Paclitaxel Kabi 6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 16,7 ml
Laktose: Nein
In der Second-line-Chemotherapie des Ova- rialkarzinoms ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung des metastasierenden Ovarial- karzinoms nach Versagen einer platinhalti- gen Standardtherapie.
Mammakarzinom: Im Rahmen einer adju- vanten Therapie ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit Lymph- knoten-positivem Mammakarzinom nach Behandlung mit Anthrazyklin und Cyclo- phosphamid (AC). Die adjuvante Therapie mit Paclitaxel sollte als Alternative zur ver- längerten AC-Therapie gesehen werden. August 2022Paclitaxel ist angezeigt zur First-line-Be- handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Mammakarzinoms ent- weder in Kombination mit Anthrazyklin bei Patientinnen, für die eine Anthrazyklin- Therapie geeignet ist oder in Kombination mit Trastuzumab bei Patientinnen mit Über- expression des HER-2 (humaner epiderma- ler Wachstumsfaktorrezeptor 2) (3+ mittels immunhistochemischer Untersuchung) und für die eine Therapie mit Anthrazyklin nicht geeignet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Als Monotherapie ist Paclitaxel angezeigt zur Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei Patientinnen, die nicht auf eine anthrazyklinhaltige Standard-
therapie angesprochen haben oder nicht dafür in Frage kommen.
Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Paclitaxel ist in Kom- bination mit Cisplatin angezeigt zur Be- handlung des nicht-kleinzelligen Bronchial- karzinoms (NSCLC) bei Patienten, für die eine potentiell kurative chirurgische Maß- nahme und/oder Strahlentherapie nicht in Frage kommt. AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: Paclitaxel ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem AIDS-as- soziiertem Kaposi-Sarkom (KS), bei denen eine vorausgegangene liposomale Anthra- zyklin-Therapie erfolglos blieb.Die Daten zur Wirksamkeit in dieser Indika- tion sind begrenzt. Eine Zusammenfassung der relevanten Studien findet sich in Ab- schnitt 5.1.
Paclitaxel sollte nur in spezialisierten Ein- richtungen für die Anwendung zytotoxi- scher Arzneimittel unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen angewendet wer- den (siehe Abschnitt 6.6).
Vor der Anwendung von Paclitaxel müssen alle Patienten mit Kortikosteroiden, Antihis- taminika und H2-Rezeptorantagonisten z. B. entsprechend dem nachstehenden Schema vorbehandelt werden.
| Arznei- mittel | Dosis | Anwendung vor Paclitaxel |
| Dexa- methason | 20 mg oral* oder IV | Zum Einnehmen: etwa 12 und6 Stunden oder zur intravenösen Gabe: 30 bis60 Minuten |
| Diphen- hydramin** | 50 mg IV | 30 bis 60 Minuten |
| Cimetidin oder Ranitidin | 300 mg IV50 mg IV | 30 bis 60 Minuten |
* 8 – 20 mg für Patienten mit Kaposi-Sar- kom
** oder ein entsprechendes Antihistamini- kum wie z. B. Chlorpheniramin
Paclitaxel Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt (siehe Abschnitt 6.6) und darf nur intravenös gegeben werden.
Paclitaxel sollte über einen In-Line-Filter mit einer mikroporösen Membran, deren Po- rengröße maximal 0,22 μm betragen sollte, gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6).
First-line-Chemotherapie des Ovarial- karzinoms: Obwohl derzeit andere Dosie- rungsschemata untersucht werden, wird eine Kombinationsbehandlung mit Pacli- taxel und Cisplatin empfohlen. Abhängig von der Infusionsdauer werden für Pacli- taxel zwei Dosierungsschemata empfohlen: Paclitaxel 175 mg/m² als eine 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² in dreiwöchigem Abstand oder Paclitaxel 135 mg/m² als eine 24-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m²in dreiwöchigem Abstand (siehe Ab- schnitt 5.1).
Second-line-Chemotherapie des Ova- rialkarzinoms: Die empfohlene Paclitaxel- Dosis beträgt 175 mg/m², verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in drei- wöchigem Abstand. Adjuvante Chemotherapie bei Mamma- karzinom: Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m², verabreicht als 3-stün- dige intravenöse Infusion in dreiwöchigem Abstand über vier Behandlungszyklen im Anschluss an eine AC-Therapie. First-line-Chemotherapie des Mamma- karzinoms: Bei der Kombination mit Doxo- rubicin (50 mg/m²) sollte Paclitaxel 24 Stun- den nach Doxorubicin verabreicht werden. Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 220 mg/m², verabreicht als 3-stündige in- travenöse Infusion in dreiwöchigem Ab- stand (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).Bei der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Paclitaxel-Dosis 175 mg/m², verabreicht als 3-stündige in- travenöse Infusion in dreiwöchigem Ab- stand (siehe Abschnitt 5.1). Die Infusion von Paclitaxel kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen werden oder unmittelbar nach den darauffolgenden Do- sen von Trastuzumab, wenn die erste Dosis gut vertragen wurde (Einzelheiten zur Do- sierung von Trastuzumab entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Herceptin®).
Second-line-Chemotherapie des Mam- makarzinoms: Die empfohlene Paclitaxel- Dosis beträgt 175 mg/m², verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in drei- wöchigem Abstand. Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC): Die empfohlene Paclitaxel-Dosis beträgt 175 mg/m², verabreicht als 3-stün- dige intravenöse Infusion gefolgt von Cis- platin 80 mg/m² in dreiwöchigem Abstand. Behandlung des AIDS-assoziierten Ka- posi-Sarkoms: Die empfohlene Paclitaxel- Dosis beträgt 100 mg/m², verabreicht als 3-stündige intravenöse Infusion in zwei- wöchigem Abstand.Nachfolgende Infusionen von Paclitaxel rich- ten sich nach der Verträglichkeit beim ein- zelnen Patienten.
