Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Dermatika, Mittel zur Behandlung der Dermatitis, exkl. Corticosteroide, ATC-Code: D11AH05.

Wirkmechanismus

Dupilumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Signalwege von Interleukin-4 und Interleukin-13 hemmt. Den IL-4-Signalweg hemmt Dupilumab über den

Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα/γc) und sowohl den IL-4- als auch den IL-13-Signalweg über den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα/IL-13Rα). IL-4 und IL-13 sind wichtige Treiber von humanen

Erkrankungen, denen eine Typ-2-Inflammation zugrunde liegt, wie atopische Dermatitis, Asthma, eosinophile Ösophagitis und chronische spontane Urtikaria. Durch Hemmung des IL-4-

/IL-13-Signalwegs mit Dupilumab bei diesen Patienten kommt es zu einer Verringerung vieler Mediatoren der Typ-2-Inflammation.

Pharmakodynamische Wirkungen

In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Dupilumab mit einer Senkung der Konzentration von Typ-2-Immunitätsbiomarkern wie TARC/CCL17 (thymus- und aktivierungsreguliertes Chemokin), des Gesamt-IgE im Serum sowie des allergenspezifischen IgE im Serum gegenüber den Ausgangswerten (Baseline) assoziiert. Eine Abnahme der Laktatdehydrogenase (LDH), ein mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad der atopischen Dermatitis assoziierter Biomarker, wurde bei der Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit Dupilumab beobachtet.

Bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Eotaxin-3, Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE, TARC und Periostin im Blutkreislauf. Diese Verringerungen von Biomarkern der Typ-2-Inflammation waren für die Behandlungsschemata mit 200 mg Q2W und

300 mg Q2W vergleichbar. Bei Kindern (6 bis 11 Jahre) mit Asthma kam es unter der Behandlung mit Dupilumab im Vergleich zu Placebo zu einer deutlichen Verringerung von in klinischen Studien untersuchten Typ-2-Biomarkern wie den FeNO-Werten und den Konzentrationen an Gesamt-IgE, allergenspezifischem IgE und TARC im Blutkreislauf. Diese Marker waren nach 2-wöchiger Behandlung fast maximal supprimiert, mit Ausnahme von IgE, das eine langsamere Abnahme zeigte. Diese Wirkungen hielten über die gesamte Behandlungsdauer an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei atopischer Dermatitis

Jugendliche mit atopischer Dermatitis (12 bis 17 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Dupilumab bei Jugendlichen wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1526) an 251 jugendlichen Patienten von 12 bis 17 Jahre mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) beurteilt. Diese wurde definiert als ein Wert ≥ 3 gemäß IGA (Investigator’s Global Assessment) bei der Gesamtbeurteilung der AD-Läsionen auf einer Schweregrad-Skala von 0 bis 4, ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) auf einer Skala von 0 bis 72 und einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) von mindestens ≥ 10 %. Patienten, die für die Studie geeignet waren und in diese eingeschlossen wurden, hatten zuvor nur unzureichend auf eine topische Medikation angesprochen.

Die Patienten erhielten Dupilumab als subkutane (s. c.) Injektion mit

1. einer Anfangsdosis von 400 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 200 mg) an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W), bei einem Ausgangsgewicht von < 60 kg oder einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg Q2W, bei einem Ausgangsgewicht von ≥ 60 kg oder

2. einer Anfangsdosis von 600 mg Dupilumab (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W), unabhängig vom Ausgangsgewicht oder

3. ein entsprechendes Placebo.

Um als unerträglich empfundene Symptome der atopischen Dermatitis zu lindern, konnten die Patienten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten. Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 14,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 59,4 kg, 41,0 % der Patienten waren weiblich, 62,5 % Weiße, 15,1 % Asiaten und 12,0 % Schwarze. Zu Studienbeginn hatten 46,2 % der Patienten einen Baseline-IGA-Wert von 3 (mittelschwere AD), 53,8 % einen Baseline-IGA-Wert von 4 (schwere AD), die mittlere BSA-Beteiligung betrug 56,5 % und 42,4 % der Patienten hatten in derVergangenheit systemische Immunsuppressiva erhalten. Zu Baseline betrug der mittlere EASI-Wert 35,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) 7,6, der mittlere POEM-(Patient Oriented Eczema Measure-)Wert 21,0 und der mittlere CDLQI-(Children Dermatology Life Quality Index-)Wert 13,6. Insgesamt lag bei 92,0 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 65,6 % hatten allergische Rhinitis, 53,6 % Asthma und 60,8 % Nahrungsmittelallergien.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen sind in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der Dupilumab-Therapie aus Woche 16 der Studie für atopische Dermatitis bei Jugendlichen (FAS)

^a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala.

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft (58,8 % im Placebo-Arm und 20,7 % im Dupilumab-Arm).

d p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

e nominaler p-Wert < 0,0001

Ein größerer Anteil der in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten benötigte eine Rescue-Therapie (topische Corticosteroide, systemische Corticosteroide oder systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva) im Vergleich zur Dupilumab-Gruppe (58,8 % bzw. 20,7 %).

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil der in die Dupilumab-Gruppe randomisierten Patienten eine schnelle Verbesserung auf der Pruritus NRS (definiert als Verbesserung um ≥ 4 Punkte bereits in Woche 4; nominaler p-Wert < 0,001); im Laufe des Behandlungszeitraums stieg der Patientenanteil mit einem Ansprechen gemäß Pruritus NRS weiterhin an.

Im Vergleich zu Placebo wurde in der Dupilumab-Gruppe in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit von Dupilumab bei Jugendlichen mit mittelschwerer bis schwerer AD, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab teilgenommen hatten, wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt.

Kinder (6 bis 11 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1652) mit

367 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren untersucht. Schwere AD wurde dabei definiert als ein Wert von 4 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 21 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 15 %. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen.

Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q2W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 100 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W) von Woche 2 bis Woche 14. Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS erhielten, unabhängig vom Gewicht, eine Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen (Q4W) von Woche 4 bis Woche 12.

In dieser Studie betrug das mittlere Alter 8,5 Jahre, das mediane Körpergewicht 29,8 kg, 50,1 % der Patienten waren weiblich, 69,2 % Weiße, 16,9 % Schwarze und 7,6 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 57,6 % und 16,9 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert 37,9, der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,8 auf einer Skala von 0 bis 10, der mittlere SCORAD-Wert 73,6, der mittlere POEM-Wert 20,9 und der mittlere CDLQI 15,1. Insgesamt lag bei 91,7 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 64,4 % hatten Nahrungsmittelallergien, 62,7 % andere Allergien, 60,2 % allergische Rhinitis und 46,7 % Asthma.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Tabelle 10 zeigt die nach Ausgangsgewicht stratifizierten Ergebnisse für die zugelassenen Dosierungsschemata.

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1652 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)^a

^a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“).

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 600 mg Dupilumab (siehe Abschnitt 5.2).

e Patienten erhielten an Tag 1 400 mg Dupilumab (Ausgangsgewicht ≥ 30 kg).

f p-Wert < 0,0001 (statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

g nominaler p-Wert < 0,0001

h nominaler p-Wert = 0,0002

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine Verbesserung des Peak Pruritus NRS (definiert als Verbesserung ≥ 4 Punkte in Woche 4).

Im Vergleich zu Placebo wurde in den Dupilumab-Gruppen in Woche 16 eine signifikante Verbesserung der subjektiv von Patienten angegebenen Symptome verzeichnet. Dies galt auch für die Auswirkungen der AD auf die Schlafqualität und die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß den POEM- und CDLQI-Werten.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie

(AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Einige Patienten, die mit Dupilumab 300 mg Q4W + TCS behandelt wurden, zeigten bei Erhöhung der Dosis auf 200 mg Q2W + TCS eine zusätzliche klinische Verbesserung. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in den Studien AD-1526 und AD-1652 beobachtet wurde.

