schenkelblock wurden ebenfalls berichtet.

Diese Wirkungen sagen gewöhnlich nichts über eine spätere Entwicklung verzögerter Kardio-toxizität aus, sind selten von klinischer Bedeutung, im Allgemeinen vorübergehend und umkehr-bar, und kein Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Epirubicin.

Spät auftretende (d. h. verzögerte) Nebenwirkungen:

Verzögerte Kardiotoxizität entwickelt sich normalerweise im späteren Verlauf einer Behandlung mit Epirubicin oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Ende der Behandlung, jedoch wurde auch über später auftretende Nebenwirkungen (mehrere Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung) berichtet. Verzögert auftretende Kardiomyopathie äußert sich durch eine vermin-derte linksventrikuläre Aufwurffraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome einer kon-gestiven Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, lageabhängige Ödeme, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Lebensbedrohliche kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form anthrazyklin-induzierter Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels.

Das Risiko, eine kongestive Herzinsuffizienz zu entwickeln, steigt mit steigenden kumulativen Epirubicinhydrochlorid-Gesamtdosen von mehr als 900 mg /m² rasch an. Diese kumulative Dosis sollte nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Spät Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte beurteilt werden, bevor sich die Patienten einer Behandlung mit Epirubicin unterziehen, und muss, um das Risiko zu verringern, eine schwere kardiale Beeinträchtigung zu erleiden, während der gesamten Behandlung überwacht werden.

Das Risiko kann durch eine regelmäßige Überwachung der LVEF im Verlauf der Behandlung und ein sofortiges Absetzen von Epirubicin beim ersten Anzeichen einer beeinträchtigten Funktion verringert werden. Die geeigneten quantitativen Methoden für die wiederholte Beurteilung der Herzfunktion (Bestimmung der LVEF) schließen die Multigate Radionuklidangiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) ein. Vor Beginn der Behandlung wird eine kardiale Beurtei-lung mittels EKG und entweder MUGA oder ECHO empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität. Insbesondere bei höheren, kumulativen Anthra-zyklin-Dosen sollten wiederholte MUGA- oder ECHO-Bestimmungen der LVEF durchgeführt werden. Die zur Beurteilung verwendete Methode sollte bei allen Verlaufskontrollen gleich bleiben.

In Anbetracht des Risikos einer Kardiomyopathie sollte eine kumulative Epirubicinhydrochlorid-Dosis von 900 mg/m² nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

Eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie ist verbunden mit einer persitierenden QRS-Niedervoltage, einer Verlängerung des systolischen Zeitintervalls über die normalen Werte hinaus (PEP) sowie mit einer Abnahme der Auswurffraktion (LVEF). Veränderungen im Elektro-kardiogramm (EKG) können auf eine durch Anthrazykline induzierte Kardiomyopathie hindeuten, jedoch ist das EKG keine sensitive oder spezifische Methode, eine durch Anthrazykline bedingte Kardiotoxizität nachzuverfolgen.

Risikofaktoren für kardiale Toxizität schließen eine aktive oder latente Herz-Kreislauferkrankung, vorhergehende oder gleichzeitige Strahlentherapie im mediastinal/perikardialen Bereich, vorher-gehende Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie die gleichzeitige Anwen-dung anderer Arzneimittel mit der Fähigkeit, die kardiale Kontraktilität zu unterdrücken oder kardiotoxische Arzneimittel (z. B. Trastuzumab) ein (siehe Abschnitt 4.5). Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko.

Die Herzfunktion muss besonders streng bei Patienten überwacht werden, die hohe kumulative Dosen erhalten sowie bei denjenigen mit hohen Risikofaktoren. Jedoch kann Kardiotoxizität durch Epirubicin auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, unabhängig davon, ob Risikofaktoren vorhanden sind.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Epirubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.

Es liegen sporadische Berichte über fetale/neonatale kardiotoxische Ereignisse, einschließlich fetalen Todes, nach in-utero-Exposition gegenüber Epirubicin vor (siehe Abschnitt 4.6).

Kardiale Toxizität in Verbindung mit Trastuzumab:

Bei Patienten, die Trastuzumab alleine oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin erhielten, wurde das Auftreten einer Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) beobachtet. Diese kann mäßig bis schwer ausgeprägt sein und wurde mit Todes-fällen in Verbindung gebracht.