Behandlungszyklen mit Paclitaxel dürfen so lange nicht wiederholt werden, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten ≥ 1.500/mm3 (mindestens ≥ 1.000/mm3 für AIDS- KS-Patienten) und die Blutplättchenzahl
≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 für AIDS- KS-Patienten) beträgt. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (neutrophile Granu- lozyten < 500/mm3 über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwe- ren peripheren Neuropathien während der Paclitaxel-Therapie sollte für die folgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion um 20 % (25 % für AIDS-KS-Patienten) erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche:Bezüglich der Unbedenklichkeit und Wirk- samkeit bei Kindern (unter 18 Jahren) lie- gen keine Untersuchungen vor. Daher wird
Paclitaxel nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen.
Patienten mit Leberfunktionsstörung: Es gibt keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Dosisanpassung bei Pa- tienten mit leichter bis mäßiger Beeinträch- tigung der Leberfunktion (siehe Abschnit- te 4.4 und 5.2). Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten nicht mit Paclitaxel behandelt werden. Art der AnwendungHinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, insbesondere gegen Macrogolglycerolricinoleat (polyoxyethylier- tes Rizinusöl) (siehe Abschnitt 4.4).
Paclitaxel sollte bei Patienten mit Neutro- philen-Ausgangswerten von < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ bei AIDS-KS-Patienten) nicht angewendet werden.
Paclitaxel ist auch kontraindiziert bei AIDS- KS-Patienten mit bestehenden, schwerwie- genden und nicht behandelten Infektionen.
Paclitaxel ist kontraindiziert während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Paclitaxel sollte unter der Aufsicht eines mit der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Onkologen verabreicht werden. Da schwe- re Überempfindlichkeitsreaktionen auftre- ten können, sollte eine geeignete Ausrüs- tung für die Notfallbehandlung verfügbar sein. Es wird empfohlen, aufgrund der Mög- lichkeit einer Extravasation, die Infusions- stelle während der Verabreichung sorgfältig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Patienten müssen vor der Behandlung mit Paclitaxel mit Kortikosteroiden, Antihista- minika und H2-Rezeptorantagonisten vor- behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Paclitaxel sollte vor Cisplatin verabreicht werden, wenn diese in Kombination ver- wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Schwere Überempfindlichkeitsreaktio- nen gekennzeichnet durch behandlungs- bedürftige Dyspnoe und Hypotonie, Angio- ödem und generalisierte Urtikaria traten bei< 1 % der Patienten auf, die nach entspre- chender Prämedikation mit Paclitaxel be- handelt wurden. Die Reaktionen sind wahr- scheinlich durch Histamin vermittelt. Im Fall einer schweren Überempfindlichkeitsreak- tion ist die Paclitaxel-Infusion sofort zu be- enden und eine symptomatische Behand- lung einzuleiten. Der Patient darf nicht er- neut mit Paclitaxel behandelt werden.
Knochenmarksdepression (insbesondere Neutropenie) ist die dosislimitierende Ne- benwirkung. Das Blutbild sollte häufig kontrolliert werden. Patienten dürfen so lange keine erneute Paclitaxel-Behandlung erhalten, bis die Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder auf einen Wert von≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ bei AIDS- KS-Patienten) und die der Blutplättchen auf
einen Wert von mindestens ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ bei AIDS-KS-Patienten) an- gestiegen ist. In der klinischen AIDS-KS- Studie erhielt die Mehrzahl der Patienten Granulozyten-Koloniestimulierenden-Faktor (G-CSF).
Schwere kardiale Erregungsüberlei- tungsstörungen wurden nur selten unter Monotherapie mit Paclitaxel beobachtet. Patienten, die während der Behandlung mit Paclitaxel schwere Überleitungsstörungen entwickeln, müssen eine entsprechende Behandlung erhalten und die Herzfunktion muss während der folgenden Therapiezyklen kontinuierlich überwacht werden. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie wurden wäh- rend der Anwendung von Paclitaxel beob- achtet; die Patienten sind jedoch gewöhn- lich symptomfrei und benötigen in der Regel keine Behandlung. Es wird eine engma- schige Überwachung der Vitalzeichen, ins- besondere in der ersten Stunde der Pacli- taxel-Infusion empfohlen. Schwere kardio- vaskuläre Ereignisse wurden häufiger bei Patienten mit NSCLC als bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom beob- achtet. Ein einziger Fall einer Herzinsuffizienz, die der Behandlung mit Paclitaxel zuzu- schreiben ist, wurde in der klinischen AIDS- KS-Studie beobachtet.Wenn Paclitaxel in Kombination mit Doxo- rubicin oder Trastuzumab zur initialen Be- handlung eines metastasierenden Mamma- karzinoms angewendet wird, sollte die Herz- funktion sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die für die Behandlung mit Pac- litaxel in diesen Kombinationen in Frage kommen, sollte vor der Behandlung eine Untersuchung der Herzfunktion durchgeführt werden, einschließlich Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, EKG, Echokar- diogramm und/oder Multiple Gated Acqui- sition (MUGA)-Scan. Die Herzfunktion sollte auch während der Behandlung weiter über- wacht werden (z. B. alle 3 Monate). Durch die Überwachung der Herzfunktion können Patienten, die eine Störung der Herzfunk- tion entwickeln, identifiziert werden. Die be- handelnden Ärzte sollten bei der Entschei- dung, wie häufig die Herzfunktion untersucht werden soll, die kumulative Dosis (mg/m²) des verabreichten Anthrazyklins sorgfältig bestimmen. Wenn die Tests auf eine Ver- schlechterung der Herzfunktion hinweisen, auch eine asymptomatische, sollten die be- handelnden Ärzte den klinischen Nutzen der Weiterbehandlung sorgfältig gegen eine mögliche Entwicklung eines Herzschadens, einschließlich potentiell irreversiblen Schäden, abwägen. Wird die Behandlung fortgesetzt, sollte die Herzfunktion häufiger kontrolliert werden (z. B. alle 1 – 2 Behandlungszyklen). Einzelheiten entnehmen Sie bitte der Fach- information für Herceptin® und Doxorubicin.