Kinder (6 Monate bis 5 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab in Kombination mit TCS bei Kindern wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (AD-1539) mit

162 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD (ITT-Population), definiert als ein Wert von ≥ 3 gemäß IGA (Skala von 0 bis 4), ein Wert ≥ 16 gemäß EASI (Skala von 0 bis 72) und einer betroffenen Körperoberfläche (BSA) von mindestens ≥ 10 %, untersucht. Von diesen 162 Patienten hatten 125 Patienten eine schwere AD, definiert durch einen Wert von 4 gemäß IGA. Geeignete Patienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten zuvor auf eine topische Behandlung nicht ausreichend angesprochen. Die Rekrutierung erfolgte stratifiziert nach Ausgangsgewicht (≥ 5 kg bis < 15 kg und ≥ 15 kg bis < 30 kg).

Patienten in der Behandlungsgruppe Dupilumab Q4W + TCS mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 5 kg bis < 15 kg erhielten eine Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12; Patienten mit einem Ausgangsgewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg erhielten eine Anfangsdosis von 300 mg an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle vier Wochen von Woche 4 bis Woche 12. Die Patienten konnten nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie erhalten.

Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten, wurden als Non-Responder eingestuft.

In der Studie AD-1539 betrug das mittlere Alter 3,8 Jahre, das mediane Körpergewicht 16,5 kg, 38,9 % der Patienten waren weiblich, 68,5 % Weiße, 18,5 % Schwarze und 6,2 % Asiaten. Zu Studienbeginn betrug die mittlere BSA-Beteiligung 58,4 % und 15,5 % hatten in der Vergangenheit systemische nichtsteroidale Immunsuppressiva erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere

EASI-Wert 34,1 und der wöchentliche Durchschnittswert des täglich stärksten Juckreizes 7,6 auf einer Skala von 0 bis 10. Insgesamt lag bei 81,4 % der Patienten mindestens eine allergische Begleiterkrankung vor; 68,3 % hatten Nahrungsmittelallergien, 52,8 % andere Allergien, 44,1 % allergische Rhinitis und 25,5 % Asthma.

Diese Baseline-Charakteristika waren zwischen den Patientengruppen mit mittelschwerer bis schwerer AD und schwerer AD vergleichbar.

Der koprimäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Verbesserung um ≥ 2 Punkte und der Anteil der Patienten mit EASI-75 (EASI-Verbesserung um mindestens 75 %) zwischen Baseline und Woche 16. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) in Woche 16.

Klinisches Ansprechen

Die Wirksamkeitsergebnisse aus Woche 16 der Studie AD-1539 sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AD-1539 bei Dupilumab-Therapie zusätzlich zu TCS in Woche 16 (FAS)^a

^a Der FAS (Full Analysis Set [Gesamtanalyse-Datensatz]) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“).

c Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten (62 % und 19 % im Placebo- bzw. Dupilumab-Arm) oder bei denen Daten fehlten, wurden als Non-Responder eingestuft.

d Patienten erhielten an Tag 1 200 mg (5 bis < 15 kg) oder 300 mg (15 bis < 30 kg) Dupilumab.

e p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,05, g nominaler p-Wert < 0,0001, h nominaler p-Wert < 0,005,

i nominaler p-Wert < 0,001

* von Betreuungsperson berichteter Endpunkt

Im Vergleich zu Placebo + TCS erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten, die auf Dupilumab + TCS randomisiert waren, eine schnelle Verbesserung (definiert als Verbesserung

≥ 4 Punkte bereits in Woche 3, nominaler p-Wert < 0,005) auf der NRS für schlimmstes Kratzen/Juckreiz (Worst Scratch/Itch Numerical Rating Scale) und der Anteil an Patienten, die eine Verbesserung auf dieser NRS erreichten, nahm während des Behandlungszeitraums zu.

In dieser Studie verbesserte Dupilumab signifikant die mittels CDLQI (Fragebogen zur Lebensqualität, Children’s Dermatology Life Quality Index) (bei 85 Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren) und IDQOL (Fragebogen zur Lebensqualität, Infants’ Dermatitis Quality of Life Index) (bei 77 Patienten im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren) erhobene gesundheitsbezogene Lebensqualität. In der ITT-Population wurden bei CDLQI und IDQOL größere mittlere LS-Veränderungen in Woche 16 gegenüber den Ausgangswerten in der Gruppe mit Dupilumab + TCS (–10,0 bzw. –10,9) als in der Gruppe mit Placebo + TCS (–2,5 bzw. –2,0) beobachtet (p-Wert < 0,0001). Vergleichbare Verbesserungen sowohl bei CDLQI als auch bei IDQOL wurden in der Patientengruppe mit schwerer AD beobachtet.

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab + TCS bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die an den vorherigen klinischen Studien mit Dupilumab + TCS teilgenommen hatten, wurden in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (AD-1434) untersucht. Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass der in Woche 16 erzielte klinische Nutzen bis einschließlich Woche 52 anhielt. Das Sicherheitsprofil von Dupilumab bis einschließlich Woche 52 war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil, das in Woche 16 in der Studie AD-1539 beobachtet wurde.

Atopische Hand- und Fußdermatitis (Erwachsene und Jugendliche)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden in einer 16-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (AD-1924) mit

133 erwachsenen und jugendlichen Patienten, im Alter von 12 bis 17 Jahren, mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Hand- und Fußdermatitis, definiert durch einen IGA-Wert (Hand und Fuß) ≥ 3 (Skala von 0 bis 4) und einen Wert für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS (Numerical Rating Scale) mit einer maximalen Juckreizintensität ≥ 4 (Skala von 0 bis 10), untersucht. Geeignete Patienten hatten zuvor auf die Behandlung ihrer Hand- und Fußdermatitis nur unzureichend mit topischer AD-Medikation angesprochen oder diese nicht vertragen.

In der Studie AD-1924 waren 38 % der Patienten männlich, 80 % waren weiß, 72 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 3 (mittelschwere atopische Hand- und Fußdermatitis) und 28 % der Patienten hatten einen Baseline-IGA-Wert (Hand und Fuß) von 4 (schwere atopische Hand- und Fußdermatitis). Der wöchentliche Durchschnittswert für Hand und Fuß betrug bei Baseline 7,1 auf der Peak Pruritus NRS.

Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert für Hand und Fuß von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (fast erscheinungsfrei) in Woche 16. Der sekundäre Hauptendpunkt war die Reduktion des Juckreizes, erhoben anhand der Peak Pruritus NRS für Hand und Fuß (≥ 4 Punkte Verbesserung). Weitere von Patienten berichtete Endpunkte umfassten die Erhebung des Hand- und Fuß-Hautschmerzes mittels NRS (0–10), der Schlafqualität mittels NRS (0–10), der Lebensqualität mittels QoLHEQ (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, 0–117) sowie der Arbeitsproduktivität und -beeinträchtigung mittels WPAI (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, 0-100 %).

Der Anteil an Patienten mit einem IGA-Wert (Hand und Fuß) von 0 bis 1 in Woche 16 betrug 40,3 % für Dupilumab und 16,7 % für Placebo (Behandlungsunterschied 23,6; 95-%-KI: 8,84, 38,42). Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung (Reduktion) des wöchentlichen Durchschnittswerts für Hand und Fuß auf der Peak Pruritus NRS ≥ 4 in Woche 16 betrug 52,2 % für Dupilumab und 13,6 % für Placebo (Behandlungsunterschied 38,6; 95-%-KI: 24,06, 53,15).