Trastuzumab und Anthrazykline wie Epirubicin dürfen derzeit nur im Rahmen streng kontrol-lierter klinischer Studien mit kardiologischer Überwachung kombiniert werden. Für mit Anthra-zyklinen vorbehandelte Patienten besteht bei einer Trastuzumab-Behandlung das Risiko einer Kardiotoxizität, auch wenn das Risiko geringer ist als bei gleichzeitiger Anwendung von Trastu-zumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel. Die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blutkreislauf verbleiben. Daher sollten Ärzte möglichst bis zu 7 Monate nach Beendigung einer Behandlung mit Trastuzumab eine anthrazyklinbasierte Behandlung vermeiden. Werden Anthrazykline vor Ablauf dieser Frist angewendet, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen. Falls sich während einer Trastuzumab-Behandlung im Anschluss an eine Epirubicin-Behandlung eine symptomatische Herzinsuffizienz entwickelt, sollte diese mit den üblichen Maßnahmen behandelt werden.

Hämatologische Toxizität

Wie andere zytotoxische Wirkstoffe kann Epirubicin Myelosuppression verursachen. Vor jedem Behandlungszyklus und während jedes Behandlungszyklus mit Epirubicin sollten die hämoto-logischen Profile beurteilt werden, einschließlich Differenzialblutbild der weißen Blutzellen (WBK). Eine dosisabhängige reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die vorherrschende Manifestation einer hämatologischen Toxizität von Epirubicin und ist die häufigste akute dosislimitierende Toxizität des Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind im Allgemeinen schwerer bei Hochdosisschemata, wobei der Nadir in den meisten Fällen zwischen Tag 10 und Tag 14 nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht wird. Dies ist normalerweise vorübergehend, wobei die Anzahl der WBK/Neutrophilen in den meisten Fällen bis Tag 21 auf normale Werte zurückgeht. Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Klinischen Folgen schwerer Myelosuppression schließen Fieber, Infektionen, Sepsis/ Septikämie, septischen Schock, Blutungen, Gewebehypoxie oder Tod ein.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschließlich Epirubicin, behandelt wurden, wurde über sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden antineoplasti-schen Wirkstoffen in Kombination mit einer Strahlentherapie gegeben werden, wenn Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt waren oder wenn die Dosierung der Anthra-zykline gesteigert wurde. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben (siehe Abschnitt 5.1).

Gastrointestinal

Epirubicin ist emetogen. Mukositis/Stomatitis tritt im Allgemeinen kurz nach Verabreichung des Arzneimittels auf und kann sich, wenn sie schwer ist, innerhalb weniger Tage zu Schleimhaut-ulzera entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich von dieser Nebenwirkung bis zur dritten Behandlungswoche.

Leberfunktion

Der hauptsächliche Eliminierungsweg von Epirubicin ist das hepatobiliäre System. Vor Beginn und während der Behandlung mit Epirubicin sollten die Gesamtbilirubin- und AST-Spiegel im Serum untersucht werden. Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder AST können eine verlangsamte Arzneimittel-Clearance mit einem Anstieg der Gesamttoxizität haben. Bei diesen Patienten werden niedrigere Dosen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten kein Epirubicin erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion

Das Serumkreatinin sollte vor und während der Behandlung beurteilt werden. Bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 5 mg/dl ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen an der Injektionsstelle

Eine Phlebosklerose kann aus einer Injektion in eine kleine Vene oder wiederholten Injektionen in dieselbe Vene resultieren. Das Befolgen der empfohlenen Verabreichungsprozedur kann das Risiko einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle minimieren (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation

Eine Extravasation von Epirubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwerwiegende Gewebsschädigungen (Bläschenbildung, schwere Cellulitis) und Nekrose verursachen. Sollten während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, muss die Infusion sofort abgebrochen werden. Das unerwünschte Auftreten einer Extravasation von Anthrazyklinen kann durch die umgehende Einleitung einer gezielten Behandlung mit z. B. Dexrazoxan (zur Anwendung siehe jeweilige Produktinformation) verhindert oder verringert werden. Die Schmerzen des Patienten können durch Abkühlen des Bereichs und Kühlhalten sowie Anwendung von Hyaluronsäure und DMSO gelindert werden. Der Patient sollte während des Zeitabschnitts engmaschig überwacht werden, da eine Nekrose auch nach mehreren Wochen auftreten kann. Wenn eine Extravasation auftritt, sollte im Hinblick auf eine mögliche Exzision ein plastischer Chirurg hinzugezogen werden.