Periphere Neuropathie tritt häufig auf, aber es kommt nur selten zu schweren Symp- tomen. In schweren Fällen wird eine Sen- kung der Dosis von Paclitaxel für alle fol- genden Behandlungszyklen um 20 % (25 % für AIDS-KS-Patienten) empfohlen. Bei der Behandlung des NSCLC und bei der First- line-Behandlung des Ovarialkarzinoms führte die Infusion von Paclitaxel über 3 Stunden in Kombination mit Cisplatin zu einer höhe- ren Inzidenz von Fällen mit schwerer Neu-rotoxizität als eine Monotherapie mit Pacli- taxel und als eine Therapie mit Cyclophos- phamid, gefolgt von Cisplatin.
Es sollte besonders darauf geachtet werden, eine intraarterielle Anwendung von Pacli- taxel zu vermeiden, da in Tierversuchen zur lokalen Verträglichkeit nach intraarterieller Anwendung schwere Gewebereaktionen auftraten.
Paclitaxel in Kombination mit einer Bestrah- lung der Lunge kann unabhängig von der zeitlichen Reihenfolge zur Entwicklung einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppres- sion von Grad 3 – 4. Es gibt keine Hinweise, dass die Toxizität von Paclitaxel erhöht wird, wenn das Medikament Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion in Form einer 3-stündigen Infusion verab- reicht wird. Bei Verabreichung mit einer längeren Infusionszeit kann die Myelosup- pression bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein. Die Patienten sollten engmaschig auf die Entstehung einer starken Myelosuppression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Die verfügbaren Daten sind nicht ausreichend für die Empfehlung einer Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mäßiger Be- einträchtigung der Leberfunktion (siehe Ab- schnitt 5.2).
Für Patienten mit schwerer Gallenstauung bei der Ausgangswerterhebung liegen keine Daten vor. Patienten mit schweren Leber- funktionsstörungen sollten nicht mit Pacli- taxel behandelt werden.
In seltenen Fällen wurde über eine pseu- domembranöse Colitis berichtet, u. a. bei Patienten, die nicht gleichzeitig mit Anti- biotika behandelt wurden. Diese Reaktion sollte bei der Differentialdiagnose von Fällen schwerer oder persistierender Diarrhö be- rücksichtigt werden, die während oder kurz nach der Behandlung mit Paclitaxel auf- treten.
In vielen experimentellen Systemen hat sich Paclitaxel als teratogen, embryotoxisch und mutagen erwiesen.
Daher sollten Frauen und Männer im fort- pflanzungsfähigen Alter und/oder deren Partner/Partnerinnen während der Behand- lung und bis zu 6 Monate nach der Behand- lung mit Paclitaxel weiter Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Eine hormo- nelle Kontrazeption ist bei Hormonrezeptor- positiven Malignitäten kontraindiziert.
Bei AIDS-KS-Patienten ist eine schwere Mukositis selten. Wenn schwere Reaktio- nen auftreten, sollte die Paclitaxel-Dosis um 25 % gesenkt werden.
Dieses Arzneimittel enthält 393 mg Alkohol (Ethanol) pro ml entsprechend 39,3 % w/v. Die Menge in 52,5 ml dieses Arzneimittels entspricht 515,8 ml Bier oder 206,3 ml Wein.
Diese Menge ist für Alkoholkranke schäd- lich.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen
des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.
Da dieses Arzneimittel für gewöhnlich lang- sam über 3 Stunden verabreicht wird, kön- nen die Wirkungen des Alkohols reduziert sein.
Eine Dosis von 52,5 ml dieses Arzneimit- tels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg, würde einer Exposition von 295 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 50 mg/100 ml führen kann.
Dieses Arzneimittel enthält Macrogolglyce- rolricinoleat, das schwere allergische Reak- tionen hervorrufen kann.
Die Anwendung zusammen mit Arzneimit- teln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen ver- ursachen, insbesondere bei kleinen Kin- dern mit niedriger oder unreifer Stoffwech- selkapazität.
Wenn Paclitaxel zur First-line-Chemothera- pie des Ovarialkarzinoms gegeben wird, wird empfohlen, Paclitaxel vor der Cisplatingabe zu verabreichen. Wenn Paclitaxel vor der Cisplatingabe verabreicht wird, entspricht die Verträglichkeit der, die über Paclitaxel als Monotherapie berichtet wurde. Wenn Paclitaxel nach der Cisplatingabe verabreicht wurde, zeigten die Patienten eine stärker ausgeprägte Myelosuppression und eine Ab- nahme der Paclitaxel-Clearance um ca. 20 %. Bei Patienten, die mit Paclitaxel und Cisplatin behandelten werden, kann das Risiko eines Nierenversagens im Vergleich zur Mono- therapie mit Cisplatin bei gynäkologischen Tumoren erhöht sein.