Die mittels NRS erhobenen Werte für Hand- und Fuß-Hautschmerz sowie für Schlafqualität ebenso wie die mittels QoLHEQ erhobenen Werte für Lebensqualität und mittels WPAI zur allgemeinen Arbeitsbeeinträchtigung und Beeinträchtigung von Routinetätigkeiten zeigten von Baseline bis Woche 16 in der Dupilumab-Gruppe größere Verbesserungen im Vergleich zur Placebo-Gruppe (mittlere LS-Veränderung von Dupilumab vs. Placebo: –4,66 vs. –1,93 [p-Wert < 0,0001], 0,88 vs. 0,00 [p-Wert < 0,05], –40,28 vs. –16,18 [p-Wert < 0,0001], –38,57 % vs. –22,83 % [nominaler p-

Wert < 0,001] bzw. –36,39 % vs. –21,26 % [nominaler p-Wert < 0,001]).

Erwachsene mit atopischer Dermatitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen mit atopischer Dermatitis siehe Fachinformation zu Dupilumab 300 mg.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Asthma

Das Entwicklungsprogramm zu Asthma beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (DRI12544, QUEST und VENTURE) mit 24- bis 52-wöchiger Behandlungsdauer, in die insgesamt 2 888 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Für die Aufnahme der Patienten war kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation (z. B. FeNO oder IgE) erforderlich. In den Behandlungsleitlinien für Asthma ist eine Typ-2-Inflammation definiert als eine Eosinophilie mit ≥ 150 Zellen/µl und/oder FeNO-Werte ≥ 20 ppb. In den Studien DRI12544 und QUEST umfassten die präspezifizierten Subgruppenanalysen Eosinophilen-(EOS-)Werte im Blut von

≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO-Werte von ≥ 25 und ≥ 50 ppb.

Bei DRI12544 handelte es sich um eine 24-wöchige Dosisfindungsstudie, in die 776 Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid und ein langwirksames Beta-2-Sympathomimetikum anwendeten, beurteilt. Der

primäre Endpunkt war die Veränderung des FEV¹ (l) (Einsekundenkapazität, engl. Forced Expiratory Volume in 1 Second) zwischen dem Ausgangswert (Baseline) und Woche 12. Die jährliche Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 24-wöchigen placebokontrollierten Behandlungszeitraums wurde ebenfalls bestimmt. Die Auswertung der Ergebnisse erfolgte für die Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut beruhten.

Bei QUEST handelte es sich um eine 52-wöchige konfirmatorische Studie, in die 1 902 Patienten (ab 12 Jahren) eingeschlossen wurden. Dupilumab im Vergleich zu Placebo wurde bei 107 jugendlichen und 1 795 erwachsenen Patienten mit persistierendem Asthma, die ein mittel- bis hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein zweites Arzneimittel zur Erhaltungstherapie anwendeten, beurteilt. Patienten, die ein drittes Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten, durften an dieser Studie teilnehmen. Die primären Endpunkte waren die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des 52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums und die Veränderung des FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 12 in der Gesamtpopulation (nicht durch einen Mindestausgangswert für Eosinophile oder andere Biomarker der Typ-2-Inflammation eingeschränkt) und in Subgruppen, die auf dem Eosinophilen-Ausgangswert im Blut sowie FeNO beruhten.

Bei VENTURE handelte es sich um eine 24-wöchige Studie zur Reduktion von oralen Corticosteroiden (OCS) bei 210 Asthmapatienten ohne Einschränkung in den Ausgangswerten der Typ-2-Biomarkerspiegel, die täglich orale Corticosteroide zusätzlich zur regelmäßigen Anwendung hochdosierter inhalativer Corticosteroide plus ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie benötigten. Während des Screeningzeitraums erfolgte eine Optimierung der OCS-Dosis. Während der Studie erhielten die Patienten weiter ihre bestehende Asthmamedikation, die OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase (Woche 4–20) alle 4 Wochen verringert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten werden konnte. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Verringerung der oralen Corticosteroiddosis, beurteilt in der Gesamtpopulation, beruhend auf einem Vergleich der oralen Corticosteroiddosis in den Wochen 20 bis 24, bei der die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde, mit der zuvor (bei Studienbeginn) optimierten Dosis oraler Corticosteroide.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für diese 3 Studien sind in nachfolgender Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Asthma-Studien

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV¹ = Einsekundenkapazität; ACQ-5 = Fragebogen zur Asthmakontrolle (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopische Dermatitis; NP = Nasenpolypen; AR = allergische Rhinitis;

FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid; EOS = Eosinophilenzahl im Blut

a Die Population, die in Studien zur Therapie von Asthma mit Dupilumab behandelt wurde, umfasste Patienten mit mittel- und hochdosierten ICS. Die mittlere ICS-Dosis war definiert als gleichwertig zu 500 µg Fluticason oder Äquivalent pro Tag.

Exazerbationen

In der Gesamtpopulation der Studien DRI12544 und QUEST kam es bei den Teilnehmern, die entweder 200 mg oder 300 mg Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, zu einem signifikanten Rückgang der Rate schwerer Asthmaexazerbationen im Vergleich zu Placebo. Es gab stärkere Verringerungen von Exazerbationen bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 13 und Tabelle 14).

Tabelle 13: Rate schwerer Exazerbationen in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

a p-Wert = 0,0003, b p-Wert = 0,0001, c p-Wert = 0,0116, d p-Wert = 0,0024, e p-Wert < 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 14: Rate schwerer Exazerbationen in der QUEST-Studie anhand von Subgruppen, die durch den FeNO-Ausgangswert definiert sind

a nominaler p-Wert < 0,0001

In der gepoolten Analyse von DRI12544 und QUEST war die Rate schwerer Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, unter der Behandlung mit Dupilumab 200 mg oder 300 mg alle zwei Wochen um 25,5 % bzw. 46,9 % vermindert.

Lungenfunktion

Klinisch signifikante Zunahmen des FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in Woche 12 der Studien DRI12544 und QUEST beobachtet. Es gab größere Verbesserungen des FEV¹ bei Teilnehmern mit höheren Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation, wie Eosinophilenzahl im Blut oder FeNO (Tabelle 15 und Tabelle 16).

Signifikante Verbesserungen des FEV1 wurden bereits in Woche 2 nach der ersten Gabe von Dupilumab für beide Dosisstärken (200 mg und 300 mg) beobachtet und hielten bis Woche 24 (DRI12544) bzw. Woche 52 (QUEST) an (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung des FEV¹ (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf (Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl und FeNO ≥ 25 ppb) in der QUEST-Studie

Tabelle 15: Mittlere Veränderung des FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 in den Studien DRI12544 und QUEST (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 und ≥ 300 Zellen/µl)

a p-Wert < 0,0001, b p-Wert = 0,0004, c p-Wert = 0,0008, d p-Wert = 0,0063, e p-Wert < 0,0001 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen); f nominaler p-Wert < 0,0001

Tabelle 16: Mittlere Veränderung des FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline in Woche 12 und Woche 52 der QUEST-Studie nach Subgruppen anhand des FeNO-Ausgangswerts

a nominaler p-Wert < 0,0001

Ergebnisse zur Lebensqualität/patientenberichtete Endpunkte bei Asthma

Präspezifizierte sekundäre Endpunkte bezüglich Responderraten zu ACQ-5 (Fragebogen zur Asthmakontrolle, Asthma Control Questionnaire-5) und AQLQ(S) (Fragebogen zur Lebensqualität bei Asthma, Asthma Quality of Life Questionnaire (standardised)) wurden nach 24 Wochen (DRI12544 und VENTURE) bzw. nach 52 Wochen (QUEST, Tabelle 17) analysiert. Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 Punkte (Skalenbereich 0–6 für ACQ-5 und 1–7 für AQLQ(S)). Verbesserungen bezüglich ACQ-5 und AQLQ(S) wurden bereits in Woche 2 beobachtet und hielten über 24 Wochen (DRI12544-Studie) bzw. 52 Wochen (QUEST-Studie) an.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der VENTURE-Studie festgestellt.