Sonstiges

Wie bei anderen zytotoxischen Wirkstoffen wurde gleichzeitig mit der Anwendung von Epirubicin über Thrombophlebitits und thromboembolische Phänomene, einschließlich Lungenembolie (in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf) berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Epirubicin kann infolge des extensiven Purinkatabolismus, der mit der raschen, arzneimittelindu-zierten Lyse neoplastischer Zellen einhergeht (Tumor-Lyse-Syndrom), eine Hyperurikämie verursachen. Nach der ersten Behandlung sollten die Harnsäurespiegel, Kalium, Calciumphos-phat und Kreatinin im Blut beurteilt werden. Hydratation, Alkalisierung des Urins und eine Prophylaxe mit Allopurinol, um eine Hyperurikämie zu vermeiden, können mögliche Komplika-tionen eines Tumor-Lyse Syndroms minimieren.

Immunsuppremierende Wirkungen/erhöhte Infektanfälligkeit

Auf die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die bereits durch chemo-therapeutische Wirkstoffe, einschließlich Epirubicin, immungeschwächt sind, verzichtet werden, da dies zu schweren oder tödlich verlaufenden Infektionen führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Das gilt auch noch für 6 Monate nach dem Absetzen der Chemotherapie. Totimpfstoffe bzw. inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein. Der Kontakt zu Personen, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden, ist zu vermeiden.

Geschlechtsorgane

Epirubicin kann genotoxisch sein.

Männer und Frauen, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten eine zuverlässige Verhütungs-methoden anwenden. Patienten, die nach dem Abschluss der Behandlung einen Kinderwunsch haben, sollte geraten werden, genetische Beratung in Anspruch zu nehmen, falls erforderlich und möglich (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 0,154 mmol (oder 3,54 mg) Natrium pro ml Injektionslösung. Dies ist bei Patienten unter Natrium kontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Zusätzliche Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Anwendung

Intravesikale Anwendung

Die Verabreichung von Epirubicin kann Symptome einer chemischen Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nykturie, Strangurie, Hämaurie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenverengung führen. Besondere Aufmerksamkeit ist auf Probleme bei der Katheterisierung (z. B. ureterale Obstruktion aufgrund massiver Blasentumore) zu richten.

Bei einem Harnrückfluss von der Blase in das Nierenbecken (vesikoureteraler Reflux) ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Epirubicin wird hauptsächlich in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln ange-wendet. Additive Toxizität kann auftreten, insbesondere hinsichtlich Wirkungen auf das Knochenmark sowie hämatologischer und gastrointestinaler Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die gleichzeitig andere kardiotoxischen Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclo-phosphamid, Cisplatin, Taxane) oder die gleichzeitig (oder zuvor) eine Strahlentherapie des mediastinalen Bereichs erhalten haben, kann sich das potenzielle Kardiotoxizitätsrisiko erhöhen. Sowohl die Anwendung von Epirubicin als Kombinationschemotherapie mit anderen potentiell kardiotoxischen Arzneimitteln als auch die gleichzeitige Anwendung anderer kardiotoxischer Substanzen (z. B. Calcium-Kanal-Blocker) erfordert eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Behandlung.

Epirubicin wird extensiv über die Leber metabolisiert. Durch gleichzeitige Behandlungen verur-sachte Veränderungen der Leberfunktion können den Metabolismus, die Pharmakokinetik, die therapeutische Wirksamkeit und/oder Toxizität von Epirubicin beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

Anthrazykline, einschließlich Epirubicin, sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen verabreicht werden, es sei denn, die Herzfunktion des Patienten wird engmaschig überwacht. Patienten, die Anthrazykline erhalten, nachdem eine Behandlung mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen, insbesondere solche mit langer Halbwertszeit wie Trastuzumab, beendet wurde, können ebenfalls ein erhöhtes Risiko haben, eine Kardiotoxizität zu entwickeln. Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel. Die Substanz kann bis zu 7 Monate im Blutkreislauf verbleiben. Deher sollten Ärzte möglichst bis zu 7 Monate nach Beendigung einer Behandlung mit Trastuzumab eine anthrazyklinbasierte Behandlung vermeiden. Werden

Anthrazykline vor Ablauf dieser Frist angewendet, wird eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten, die Epirubicin erhalten, zu vermeiden. Das gilt auch noch für 6 Monate nach dem Absetzen der Chemotherapie. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, jedoch kann die Immunantwort auf solche Impfstoffe vermindert sein. Während der Behandlung mit Epirubicin sollten Patienten auch den Kontakt zu Personen, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden, vermeiden.