Da die Elimination von Doxorubicin und seinen aktiven Metaboliten bei einer zeitlich näheren Gabe von Paclitaxel und Doxoru- bicin vermindert sein kann, sollte Paclitaxel zur First-line-Behandlung des metastasie- renden Mammakarzinoms 24 Stunden nach Doxorubicin verabreicht werden (siehe Ab- schnitt 5.2).
August 2022Der Metabolismus von Paclitaxel wird teil- weise von den Cytochrom-P450-Isoenzy- men CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist bei Fehlen einer PK-Studie zur Medikamentenwechselwirkung Vorsicht ge- boten, wenn Paclitaxel gleichzeitig mit Me- dikamenten verabreicht wird, die bekann- termaßen entweder CYP2C8 oder CYP3A4 inhibieren (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antipilzmittel, Erythromycin, Fluo- xetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfina- vir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der stärkeren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Paclitaxel mit Medikamenten, die be- kanntermaßen CYP2C8 oder CYP3A4 in- duzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin), wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit we- gen der schwächeren Paclitaxel-Exposition gestört sein kann.
Die Clearance von Paclitaxel wird durch eine Prämedikation mit Cimetidin nicht beein- flusst.
Studien mit AIDS-KS-Patienten, die Pacli- taxel und zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, lassen annehmen, dass die sys- temische Clearance von Paclitaxel in Gegen- wart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit ande- ren Proteasehemmern liegen keine ausrei- chenden Informationen vor. Folglich ist bei der Verabreichung von Paclitaxel an Patien- ten, die Proteasehemmer als Begleitmedi- kation erhalten, Vorsicht geboten.
Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.
Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Paclitaxel bei schwangeren Frauen. Paclitaxel verursacht vermutlich schwerwiegende Schädigungen des Un- geborenen, wenn es während der Schwan- gerschaft angewendet wird. Paclitaxel zeigte sowohl embryotoxische als auch fe- totoxische Eigenschaften bei Kaninchen und reduzierte die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel zu Schäden des Fötus führen, wenn es bei schwangeren Frauen angewen- det wird. Daher darf Paclitaxel nicht wäh- rend der Schwangerschaft verwendet wer- den, es sei denn, dies ist eindeutig erfor- derlich. Paclitaxel sollte auch nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung praktizie- ren, angewendet werden, außer die Be- handlung der Mutter mit Paclitaxel ist un- umgänglich.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten wäh- rend und bis zu 6 Monate nach der Be- handlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männliche Patienten, die mit Paclitaxel be- handelt werden, sind angewiesen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.
StillzeitPaclitaxel ist während der Stillzeit kontrain- diziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht be- kannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch aus- geschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Paclitaxel in die Milch übertritt (siehe Abschnitt 5.3). Für die Dauer der Behandlung sollte das Stillen unter- brochen werden.
FertilitätBei männlichen Ratten verursachte Pacli- taxel Unfruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Männliche Patienten sollten sich vor der Behandlung über eine Spermakonservie- rung beraten lassen, da durch die Therapie mit Paclitaxel die Möglichkeit einer irrever- siblen Unfruchtbarkeit besteht.
Es wurde nicht gezeigt, dass Paclitaxel diese Fähigkeiten beeinträchtigt. Allerdings ist zu beachten, dass Paclitaxel Alkohol ent- hält (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).
Im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann aufgrund des Alkohol- gehalts dieses Arzneimittels das Reaktions- vermögen beeinträchtigt werden.
Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die folgenden Angaben auf die Sicher- heitsdaten von 812 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Pacli- taxel als Monotherapie behandelt wurden. Da die KS Population sehr spezifisch ist, werden die auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten basierenden Angaben in einem gesonderten Unterabschnitt am En- de dieses Abschnittes dargestellt.
Häufigkeit und Schweregrad der Nebenwir- kungen sind, wenn nicht anders angegeben, bei Patienten, die Paclitaxel zur Behandlung von Ovarialkarzinom, Mammakarzinom oder NSCLC erhalten, im Allgemeinen ähnlich. Keine der beobachteten Nebenwirkungen war eindeutig vom Alter der Patienten ab- hängig.
Eine schwerwiegende Überempfindlich- keitsreaktion mit potenziell letalem Aus- gang (definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforder- lich macht oder generalisierte Urtikaria) trat bei zwei (< 1 %) Patienten auf. Bei 34 % der Patienten (17 % aller Therapiezyklen) traten leichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Diese leichten Überempfindlichkeitsreak- tionen, hauptsächlich Flush und Hautaus- schlag, waren nicht behandlungsbedürftig und erforderten kein Absetzen von Pacli- taxel.
Die häufigste schwerwiegende Neben- wirkung war Knochenmarksuppression. Schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1 % der Patienten hatten für ≥ 7 Tage eine schwere Neutropenie.
Eine Thrombozytopenie wurde bei 11 % der Patienten berichtet. Drei Prozent der Patienten hatten mindestens einmal wäh- rend der Studie einen Thrombozytennadir
< 50.000/mm3. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6 % schwer (Hb < 5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie sind abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.