Tabelle 17: ACQ-5- und AQLQ(S)-Responderraten in Woche 52 der QUEST-Studie

* patientenberichtete Endpunkte (Patient Reported Outcome)

Studie zur Reduktion oraler Corticosteroide (VENTURE)

In der VENTURE-Studie wurde die Wirkung von Dupilumab in Bezug auf die Reduktion der Anwendung oraler Corticosteroide für die Erhaltungstherapie untersucht. Die Baseline-Charakteristika werden in Tabelle 12 dargestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate vor Studienbeginn mit oralen Corticosteroiden behandelt. Bei der Baseline lag die im Mittel angewendete Dosis oraler Corticosteroide bei 11,75 mg in der Placebo-Gruppe und 10,75 mg in der Gruppe, die Dupilumab erhielt.

In dieser 24-wöchigen Studie traten bei Patienten, die mit Dupilumab behandelt wurden, 59 % weniger Asthmaexazerbationen (definiert als vorübergehende Erhöhung der Dosis oraler Corticosteroide über mindestens 3 Tage) auf als bei Patienten, die Placebo erhielten (annualisierte Rate 0,65 und 1,60 für die Dupilumab- bzw. Placebo-Gruppe; Ratenverhältnis 0,41 [95-%-KI: 0,26, 0,63]), und die Verbesserung des FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators zwischen der Baseline und Woche 24 war bei Patienten, die Dupilumab erhielten, größer als unter Placebo (mittlerer LS-Unterschied für Dupilumab versus Placebo von 0,22 l [95-%-KI: 0,09 bis 0,34 l]). Auswirkungen auf die Lungenfunktion, die Anwendung oraler Steroide und die Verringerung von Exazerbationen fielen, unabhängig von den Ausgangswerten von Biomarkern der Typ-2-Inflammation (z. B. Eosinophile im Blut, FeNO), ähnlich aus. Die Fragebögen ACQ-5 und AQLQ(S) wurden in der VENTURE-Studie ebenfalls beurteilt und ergaben ähnliche Verbesserungen, wie sie in der QUEST-Studie festgestellt wurden.

Die Ergebnisse der VENTURE-Studie anhand von Baseline-Biomarkern werden in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Wirkung von Dupilumab auf die Reduktion der OCS-Dosis, VENTURE (Eosinophilen-Ausgangswert im Blut ≥ 150 Zellen/µl und ≥ 300 Zellen/µl sowie FeNO ≥ 25 ppb)

a Modellschätzungen mittels logistischer Regression

b nominaler p-Wert < 0,0001

c nominaler p-Wert = 0,0001

d nominaler p-Wert = 0,0002

Langzeit-Verlängerungsstudie (TRAVERSE)

Die Langzeitsicherheit von Dupilumab wurde in einer unverblindeten Verlängerungsstudie (TRAVERSE) untersucht, in die 2 193 Erwachsene und 89 Jugendliche mit mittelschwerem bis schwerem Asthma, einschließlich 185 Erwachsene mit OCS-abhängigem Asthma, die an vorangegangenen klinischen Studien mit Dupilumab (DRI12544, QUEST und VENTURE) teilgenommen hatten, eingeschlossen wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten. Bei Erwachsenen mit OCS-abhängigem Asthma zeigten sich bis zu

96 Wochen eine anhaltende Verringerung der Exazerbationen und Verbesserung der Lungenfunktion, trotz Reduzierung oder Absetzen der oralen Corticosteroiddosis.

Kinderstudie (6 bis 11 Jahre, VOYAGE)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab bei Kindern wurde in einer 52-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (VOYAGE) mit

408 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht, die ein mittel- oder hochdosiertes inhalatives Corticosteroid (ICS) und ein weiteres Arzneimittel zur Erhaltungstherapie oder hochdosiertes ICS allein erhielten. Die Patienten erhielten randomisiert Dupilumab (n = 273) oder ein entsprechendes Placebo (n = 135) alle 2 Wochen auf Grundlage ihres Körpergewichts von ≤ 30 kg bzw. > 30 kg. Die Wirksamkeit wurde in Populationen mit Typ-2-Inflammation anhand der Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb beurteilt.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate schwerer Exazerbationsereignisse während des

52-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, der sekundäre Hauptendpunkt war die prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV¹ in Woche 12 vor Anwendung eines Bronchodilatators im Vergleich zur Baseline. Zusätzliche sekundäre Endpunkte waren die mittleren Veränderungen gegenüber Baseline und Responderraten zu ACQ-7-IA (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered) und PAQLQ(S)-IA (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities-Interviewer Administered).

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika für VOYAGE sind in der nachfolgenden Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in der VOYAGE-Studie

ICS = inhalatives Corticosteroid; FEV¹ = Einsekundenkapazität; ACQ-7-IA = Fragebogen zur Asthmakontrolle im Interview (Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered); PAQLQ(S)-IA = Fragebogen zur Lebensqualität im Interview für Kinder mit Asthma bei Standardaktivitäten (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardised Activities–Interviewer Administered); AD = atopische Dermatitis;

AR = allergische Rhinitis; EOS = Eosinophilenzahl im Blut; FeNO = fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid

In der Population mit Typ-2-Inflammation und in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut

≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline oder mit FeNO ≥ 20 ppb bei der Baseline führte Dupilumab zu einer signifikanten Verringerung der jährlichen Rate schwerer Asthmaexazerbationsereignisse während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo. Klinisch signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators wurden in

Woche 12 beobachtet. Verbesserungen wurden ebenfalls für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in

Woche 24 beobachtet, die bis Woche 52 anhielten. Höhere Responderraten wurden für ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in Woche 24 im Vergleich zu Placebo beobachtet. Die Wirksamkeitsergebnisse der VOYAGE-Studie sind in Tabelle 20 dargestellt.

In der Population mit Typ-2-Inflammation lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,04, 0,16). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,24) in Woche 52.

In der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline lag die mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline bei dem FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators in Woche 12 bei 0,22 l in der Dupilumab-Gruppe und 0,12 l in der Placebo-Gruppe, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,10 l (95-%-KI: 0,03, 0,17). Der Behandlungseffekt hielt während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums an, mit einem mittleren LS-Unterschied gegenüber Placebo von 0,17 l (95-%-KI: 0,09, 0,26) in Woche 52.

Bei beiden Populationen kam es zu einer schnellen Verbesserung bei den FEF 25-75 %- und FEV¹/FVC-Werten (Veränderung setzte bereits in Woche 2 ein), die während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums anhielt (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: Rate schwerer Exazerbationen, mittlere Veränderung des FEV¹ gegenüber Baseline und Responderraten von ACQ-7-IA und PAQLQ(S)-IA in der VOYAGE-Studie

a Die Responderrate war definiert als eine Verbesserung des Wertes um mindestens 0,5 (Skalenbereich: 0-6 beim ACQ-7-IA und 1-7 beim PAQLQ(S)).

b p-Wert < 0,0001, c p-Wert < 0,001, d p-Wert < 0,01 (alle statistisch signifikant gegenüber Placebo nach Korrektur für multiples Testen)

e nominaler p-Wert < 0,0001, f nominaler p-Wert < 0,01, g nominaler p-Wert < 0,05

In der VOYAGE-Studie wurden signifikante prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV¹ bereits in Woche 2 beobachtet und hielten bis Woche 52 an.