Cimetidin erhöhte die AUC von Epirubicin um 50 % und sollte während der Behandlung mit Epirubicin abgesetzt werden.

Paclitaxel kann, wenn es vor Epirubicin gegeben wird, zu erhöhten Plasmakonzentrationen von unverändertem Epirubicin und seinen Metaboliten führen, wobei letztere jedoch weder toxisch noch aktiv sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel oder Docetaxel beeinflusste die Pharmakokinetik von Epirubicin nicht, wenn Epirubicin vor dem Taxan verabreicht wurde. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn eine zeitlich versetzte Verabreichung der beiden Wirkstoffe erfolgt. Die Infusion von Epirubicin und Paclitaxel sollte mit einem Intervall von min-destens 24 Stunden zwischen den 2 Wirkstoffen durchgeführt werden.

Eine Studie zeigte, dass Docetaxel die Plasmakonzentrationen der Epirubicin-Metabolite erhöhen kann, wenn es unmittelbar nach Epirubicin verabreicht wird.

Verapamil (Racemat) kann die Pharmakokinetik von Epirubicin verändern. Dexverapamil (R-Enantiomer) kann möglicherweise dessen knochenmarksupprimierenden Wirkungen erhöhen.

Chinin kann die initiale Verteilung von Epirubicin aus dem Blut in die Gewebe beschleunigen und einen Einfluss auf die Aufnahme von Epirubicin in die roten Blutkörperchen haben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon α2b kann eine Verminderung der terminalen Eliminationshalbwertszeit und der Gesamtclearance von Epirubicin verursachen.

Wenn Patienten zuvor mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenmarkfunktion beein-flussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyridinderi-vate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämato-poese zu beachten.

Bei Patienten, die Anthrazykline und Dexrazoxane in Kombination erhalten, kann eine verstärkte Myelosuppression auftreten.

Arzneimittel, die die Harnsäureausscheidung verzögern (z. B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika) können bei gleichzeitiger Anwendung von Epirubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.

Epirubicin bindet an Heparin; es kann zu Ausfällungen und Wirkungsverlust beider Wirkstoffe kommen.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Epirubicin bei Schwangeren vor. Wie die meisten anderen antineoplastischen Wirkstoffe zeigte auch Epirubicin in Tierversuchen mutagene und karzinogene Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperi-mentelle Studien deuten darauf hin, dass Epirubicin den Fötus schädigen kann, wenn es bei Schwangeren angewendet wird.

Schwangerschaft

Vermeiden Sie die Anwendung von Epirubicin während des 1. Trimenons. Die verfügbaren Humandaten belegen weder das Vorhandensein noch das Nichtvorhandensein schwerwiegen-der Geburtsfehler und Fehlgeburten im Zusammenhang mit der Verwendung von Epirubicin im

2. und 3. Trimenon.

Frauen sollten umfassend über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden, und die Möglichkeiten einer genetischen Beratung sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Patientin während der Behandlung mit Epirubicin schwanger wird. Die chemotherapeutische Behandlung von Krebs mit Epirubicin sollte nicht bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger werden könnten, angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist größer als die möglichen Risiken für den Fötus.

Es gab sporadische Berichte über eine vorübergehende ventrikuläre Hypokinesie des Fötus und/ oder des Neugeborenen, vorübergehend erhöhte kardiale Enzyme und den fetalen Tod aufgrund einer vermuteten Anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität nach einer in-utero-Exposition gegen-über Epirubicin im 2. und/ oder 3. Trimenon (siehe Abschnitt 4.4). Der Fötus und/oder das Neu-geborene ist auf Kardiotoxizität zu überwachen und Tests im Einklang mit den üblichen Behand-lungsstandards sind durchzuführen.