Neurotoxizität, hauptsächlich periphere Neuropathie, schien häufiger und in schwe- rerer Form aufzutreten, wenn 175 mg/m2 in 3 Stunden (85 % Neurotoxizität, 15 % schwer) an Stelle von 135 mg/m2 in 24 Stunden (25 % periphere Neuropathie, 3 % schwer) jeweils in Kombination mit Cisplatin ange- wendet wurden. Bei NSCLC Patienten und bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cis- platin erhielten, war die Inzidenz von schwe- rer Neurotoxizität offensichtlich höher. Peri-
phere Neuropathie kann schon während des ersten Behandlungszyklus auftreten und sich mit der Häufigkeit der Paclitaxel-Anwendung verstärken. Periphere Neuropathie war bei einigen Patienten die Ursache für ein Ab-
de gezeigt, dass periphere Neuropathien über 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel hinaus fortbestehen können.
verschwanden im Allgemeinen innerhalb ei- niger Monate nach Absetzen von Paclitaxel. Eine bereits vorbestehende Neuropathie, als Folge früherer Therapien, stellt keine Kontraindikation für Paclitaxel dar.
Arthralgie oder Myalgie traten bei 60 % der Patienten auf und waren bei 13 % der Patienten schwer. Reaktionen an der Injektionsstelle wäh- rend der intravenösen Anwendung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerz, Erythem und Verhärtung führen. Gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis führen. Eine Hautabschuppung und/oder Hautablösung wurde berichtet, manchmal im Zusammen- hang mit einer Extravasation. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut kom- men. Ein Wiederauftreten von Hautreaktio- nen an der Stelle einer vorhergegangenen Extravasation, wenn Paclitaxel an einer an-„Recall“), wurde selten berichtet. Eine spe- zifische Behandlung solcher Reaktionen, die durch Extravasation auftreten, ist zurzeit nicht bekannt.
In einigen Fällen setzte eine Reaktion an
Infektionen und Infestationen:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Erkrankungen des Immunsystems:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Psychiatrische Erkrankungen:
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Infektionen (hauptsächlich der Harnwege und der oberen Atemwege), mit Mitteilungen über letale Fälle
Gelegentlich: septischer Schock Selten*: Sepsis, Peritonitis, Pneumonie
Sehr häufig: Myelosuppression, Neutropenie, Anämie, Thrombo-
zytopenie, Leukopenie, Blutungen Selten*: febrile Neutropenie
Sehr selten*: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom
Nicht bekannt*: disseminierte intravasale Koagulation
Sehr häufig: leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (zumeist Flush und Hautausschlag)
Gelegentlich: erhebliche und behandlungsbedürftige Überemp- findlichkeitsreaktionen (wie Hypotonie, Angioödem, Atemnot, generalisierte Urtikaria, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Brust- schmerzen, Tachykardie, Unterleibsschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Diaphorese und Hypertonie)
Selten*: anaphylaktische Reaktionen Sehr selten*: anaphylaktischer Schock Sehr selten*: Anorexie
Nicht bekannt*: Tumor-Lyse-Syndrom Sehr selten*: Verwirrtheitszustände
Sehr häufig: Neurotoxizität (hauptsächlich: periphere Neuropa- thie**)
Selten*: motorische Neuropathie (mit resultierender geringfügiger distaler Schwäche)
Sehr selten*: Grand-mal-Anfälle, autonome Neuropathie (in para- lytischem Ileus und orthostatischer Hypotonie resultierend), En- zephalopathie, Konvulsionen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz
der Injektionsstelle entweder während einer länger dauernden Infusion ein oder war um eine Woche bis 10 Tage verzögert.
Alopezie wurde bei 87 % der PatientenAugenerkrankungen: Sehr selten*: Störungen am Sehnerv und/oder Sehstörungen
(Flimmerskotom), vor allem bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten
Nicht bekannt*: Makulaödem, Photopsie, Glaskörpertrübung
beobachtet und trat rasch ein. Für die Mehrheit der Patienten, bei denen Alopezie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Sehr selten*: Verlust des Hörvermögens, Ototoxizität, Tinnitus, Vertigo
≥ 50 % zu erwarten.
Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG), oft in Assoziation mit Sepsis oder Multiorganversagen, wurde berichtet.In der folgenden Übersicht sind Nebenwir- kungen gelistet, die im Zusammenhang mit einer Paclitaxel-Monotherapie – angewen- det als Infusion über 3 Stunden, in metasta- siertem Stadium (812 Patienten in klinischen Studien) – und nach der Zulassung beob- achtet wurden. Letztere können unabhän- gig vom Behandlungsregime auf Paclitaxel
Herzerkrankungen: Häufig: Bradykardie
Gelegentlich: Myokardinfarkt, AV-Block und Synkope, Kardio- myopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachy- kardie mit Bigeminie
Selten: Herzversagen
Sehr selten*: Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie Gefäßerkrankungen: Sehr häufig: Hypotonie
Gelegentlich: Thrombose, Hypertonie, Thrombophlebitis Sehr selten*: Schock
Nicht bekannt*: Phlebitis
zurückgeführt werden.
Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100,
< 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Siehe Tabelle
Mammakarzinom-Patientinnen, die Paclitaxel zur adjuvanten Chemotherapie im Anschluss
Respirationstrakt, Brust- und Bauchraum:
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Störungen der Leber und Gallenblase:
Selten*: Ateminsuffizienz, Lungenembolie, Lungenfibrose, inter- stitielle Pneumonie, Dyspnoe, Pleuraerguss
Sehr selten*: Husten
Sehr häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Mukositis
Selten*: Obstruktion im Dickdarmbereich, Dickdarm-Perforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis
Sehr selten*: mesenteriale Thrombose, pseudomembranöse Kolitis, neutropene Kolitis, Aszites, Ösophagitis, Obstipation
Sehr selten*: hepatische Nekrose, hepatische Enzephalopathie (beide mit Fällen mit letalem Ausgang)
Fortsetzung Tabelle auf Seite 5
| Erkrankungen von Haut und Unterhautgewebe: | Sehr häufig: HaarausfallHäufig: vorübergehende und leichte Veränderungen an Nägeln und HautSelten*: Pruritus, Hautausschlag, ErythemSehr selten*: Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse (unter der Behandlung sollten Patienten Hände und Füße vor Sonnenlicht schützen)Nicht bekannt*: Sklerodermie, Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom |
| Muskel-/Skelettsystem und Bindegewebe: | Sehr häufig: Arthralgie, MyalgieNicht bekannt*: Systemischer Lupus erythematodes |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: | Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokali- siertem Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration; gelegentlich kann Extravasation zu einer Cellulitis, Hautfibrose und –nekrose führen)Selten*: Pyrexie, Dehydratation, Asthenie, Ödem, allgemeines Unwohlsein |
| Laboruntersuchungen: | Häufig: starke Erhöhung der AST (SGOT), starke Erhöhung der alkalischen PhosphataseGelegentlich: starke Erhöhung des Bilirubins Selten*: Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut |
Fortsetzung Tabelle
* Wie im Rahmen der Überwachung nach der Zulassung berichtet.
** Kann mehr als 6 Monate nach dem Absetzen von Paclitaxel fortbestehen
zumab-Kombination gegenüber der Pac- litaxel-Monotherapie zurückzuführen sein. Schwere Nebenwirkungen wurden für Pac- litaxel/Trastuzumab und Paclitaxel-Mono- therapie ähnlich häufig berichtet.
Bei Anwendung von Doxorubicin in Kom- bination mit Paclitaxel bei metastasiertem Mammakarzinom wurde eine Anomalie der Herzkontraktion (≥ 20 % Verringerung der links-ventrikulären Ejektions-Fraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beob- achtet. Herzinsuffizienz wurde bei < 1 % sowohl im Paclitaxel/Doxorubicin- als auch im Standard FAC-Arm beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracycli- nen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer Herzfunktionsstörung im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHA-Klasse I/II 10 % vs. 0 %; NYHA-Klasse III/IV 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation für Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine ge- eignete medizinische Behandlung an.
Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strah- lentherapie erhalten hatten, wurde über Strahlen- Pneumonitis berichtet.
an eine AC-Therapie erhielten, zeigten häu- figer neurosensorische Toxizität, Überemp- findlichkeitsreaktionen, Arthralgie/Myalgie, Anämie, Infektionen, Fieber, Übelkeit/Erbre- chen und Durchfall als Patientinnen, die nur eine AC-Therapie erhielten. Die Häufigkeit dieser Ereignisse war jedoch in Überein- stimmung mit der oben berichteten Anwen- dung von Paclitaxel als Monotherapie.
KombinationsbehandlungDie folgenden Angaben beziehen sich
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auf zwei große klinische Studien zur first- line Chemotherapie des Ovarialkarzinoms (Paclitaxel + Cisplatin: mehr als 1.050 Pa- tientinnen),
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auf zwei Phase III-Studien zur first-line Therapie des metastasierten Mamma- karzinoms: in der einen wurde die Kom- bination mit Doxorubicin (Paclitaxel + Do- xorubicin: 267 Patienten), in der anderen die Kombination mit Trastuzumab (eine geplante Subgruppenanalyse Paclitaxel
+ Trastuzumab: 188 Patientinnen) unter- sucht und
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auf zwei Phase III-Studien zur Behand- lung des fortgeschrittenen NSCLC (Pacli- taxel + Cisplatin: mehr als 360 Patienten) (siehe Abschnitt 5.1).
August 2022In der first-line Chemotherapie des Ovarial- karzinoms traten bei Patientinnen, die mit Paclitaxel als Infusion über 3 Stunden ge- folgt von Cisplatin behandelt wurden, Neu- rotoxizität, Arthralgie/Myalgie und Überemp- findlichkeitsreaktionen häufiger und in schwe- rerer Form auf als bei Patientinnen, die mit Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin be- handelt wurden. Myelosuppression schien bei Anwendung von Paclitaxel über 3 Stunden gefolgt von Cisplatin weniger häufig und weniger schwerwiegend zu sein als bei Anwendung von Cyclophosphamid gefolgt von Cisplatin.
In der first-line Chemotherapie des meta- stasierten Mammakarzinoms traten Neu- tropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Ar- thralgie/Myalgie, Asthenie, Fieber und Diar- rhö nach Paclitaxel-Therapie (220 mg/m2 als 3-stündige Infusion 24 Stunden nach Doxo- rubicin 50 mg/m2) häufiger und schwerwie- gender auf als nach Standard FAC-Therapie (5-FU 500 mg/m2, Doxorubicin 50 mg/m2, Cyclophosphamid 500 mg/m2). Übelkeit und Erbrechen schienen mit dem Paclitaxel (220 mg/m2)/Doxorubicin (50 mg/m2)-Dosie- rungsschema weniger häufig und mit gerin- gerem Schweregrad als mit dem Standard FAC-Schema aufzutreten. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann zur geringeren Häu- figkeit und Schwere von Übelkeit und Er- brechen in der Paclitaxel/Doxorubicin-Gruppe beigetragen haben.