Prozentuale Verbesserungen des vorhergesagten FEV¹ im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Mittlere prozentuale Veränderung des vorhergesagten FEV¹ (l) vor Anwendung eines Bronchodilatators gegenüber der Baseline im Zeitverlauf in der VOYAGE-Studie (Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb, Eosinophilen-Ausgangswert ≥ 300 Zellen/µl und FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppb)

Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 150 Zellen/µl oder FeNO ≥ 20 ppb

Ausgangswert Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl

FeNO-Ausgangswert ≥ 20 ppb

In der VOYAGE-Studie wurde in der Population mit Typ-2-Inflammation die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 59,3 % verringert (0,350 [95-%-KI: 0,256, 0,477] vs. 0,860 [95-%-KI: 0,616, 1,200]). In

der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline wurde die mittlere jährliche Gesamtzahl der systemischen Corticosteroidbehandlungen aufgrund von Asthma im Vergleich zu Placebo um 66,0 % verringert (0,274 [95-%-KI: 0,188, 0,399] vs. 0,806 [95-%-KI: 0,563,

1,154]).

Dupilumab verbesserte den Gesamtgesundheitsstatus, gemessen anhand der EQ-VAS (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale), in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 4,73 (95-%-KI: 1,18, 8,28) bzw. 3,38 (95-%-KI: -0,66, 7,43).

Dupilumab verringerte den Einfluss der Asthmaerkrankung von Kindern auf die Lebensqualität der Betreuungspersonen, gemessen anhand des PACQLQ-(Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire-)Fragebogens, in Woche 52 sowohl in der Population mit Typ-2-Inflammation als auch in der Population mit einer Eosinophilenzahl im Blut ≥ 300 Zellen/µl bei der Baseline. Der mittlere LS-Unterschied gegenüber Placebo betrug 0,47 (95-%-KI: 0,22, 0,72) bzw. 0,50 (95-%-KI: 0,21,

0,79).

Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION)

Die als sekundärer Endpunkt erhobene Wirksamkeit von Dupilumab wurde bei 365 Kindern (6 bis

11 Jahre) mit Asthma in einer Langzeit-Verlängerungsstudie (EXCURSION) untersucht. Es gab einen anhaltenden Rückgang der Rate an Exazerbationen, die zu Krankenhauseinweisungen und/oder Besuchen in der Notaufnahme führten, sowie eine geringere Exposition gegenüber systemischen oralen Corticosteroiden. Anhaltende Verbesserungen der Lungenfunktion wurden für mehrere Parameter beobachtet, einschließlich prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEV¹, prozentualer Veränderung des vorhergesagten FVC, des FEV¹/FVC-Werts und prozentualer Veränderung des vorhergesagten FEF 25-75 %. Des Weiteren erreichten und/oder bewahrten 75 % der Patienten bis zum Studienende von EXCURSION eine normale Lungenfunktion mit einem Prozentsatz des vorhergesagten FEV¹ vor Anwendung eines Bronchodilatators > 80 %. Die Wirksamkeit wurde über eine kumulierte Behandlungsdauer von bis zu 104 Wochen (VOYAGE und EXCURSION) aufrechterhalten.

Klinische Wirksamkeit bei eosinophiler Ösophagitis (EoE)

Kinder von 1 bis 11 Jahren mit eosinophiler Ösophagitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE in einer zweiteiligen Studie über bis zu 52 Wochen (EoE KIDS Teil A und Teil B) untersucht. Bei allen eingeschlossenen Patienten musste zuvor eine konventionelle medikamentöse Therapie (Protonenpumpenhemmer) versagt haben, 77,5 % waren vor Studienaufnahme mit einer anderen konventionellen medikamentösen Therapie (orale topische Corticosteroide) behandelt worden und 53,5 % der Patienten waren unzureichend therapiert, haben orale topische Corticosteroide nicht vertragen oder diese waren kontraindiziert. Geeignete Patienten hatten trotz Behandlung mit einem Protonenpumpeninhibitor vor oder während des Screeningzeitraums mindestens 15 intraepitheliale Eosinophile pro hochauflösendem Gesichtsfeld (eos/hpf) und eine Vorgeschichte mit EoE-Anzeichen und -Symptomen. KIDS Teil A war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte 16-wöchige Parallelgruppenstudie. KIDS Teil B war eine aktive Verlängerungsstudie zur Untersuchung der Dupilumab-Behandlungsschemata über weitere

36 Wochen.

In KIDS Teil A wurde Dupilumab bei auf dem Körpergewicht basierenden Dosierungsschemata gegen ein entsprechendes Placebo untersucht [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die empfohlene Dosierung für Kinder von 1 bis

11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg (300 mg QW) wurde, basierend auf einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell, entsprechend der Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 bis 17 Jahren mit EoE ausgewählt, die 300 mg wöchentlich (QW) erhalten hatten und bei denen eine histologische und symptomatische Wirksamkeit beobachtet wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Insgesamt wurden 71 Patienten in Teil A eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 7 Jahre (Spanne von 1 bis 11 Jahren), das mediane Gewicht betrug 24,8 kg, 74,6 % der Patienten waren männlich, 87,3 % waren weiß, 9,9 % schwarz und 1,4 % asiatisch. Insgesamt 55 Patienten aus Teil A haben an Teil B teilgenommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Teil A war der Anteil der Patienten mit erreichter histologischer Remission, definiert als maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert von ≤ 6 eos/hpf in Woche 16. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem der Anteil der Patienten, die einen maximalen ösophagealen, intraepithelialen Eosinophilen-Wert von < 15 eos/hpf erreichten sowie die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der folgenden Parameter: maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert (eos/hps), absolute Veränderung des mittleren Schweregrades (Grade) EoE-typischer histologischer Merkmale gemäß EoEHSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolute Veränderung des mittleren Ausmaßes (Stage) gemäß EoEHSS, absolute Veränderung des endoskopischen Referenzwerts bei EoE (Endoscopic Reference Score, EoE-EREFS). Die Wirkung auf die Anzeichen von EoE wurde anhand von durch Beobachter berichteten Endpunkten (Observer Reported Outcomes, ObsRO) erhoben; das Pediatric Eosinophilic Esophagitis Sign/Symptom Questionnaire – Caregiver (PESQ-C) bewertete den Anteil der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen und der Pediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score (PEESS) bewertete die Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen.

Die Wirksamkeitsergebnisse für KIDS Teil A sind in Tabelle 21 dargestellt und nachfolgend beschrieben.

Tabelle 21: Wirksamkeitsergebnisse von Dupilumab in Woche 16 bei Patienten von 1 bis 11 Jahren mit EoE (Studie EoE KIDS Teil A)

SE = Standard Error [Standardfehler]

a Dupixent wurde in nach dem Körpergewicht abgestuften Dosierungen untersucht: ≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W).

b Für die histologische Remission wurde die prozentuale Differenz mittels der Mantel-Haenszel-Methode berechnet, adjustiert nach der Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis

< 60 kg).

c Der Unterschied in der absoluten oder prozentualen Veränderung wurde berechnet anhand eines ANCOVA-Modells mit der Veränderung gegenüber Baseline als Kovariate und der Behandlung sowie der Strata Gewichtsgruppe zu Baseline (≥ 5 bis < 15 kg, ≥ 15 bis < 30 kg und ≥ 30 bis < 60 kg) als fixe Faktoren.

d EoEHSS-Scores reichen von 0 bis 3; höhere Scores weisen auf größere Schwere und größeres Ausmaß von histologischen Anomalien hin.

e EoE-EREFS-Gesamtscores reichen von 0 bis 18; höhere Scores weisen auf schwerwiegendere endoskopische Befunde hinsichtlich Entzündungs- und Umbauvorgängen hin.

In der Studie EoE KIDS Teil A erreichte im Vergleich zu Placebo ein größerer Anteil der auf Dupilumab randomisierten Patienten eine histologische Remission (maximaler ösophagealer, intraepithelialer Eosinophilen-Wert ≤ 6 eos/hpf). Der Anteil an Patienten mit histologischer Remission, der nach 16 Wochen Behandlung in Teil A beobachtet wurde, blieb in Teil B über 52 Wochen erhalten.