Stillzeit

Epirubicin geht in die Milch von Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin in die Mutter-milch des Menschen übergeht. Da viele Arzneimittel, einschließlich anderer Anthrazykline, in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der möglichen schweren Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Epirubicin, sollte vor Beginn der Anwendung dieses Arzneimittels abgestillt werden. Epirubicin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen sollten darauf hingewiesen werden, mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es gibt keine schlüssigen Informationen darüber, ob Epirubicin die menschliche Fertilität nach-teilig beeinflusst oder teratogen wirkt. Epirubicin kann bei menschlichen Spermien zu chromoso-malen Schäden führen. Männliche Patienten, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten sich vor einer Behandlung aufgrund der Möglichkeit einer Infertilität durch die Behandlung mit Epiru-bicin hinsichtlich einer Spermakonser-vierung beraten lassen. Sowohl Männer als auch Frauen, die Epirubicin erhalten, sollten auf die mögliche Gefahr einer nachteiligen Wirkung auf die Nach-kommen und auf die Fertilität hingewiesen werden.

Epirubicin kann bei prämenopausalen Frauen eine Amenorrhoe oder vorzeitige Menopause verursachen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männer, die mit Epirubicin behandelt werden, sollten darauf hingewiesen werden, eine wirksame Verhütungsmethode während der Behand-lung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden.

Die Auswirkungen von Epirubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht systematisch ausgewertet.

Epirubicin kann Episoden von Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung von Epirubicin mit folgenden Häufigkeiten des Auftretens beobachtet und berichtet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10);

Häufig (≥ 1/100, < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mehr als 10 % der behandelten Patienten können erwarten, dass Nebenwirkungen auftreten. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Myelosuppression, gastrointestinale Nebenwirkungen, Appetitlosigkeit, Alopezie und Infektionen.

§ nach intravesikaler Verabreichung.

* Nebenwirkungen nach Anwendungsbeobachtung identifiziert.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) Sekundäre akute myeloische Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase bei Patienten, die mit Epirubicin in Kombination mit die DNA schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen behan-delt wurden. Diese Leukämien haben eine kurze Latenzzeit (1 - 3 Jahre).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Hohe Dosierungen von Epirubicin wurden bei einer großen Anzahl nicht vorbehandelter Patien-ten mit verschiedenen soliden Tumoren sicher verabreicht. Die auftretenden Nebenwirkungen unterschieden sich nicht von denen bei Standarddosierungen, mit Ausnahme von reversibler schwerer Neutropenie (< 500 Neutrophile/mm³ über < 7 Tage), die bei der Mehrzahl der Patien-ten auftrat. Nur wenige Patienten mussten hospitalisiert werden und benötigten eine supportive Therapie aufgrund schwerer infektiöser Komplikationen bei Hochdosis-Behandlung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Alopezie, die für gewöhnlich reversibel ist, tritt bei 60 - 90 % der Patienten auf; bei Männern wird sie von vermindertem Bartwuchs begleitet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Mukositis kann 5 - 10 Tage nach Beginn der Behandlung auftreten und umfasst für gewöhnlich Stomatitis mit Bereichen schmerzhafter Erosionen, Ulzeration und Blutungen, vor allem entlang der Zungenseite und der Schleimhaut unterhalb der Zunge.

Lokale Schmerzen und Gewebsnekrose (infolge einer versehentlichen paravenösen Injektion) können auftreten.

Intravesikale Verabreichung:

Da nach intravesikaler Instillation nur eine geringe Menge des Wirkstoffs resorbiert wird, sind schwerwiegende systemische Nebenwirkungen sowie allergische Reaktionen selten. Häufig wird über lokale Reaktionen wie Brennen oder häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) berichtet. Gelegentlich wurde über bakterielle oder chemische Zystitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Nebenwirkungen sind meist umkehrbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtig-keit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Akute Überdosierung mit Epirubicin führt zu schwerer Myelosuppression (innerhalb von 10 - 14 Tagen, vorwiegend als Leukopenie und Thrombozytopenie), toxischen Wirkungen auf den Gastro-intestinaltrakt (vorwiegend Mukositis) und akuten kardialen Komplikationen (innerhalb von 24 Stunden). Latente Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit der Anwendung von Anthrazyklinen wurde einige Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung

Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Epirubicin sofort abge-brochen und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden. Bei kardialer Beteiligung ist ein Kardiologe hinzuzuziehen. Bei ausgeprägter Myelosuppression sollte die Substitution der fehlenden Blutbestandteile und die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum erwogen werden. Epirubicin kann in vivo nicht wirksam dialysiert werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.