Wenn Paclitaxel als 3-stündige Infusion in Kombination mit Trastuzumab zur first-line Therapie des metastasierten Mammakarzi- noms angewendet wurde, wurden die fol- genden Ereignisse häufiger berichtet als unter Paclitaxel-Monotherapie (unabhängig von einem Zusammenhang mit Paclitaxel oder Trastuzumab): Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüt- telfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautaus- schlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 % vs. 4 %), Diarrhö
(45 % vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbe- absichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %).
Einige dieser Unterschiede könnten auf eine höhere Anzahl und längere Dauer von Therapiezyklen mit der Paclitaxel/Trastu-
AIDS-assoziiertes Kaposi-SarkomMit Ausnahme von hämatologischen und hepatischen Nebenwirkungen (siehe unten) waren die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen im Allgemeinen bei KS-Patienten und Patienten, die eine Pac- litaxel-Monotherapie gegen andere solide Tumore erhielten, ähnlich (basierend auf einer klinischen Studie mit 107 Patienten).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Knochenmarksuppression war die häufigste dosislimitierende Toxi- zität. Neutropenie ist die wichtigste häma- tologische Toxizität. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20 % der Patienten zu einer schweren Neutropenie (< 500 Zellen/mm3). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beob- achtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie > 7 Tage und bei 8 % der Pa- tienten zwischen 30 – 35 Tagen an. Bei al- len nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7 Tage dau- ernden Grad 4-Neutropenie betrug 22 %.
Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 % der Patienten und 1,3 % der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zu- sammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %) mit töd- lichem Ausgang.
Thrombozytopenie wurde bei 50 % der Pa- tienten beobachtet, bei 9 % in schwerer Form (< 50.000 Zellen/mm3). Nur bei 14 % der Patienten kam es im Verlauf der Be- handlung mindestens einmal zu einem Ab- fall der Blutplättchenzahl unter 75.000 Zel- len/mm3. Von Blutungen im Zusammen- hang mit Paclitaxel wurde bei < 3 % der Patienten berichtet, hämorrhagische Zwi- schenfälle traten jedoch lokalisiert auf.
Anämie (Hb < 11 g/dl) wurde bei 61 % der Patienten beobachtet, bei 10 % in schwerer Form (Hb < 8 g/dl). Bei 21 % der Patienten war eine Erythrozyten-Transfusion erforder- lich.
Leber- und Gallenerkrankungen: Unter den Patienten (> 50 % der Patienten erhiel- ten Proteaseinhibitoren) mit normalen Aus- gangswerten der Leberfunktion wurden bei 28 % eine Erhöhung der Bilirubinwerte, bei 43 % eine Erhöhung der alkalischen Phos- phatase und bei 44 % eine Erhöhung der AST (SGOT)-Werte beobachtet. Bei jedem dieser Parameter waren die Werte in 1 % der Fälle stark erhöht.Macrogolglycerolricinoleat kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Es gibt kein bekanntes Antidot gegen eine Paclitaxel-Überdosierung. Im Fall einer Über- dosierung sollte der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung soll sich gegen die primär erwarteten Toxizitäten richten. Die primär erwarteten Komplikatio- nen bei einer Überdosierung sind Knochen- marksuppression, periphere Neurotoxizität und Mukositis.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen kann eine Überdosierung mit einer akuten Ethanol- Vergiftung einhergehen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo- plastische Mittel (Pflanzenalkaloide und andere natürliche Mittel), Taxane,
ATC-Code: L01C D01
Paclitaxel ist ein antimikrotubulärer Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und diese durch Hemmung der Depolymerisation sta- bilisiert. Die Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Re- organisation des mikrotubulären Netzwer- kes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormalen Mikrotubulianordnungen oder Mikrotubulibündeln während des Zellzyklus und erzeugt multiple Aster in der Mitose.
Ovarialkarzinom
Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paclitaxel zur First-line-Behandlung des Ovarialkarzinoms wurden in zwei großen, randomisierten, kontrollierten Studien (ver- glichen mit Cyclophosphamid 750 mg/m²/
Cisplatin 75 mg/m²) evaluiert. In der Inter- group-Studie (BMS CA139-209) erhielten über 650 Patientinnen mit primärem Ova- rialkarzinom des Stadiums IIb-c, III oder IV entweder ein Maximum von 9 Behandlungs- zyklen mit Paclitaxel (175 mg/m² über 3 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder die Vergleichsmedikation. Die zweite große Studie (GOG-111/BMS CA139-022) evaluierte ein Maximum von 6 Behandlungs- zyklen entweder mit Paclitaxel (135 mg/m² über 24 Stunden) gefolgt von Cisplatin (75 mg/m²) oder mit einer Vergleichsmedi- kation bei über 400 Patientinnen mit primä- rem Ovarialkarzinom des Stadiums III/IV und einem Resttumor > 1 cm nach voraus- gegangener Laparotomie oder mit Fernme- tastasen. Obgleich die zwei verschiedenen Paclitaxel-Dosierungen nicht direkt mitei- nander verglichen wurden, hatten in beiden Studien Patientinnen, die mit Paclitaxel in Kombination mit Cisplatin behandelt wur- den, eine signifikant höhere Ansprechrate, längere Zeit bis zur Progression und eine längere Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Bei Patientinnen mit fort- geschrittenem Ovarialkarzinom, denen eine 3-stündige Infusion von Paclitaxel/Cisplatin verabreicht wurde, wurde im Vergleich zu Patientinnen, die Cyclophosphamid/Cispla- tin erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Neu- rotoxizität, Arthralgie/Myalgie, aber eine ver- ringerte Inzidenz von Myelosuppression be- obachtet.