Eine numerische Verbesserung des Anteils der Tage mit einem oder mehreren EoE-Anzeichen (PESQ-C) wurde nach 16-wöchiger Behandlung mit Dupilumab in Teil A beobachtet und blieb in Teil B über 52 Wochen hinweg erhalten.

Eine nominal signifikante Verbesserung der Häufigkeit und Schwere der EoE-Anzeichen (PEESS, Caregiver Version) wurde nach 16-wöchiger Behandlung in Teil A beobachtet. In Teil B wurde PEESS (Caregiver Version) nicht gemessen.

Erwachsene und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) mit eosinophiler Ösophagitis

Für klinische Daten zu Erwachsenen und Jugendlichen mit eosinophiler Ösophagitis siehe Fachinformation zu Dupilumab 300 mg.

Klinische Wirksamkeit bei chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Das Entwicklungsprogramm zu chronischer spontaner Urtikaria (CSU) beinhaltete drei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien (Studie CUPID A, Studie CUPID B und Studie CUPID C) mit 24-wöchiger Behandlungsdauer. In allen klinischen Studien zu CSU wurde Dupilumab in Kombination mit H1-Antihistaminika eingesetzt. Die Wirksamkeit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A und C, in die Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit CSU eingeschlossen wurden, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und im Rahmen ihrer CSU-Therapie bisher keine Anti-IgE-Antikörper erhalten hatten. Die Sicherheit von Dupilumab bei chronischer spontaner Urtikaria stützt sich auf die Studien CUPID A, B und C.In den CUPID-Studien erhielten die Patienten in der Dupilumab-Gruppe 600 mg Dupilumab als subkutane Injektion an Tag 1, gefolgt von 300 mg alle zwei Wochen (Q2W). Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 60 kg erhielten 400 mg Dupilumab an Tag 1, gefolgt von 200 mg alle zwei Wochen (Q2W).

Studien CUPID A und CUPID C

In den Studien CUPID A und CUPID C wurde die Wirksamkeit von Dupilumab bei Patienten mit CSU untersucht, die trotz einer Behandlung mit H1-Antihistaminika Symptome zeigten und bezüglich einer Anti-IgE-Behandlung therapienaiv waren. In diese Studien wurden 289 Patienten ab 6 Jahren eingeschlossen, denen zusätzlich zu einer Antihistamin-Hintergrundtherapie randomisiert Dupilumab alle zwei Wochen (N = 144) oder Placebo (N = 145) zugewiesen wurde.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Urtikaria-Aktivitäts-Scores über 7 Tage (UAS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch einen wöchentlichen Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7, Bereich 0–42) gemessen, bestehend aus den wöchentlichen Scores für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score over 7 days, ISS7, Bereich 0–21) und der Anzahl der Quaddeln (Hives Severity Score over 7 days, HSS7, Bereich 0–21).

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Itch Severity Score über 7 Tage (ISS7) in Woche 24 gegenüber Baseline. Der ISS7-Wert war definiert als die Summe der täglich auf einer Skala von 0 bis 21 erhobenen Werte für den Schweregrad des Juckreizes (Itch Severity Score), der über einen Zeitraum von 7 Tagen jeweils zur gleichen Tageszeit erfasst wurde.

Weitere sekundäre Endpunkte waren die Veränderung des Hives Severity Score über 7 Tage (HSS7) in Woche 24 gegenüber Baseline sowie der Anteil an Patienten, die in Woche 24 einen UAS7 ≤ 6 und einen UAS = 0 erreichten.

Die demografischen Angaben und Baseline-Charakteristika der Studien CUPID A und C sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22: Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika Studien CUPID A und C

SD = Standardabweichung; UCT = Urticaria Control Test

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in den Studien CUPID A und CUPID C

^a Die dargestellten Werte zeigen die Veränderung des LS-Mittelwerts gegenüber Baseline (Standard Error, SE) für kontinuierliche Variablen sowie Anzahl und prozentualer Anteil der Responder für binäre Variablen.

b Differenz ist die Veränderung des LS-Mittelwerts für kontinuierliche Variablen und Odds Ratio für binäre Variablen.

Die Behandlung mit Dupixent führte über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum zu einer fortlaufenden Verbesserung des UAS7 (Abbildung 3).

Abbildung 3: Mittlere LS-Veränderung gegenüber Baseline des UAS7 bis Woche 24 in den Studien CUPID A und CUPID C (ITT-Population)

Abbildung 3a: Studie A Abbildung 3b: Studie C

Vergleichbare Verbesserungen wurden für HSS7 und ISS7 über 24 Wochen beobachtet. Kinder und Jugendliche

Atopische Dermatitis

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab wurden bei Patienten ab einem Alter von 6 Monaten mit atopischer Dermatitis nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Altersgruppe stützt sich auf Studie AD-1526, an der 251 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, Studie AD-1652, an der 367 Kinder im Alter von 6 bis

11 Jahren mit schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen, und Studie AD-1539, an der 162 Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis teilnahmen (davon 125 Kinder mit schwerer atopischer Dermatitis). Daten zur Langzeitbehandlung wurden in Studie AD-1434 erhoben, in die 823 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, darunter 275 Jugendliche, 368 Kinder von 6 bis 11 Jahre und 180 Kinder von 6 Monaten bis 5 Jahre. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre, 6 bis 11 Jahre, Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Erwachsenen mit atopischer Dermatitis waren im Wesentlichen konsistent (siehe Abschnitt 4.8). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern mit atopischer Dermatitis unter 6 Monaten sind nicht erwiesen.

Asthma

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen und erhielten alle zwei Wochen entweder 200 mg

(n = 21) oder 300 mg (n = 18) Dupilumab (oder entsprechendes Placebo für entweder 200 mg [n = 34] oder 300 mg [n = 34]). Eine Wirksamkeit hinsichtlich schwerer Asthmaexazerbationen und Lungenfunktion wurde sowohl bei Jugendlichen als auch bei Erwachsenen beobachtet. Für beide Dosierungen (200 mg und 300 mg alle 2 Wochen) wurden signifikante Verbesserungen des FEV¹ (mittlere LS-Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 12) beobachtet (0,36 l bzw. 0,27 l). Für die Dosis von 200 mg alle 2 Wochen war die Reduktion der Rate von schweren Exazerbationen bei den Patienten mit der bei Erwachsenen vergleichbar. Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Insgesamt 89 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die unverblindete Langzeitstudie (TRAVERSE) eingeschlossen. Die in dieser Studie erhobenen sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren mit den Ergebnissen der pivotalen Studien vergleichbar und wurden bis zu 96 Wochen aufrechterhalten.

Insgesamt 408 Kinder von 6 bis 11 Jahre mit mittelschwerem bis schwerem Asthma wurden in die VOYAGE-Studie eingeschlossen, in der Dosierungen von 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) und 200 mg alle 2 Wochen (Q2W) untersucht wurden. Die Wirksamkeit von Dupilumab 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre wurde anhand der VOYAGE-Daten zur Wirksamkeit von

100 mg und 200 mg Q2W sowie der Daten von 200 mg und 300 mg Q2W bei Erwachsenen und Jugendlichen (QUEST) extrapoliert. Vollendeten Patienten die Behandlungsphase der VOYAGE-Studie, konnten sie an der unverblindeten Verlängerungsstudie (EXCURSION) teilnehmen. In dieser Studie erhielten 18 Patienten (≥ 15 kg bis < 30 kg) von 365 Patienten 300 mg Q4W, wobei das beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der VOYAGE-Studie vergleichbar war. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern < 6 Jahre mit Asthma wurden nicht untersucht.

Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von EoE wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren nachgewiesen. Die Anwendung von Dupilumab in dieser Population stützt sich auf adäquate und gut kontrollierte Studien sowie zusätzliche pharmakokinetische Daten. Insgesamt 72 Jugendliche von 12 bis 17 Jahren erhielten über 24 Wochen Dupilumab 300 mg wöchentlich oder Placebo (Studien TREET Teile A und B). Von diesen Patienten wurden in den Teilen A und B 37 mit Dupilumab behandelt, 34 haben die Behandlung mit 300 mg wöchentlich für weitere 28 Wochen fortgesetzt (TREET Teil C). Insgesamt 71 Kinder im Alter von 1 bis 11 Jahren erhielten über 16 Wochen Dupilumab 100 mg alle 2 Wochen (Q2W), 200 mg Q2W, 300 mg Q2W oder Placebo (Studie EoE KIDS Teil A). Alle in EoE KIDS Teil A mit Dupilumab behandelten

37 Patienten haben die Behandlung mit dem entsprechenden Dupilumab-Dosierungsschema für weitere 36 Wochen fortgesetzt (EoE KIDS Teil B). Die Anwendung von Dupilumab 300 mg wöchentlich bei EoE-Patienten von 1 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg stützt sich auch auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse (siehe Abschnitt 5.1). Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern war vergleichbar (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dupilumab bei Kindern unter 2 Jahren mit CSU sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen und erhielten 200 mg Dupilumab (30 kg bis < 60 kg) alle zwei Wochen (Q2W), 300 mg Q2W (≥ 60 kg) oder Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Jugendlichen basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Jugendlichen richtet sich nach dem Körpergewicht.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien CUPID (A und C) und PKM16982 aufgenommen. 18 Kinder erhielten Dupilumab [200 mg (5 kg bis < 15 kg) alle vier Wochen (Q4W), 300 mg Q4W (15 kg bis < 30 kg) oder 200 mg Q2W (30 kg bis < 60 kg)] und 2 erhielten Placebo. Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren basiert auf der Extrapolation der Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit dieser Erkrankung. Die empfohlene Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die Wirksamkeit von Dupilumab zur Behandlung von CSU bei Kindern im Alter 2 bis 11 Jahren wird zusätzlich durch die Studie PKM16982 unterstützt, in die 15 Patienten aufgenommen wurden, die

200 mg Q4W (n = 1), 300 mg Q4W (n = 6) oder 200 mg Q2W (n = 8) erhielten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab bei Asthma eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Dupilumab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersgruppen bei der Behandlung von Nasenpolypen, Prurigo nodularis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und

bullösem Pemphigoid gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Dupilumab ist bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma, eosinophiler Ösophagitis und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar.

Resorption

Nach einer subkutan (s. c.) verabreichten Dupilumab-Einzeldosis von 75–600 mg bei Erwachsenen betrug die mediane Dauer bis zur maximalen Serumkonzentration (t^max) 3–7 Tage. Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dupilumab bei Patienten mit atopischer Dermatitis, Asthma und chronischer spontaner Urtikaria vergleichbar und liegt nach einer s. c. Dosis im Bereich von 61 % bis 64 %.

Nach der Anwendung einer Anfangsdosis von 600 mg und einer Dosis von 300 mg alle zwei Wochen wurden die Steady-State-Konzentrationen bis Woche 16 erreicht. In den klinischen Studien reichten bei Erwachsenen, denen alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg bzw. 200 mg verabreicht wurde, die mittleren (± SD) minimalen Serumkonzentrationen im Steady State von 69,2 ± 36,9 µg/ml bis 80,2 ± 35,3 µg/ml bzw. von 29,2 ± 18,7 bis 36,5 ± 22,2 µg/ml.

Verteilung

Basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse wurde das Verteilungsvolumen von Dupilumab auf etwa 4,6 l geschätzt. Dies weist darauf hin, dass die Verteilung von Dupilumab primär über das Gefäßsystem erfolgt.

Biotransformation

Es wurden keine spezifischen Metabolismusstudien durchgeführt, da Dupilumab ein Protein ist. Es wird erwartet, dass Dupilumab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die Elimination von Dupilumab wird über parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination primär über eine nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte IL-4Rα-Elimination überwiegt.

Gemäß den Schätzungen der populationsbezogenen PK-Analyse betrug die mittlere Dauer der Abnahme bis unter die untere Nachweisgrenze ab der letzten Steady-State-Dosis von 300 mg QW, 300 mg Q2W, 200 mg Q2W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q4W Dupilumab bei Erwachsenen und Jugendlichen zwischen 9 und 13 Wochen sowie bei Kindern von 6 bis 11 Jahre und Kindern unter 6 Jahren ungefähr 1,5-mal bzw. 2,5-mal länger.

Linearität/Nichtlinearität

Es wurde gezeigt, dass sich die Dupilumab-Exposition, die mittels der AUC (Area Under the concentration-time Curve [Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve]) gemessen wurde, nach s. c. Einzeldosen von 75–600 mg aufgrund der nichtlinearen Clearance mit steigender Dosis überproportional erhöht.

Besondere Patientengruppen

Geschlecht

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Geschlechts auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Ältere Patienten

Von den 1 539 Patienten mit einer atopischen Dermatitis, einschließlich Patienten mit einer atopischen Hand- und Fußdermatitis, die Dupilumab in einer Phase-II-Dosisfindungsstudie oder in placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten, waren insgesamt 71 Patienten mindestens 65 Jahre alt. Obwohl keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten mit atopischer Dermatitis beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob sich das Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten unterscheidet.

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen des Alters auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt. Allerdings umfasste diese Analyse nur 61 Patienten ab 65 Jahren.

Von den 1 977 Asthmapatienten, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 240 Patienten mindestens 65 Jahre alt und 39 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Von den 198 Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria, die Dupilumab erhielten, waren insgesamt 30 mindestens 65 Jahre alt, darunter 7 Patienten, die 75 Jahre und älter waren. Die Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersgruppe waren ähnlich wie in der Gesamtstudienpopulation.

Ethnische Herkunft

Im Rahmen der populationsbezogenen PK-Analyse wurden keine klinisch bedeutenden Auswirkungen der ethnischen Herkunft auf die systemische Exposition von Dupilumab festgestellt.

Leberfunktionsstörung

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante hepatische Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt.

Nierenfunktionsstörung

Es wird nicht erwartet, dass Dupilumab als monoklonaler Antikörper eine signifikante renale Elimination durchläuft. Es wurden keine klinischen Studien dazu durchgeführt, inwieweit sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dupilumab auswirkt. Die populationsbezogene PK-Analyse ergab keinen Fall von leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung, die einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die systemische Exposition von Dupilumab aufwies. Es liegen nur sehr begrenzte Daten für Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung vor.

Körpergewicht

Die minimalen Konzentrationen von Dupilumab waren bei Patienten mit einem höheren Körpergewicht niedriger. Dabei wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dupilumab festgestellt.

Kinder und Jugendliche Atopische Dermatitis

Basierend auf einer populationsbezogenen pharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen

Einfluss auf die Clearance von Dupilumab bei Erwachsenen und Kindern von 6 bis 17 Jahre. Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre erhöhte sich die Clearance mit zunehmendem Alter, was aber im empfohlenen Dosierungsschema Berücksichtigung findet.

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Monaten) oder einem Körpergewicht < 5 kg mit atopischer Dermatitis wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen von 12 bis 17 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (< 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration

(± SD) von Dupilumab 54,5 ± 27,0 µg/ml.

Bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit atopischer Dermatitis, die in der Studie AD-1652 alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 76,3 ± 37,2 µg/ml. In Woche 16 betrug in der Studie AD-1434 bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die zunächst alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 kg) erhielten und deren Dosis auf alle zwei Wochen (Q2W) 200 mg (≥ 15 bis < 60 kg) oder 300 mg (≥ 60 kg) erhöht wurde, die mittlere Steady-State-

Minimalkonzentration (± SD) 108 ± 53,8 µg/ml. Basierend auf PK-Simulationen führt bei Kindern von 6 bis 11 Jahre, die 300 mg alle vier Wochen (Q4W) erhalten, eine Anfangsdosis von jeweils 300 mg an Tag 1 und Tag 15 zu einer vergleichbaren Steady-State-Exposition wie bei einmaliger Gabe einer Anfangsdosis von 600 mg an Tag 1.

Bei Kindern von 6 Monaten bis 5 Jahre mit atopischer Dermatitis, die alle vier Wochen (Q4W) 300 mg (≥ 15 bis < 30 kg) oder 200 mg (≥ 5 bis < 15 kg) erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) 110 ± 42,8 µg/ml bzw. 109 ± 50,8 µg/ml.

Asthma

Die Pharmakokinetik von Dupilumab bei Kindern (< 6 Jahren) mit Asthma wurde nicht untersucht.

Insgesamt 107 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Asthma wurden in die QUEST-Studie eingeschlossen. Die mittleren Steady-State-Minimalkonzentrationen (± SD) von Dupilumab betrugen 107 ± 51,6 µg/ml bzw. 46,7 ± 26,9 µg/ml für die Behandlungsschemata mit 300 mg oder 200 mg alle zwei Wochen. Nach einer Anpassung an das Körpergewicht wurde bei jugendlichen Patienten kein altersbedingter Unterschied bezüglich der Pharmakokinetik festgestellt.

In der VOYAGE-Studie wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei 270 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Asthma nach der subkutanen Anwendung von entweder 100 mg alle 2 Wochen (Q2W) (91 Kinder mit einem Gewicht von < 30 kg) bzw. 200 mg Q2W (179 Kinder mit einem Gewicht von ≥ 30 kg) untersucht. Das Verteilungsvolumen von Dupilumab von ungefähr 3,7 l wurde anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse geschätzt. Steady-State-Konzentrationen wurden in Woche 12 erreicht. Die mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) betrug

58,4 ± 28,0 µg/ml bzw. 85,1 ± 44,9 µg/ml. Die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg alle 4 Wochen (Q4W) bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis < 30 kg und ≥ 30 kg bis < 60 kg führte zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit den beobachteten Minimalkonzentrationen bei 200 mg Q2W (≥ 30 kg) bzw. 100 mg Q2W (< 30 kg). Darüber hinaus führte die Simulation einer subkutan verabreichten Dosis von 300 mg Q4W bei Kindern von 6 bis 11 Jahre mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg bis

< 60 kg zu vorhergesagten Steady-State-Minimalkonzentrationen, die vergleichbar waren mit denen, die sich bei Erwachsenen und Jugendlichen als wirksam erwiesen haben. Nach der letzten Dosis im Steady State betrug die mediane Zeit bis zum Absinken der Konzentrationen von Dupilumab unter die untere Nachweisgrenze, geschätzt anhand einer populationsbezogenen PK-Analyse, 14 bis 18 Wochen bei 100 mg Q2W, 200 mg Q2W oder 300 mg Q4W.

Eosinophile Ösophagitis

In einer klinischen Studie (EoE KIDS Teil A) wurde die Pharmakokinetik von Dupilumab bei

36 Kindern im Alter von 1 bis 11 Jahren mit EoE untersucht, die Dupilumab erhielten [≥ 5 bis < 15 kg (100 mg Q2W), ≥ 15 bis < 30 kg (200 mg Q2W) und ≥ 30 bis < 60 kg (300 mg Q2W)]. Die mittlere (± SD) minimale Serumkonzentration von Dupilumab im Steady State betrug 163 ± 60,8 µg/ml.

Für Kinder von 1 bis 11 Jahren wurden Simulationen mit einem populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell durchgeführt, um die minimalen Serumkonzentrationen von Dupilumab im Steady State wie folgt vorherzusagen: ≥15 bis < 30 kg bei Gabe von 200 mg Q2W

(170 ± 78 µg/ml); ≥ 30 bis < 40 kg bei Gabe von 300 mg Q2W (158 ± 63 µg/ml); ≥ 40 kg bei Gabe von 300 mg QW (276 ± 99 µg/ml). Die minimalen Serumkonzentrationen im Steady State wurde auch für Erwachsene und Jugendliche von 12 bis 17 Jahren und Patienten mit ≥30 bis < 40 kg Körpergewicht bei Gabe von 300 mg Q2W simuliert (159 ± 61 µg/ml).

Chronische spontane Urtikaria

Die Anwendung von Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W bei Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU und einem Körpergewicht < 60 kg stützt sich auf eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse.

Die Pharmakokinetik bei Kindern (< 2 Jahren) mit CSU wurde nicht untersucht.

Insgesamt wurden 12 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CSU in die Studien CUPID A, B und C aufgenommen. Die beobachteten minimalen Serumkonzentrationen bei den 5 Jugendlichen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg oder 200 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten, lagen innerhalb des Bereichs der individuellen minimalen Serumkonzentrationen von Erwachsenen mit CSU, die über 24 Wochen 300 mg Dupilumab alle 2 Wochen erhielten.

Insgesamt wurden 20 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU in die Studien PKM16982 und CUPID (A und C) aufgenommen. In Woche 24 betrug die beobachtete mittlere Steady-State-Minimalkonzentration (± SD) der 18 Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren mit CSU, die Dupilumab 200 mg Q4W, 300 mg Q4W oder 200 mg Q2W erhielten, 91,1 ± 39,4 µg/ml.

Argininhydrochlorid Histidin

Histidinhydrochlorid-Monohydrat Polysorbat 80 (E 433)

Natriumacetat-Trihydrat Essigsäure 99 % (E 260) Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Wenn erforderlich, kann die Fertigspritze bzw. der Fertigpen aus dem Kühlschrank entnommen und bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C vor Licht geschützt in der Packung aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank ist in dem dafür vorgesehenen Bereich auf dem Umkarton zu vermerken. Die Packung muss verworfen werden, wenn sie länger als 14 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder das Verfalldatum überschritten ist.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Dupixent 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Fertigspritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas mit automatischem Sicherheitssystem und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle.

Packungsgröße:

• 1 Fertigspritze

• 2 Fertigspritzen

• Bündelpackung mit 6 Fertigspritzen (3 Packungen mit je 2 Spritzen)

  Dupixent 200 mg Injektionslösung im Fertigpen

  1,14 ml Lösung in einer silikonisierten Spritze, bestehend aus klarem Typ-1-Glas, in einem Fertigpen und mit einer festen 27G 12,7 mm (½-Zoll), dünnwandigen, aufgesetzten Edelstahlkanüle.

  Der Fertigpen ist entweder mit einer runden Schutzkappe und einem ovalen, von einem Pfeil umrandeten Sichtfenster erhältlich oder mit einer geriffelten, quadratischen Schutzkappe und einem ovalen Sichtfenster ohne Pfeil.

  Packungsgröße:

• 1 Fertigpen

• 2 Fertigpens

• 6 Fertigpens

• Bündelpackung mit 6 Fertigpens (2 Packungen mit je 3 Pens)

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Eine ausführliche Anleitung zur Anwendung von Dupixent in einer Fertigspritze oder einem Fertigpen befindet sich am Ende der Packungsbeilage.

Die Lösung sollte klar bis leicht opaleszierend, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte sie nicht verwendet werden.

Nach der Entnahme der 200-mg-Fertigspritze oder des -Fertigpens aus dem Kühlschrank ist Dupixent erst nach 30 Minuten zu injizieren, wenn es Raumtemperatur (bis zu 25 °C) angenommen hat.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen weder Hitze noch direktem Sonnenlicht aussetzen und nicht schütteln.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Nach Gebrauch ist die Fertigspritze bzw. der Fertigpen in ein durchstichsicheres Behältnis zu geben und entsprechend den nationalen Bestimmungen zu entsorgen. Das Behältnis nicht recyceln.