Mammakarzinom
Zur adjuvanten Behandlung des Mamma- karzinoms wurden 3121 Patientinnen mit Lymphknoten-positivem Mammakarzinom nach vier Behandlungszyklen mit Doxo- rubicin und Cyclophosphamid zusätzlich mit Paclitaxel behandelt oder erhielten keine Chemotherapie (CALGB 9344, BMS CA139-223). Die mediane Nachbeobach- tungszeit betrug 69 Monate. Insgesamt zeigte sich bei den Patientinnen unter Behandlung mit Paclitaxel im Vergleich zu Patientinnen, die nur AC erhielten, eine signifikante Reduktion des Rezidivrisikos um 18 % (p = 0,0014) und eine signifikan- te Reduktion des Todesrisikos um 19 % (p = 0,0044). Retrospektive Analysen zeigen einen Nutzen in allen Untergruppen. Bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativen/ unbekannten Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 28 % (95 % KI: 0,59 – 0,86). In der Untergruppe der Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 9 % (95 % KI: 0,78 – 1,07).
Der Effekt einer verlängerten AC-Therapie über 4 Behandlungszyklen hinaus wurde in der Studie jedoch nicht untersucht. Gestützt auf diese Studie allein kann nicht ausge- schlossen werden, dass die beobachteten Effekte zum Teil auf Unterschiede hinsicht- lich der Behandlungsdauer zwischen den beiden Behandlungsarmen (AC: 4 Zyklen; AC + Paclitaxel: 8 Zyklen) zurückzuführen sind. Die adjuvante Behandlung mit Pacli- taxel sollte deshalb als Alternative zur ver- längerten AC-Therapie betrachtet werden.
In einer zweiten groß angelegten klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Lymphknoten-positiven Mammakarzinoms mit einem ähnlichen Design wurden
3060 Patientinnen randomisiert und erhiel- ten 4 Behandlungszyklen Paclitaxel unter der höheren Dosis von 225 mg/m² nach 4 Behandlungszyklen mit AC oder kein Paclitaxel (NSABP B-28, BMS CA139-270).
Nach einer medianen Nachbeobachtungs- zeit von 64 Monaten zeigte sich bei den Patientinnen, die Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu den Patientinnen, die nur AC erhalten hatten, eine signifikante Reduk- tion des Rezidivrisikos um 17 % (p = 0,006); die Behandlung mit Paclitaxel war mit einer Reduktion des Todesrisikos von 7 % ver- bunden (95 % KI: 0,78 – 1,12). Alle Ana- lysen der Untergruppen fielen zugunsten von Paclitaxel aus. In dieser Studie kam es bei den Patientinnen mit hormonrezeptor- positiven Tumoren zu einer Reduktion des Rezidivrisikos von 23 % (95 % KI: 0,6 – 0,92); in der Untergruppe der Patientinnen mit hormonrezeptornegativen Tumoren betrug die Reduktion des Rezidivrisikos 10 % (95 % KI: 0,7 – 1,11).
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Paclitaxel in der First-line-Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms wurde in zwei randomisierten, kontrollierten, offe- nen Pivotalstudien der Phase III evaluiert.
In der ersten Studie (BMS CA139-278) wurde die Kombination aus Doxorubicin- Bolus (50 mg/m²) gefolgt von Paclitaxel nach 24 Stunden (220 mg/m² als 3-stündi- ge Infusion) (AT) mit dem FAC-Standardre- gime (5-FU 500 mg/m², Doxorubicin 50 mg/m², Cyclophosphamid 500 mg/m²) verglichen. Beide Behandlungen erfolgten über 8 Zyklen im Abstand von jeweils 3 Wo- chen. In diese randomisierte Studie aufge- nommen wurden 267 Patientinnen mit me- tastasierendem Mammakarzinom, die ent- weder zuvor keine Chemotherapie oder nur eine nicht-anthrazyklinhaltige Chemothera- pie im Rahmen einer adjuvanten Behandlung erhalten hatten. Die Ergebnisse zeigten einen signifikanten Unterschied bezogen auf die Zeit bis zur Progression bei Patien- tinnen unter AT-Behandlung im Vergleich zu denen, die FAC erhielten (8,2 vs 6,2 Mona- te; p = 0,029). Die mediane Überlebenszeit war unter Paclitaxel/Doxorubicin günstiger als unter FAC (23 vs 18,3 Monate; p = 0,004). In den AT- und FAC-Behand- lungsarmen erhielten 44 % bzw. 48 % der Patientinnen anschließend eine Chemothe- rapie, darunter bei 7 % bzw. 50 % der Pa- tientinnen auch Taxane. Auch die Gesamt- ansprechrate war im AT-Behandlungsarm signifikant höher als im FAC-Behandlungs- arm (68 % vs 55 %). Ein vollständiges An- sprechen wurde bei 19 % der Patientinnen unter Behandlung mit Paclitaxel/Doxorubi- cin und bei 8 % der Patientinnen unter FAC- Therapie beobachtet. Alle Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden anschließend in einer verblindeten, unabhängigen Prüfung be- stätigt.
In der zweiten Pivotalstudie wurde die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Kombination aus Paclitaxel und Herceptin® in einer geplanten Subgruppenanalyse (Pa- tientinnen mit metastasierendem Mamma- karzinom, die mit Anthrazyklinen adjuvant vorbehandelt waren) der HO648g-Studie evaluiert. Die Wirksamkeit von Herceptin® in Kombination mit Paclitaxel bei Patientin-
nen, die zuvor keine adjuvante Behandlung mit Anthrazyklinen erhalten hatten, wurde nicht nachgewiesen. Die Kombination von Trastuzumab (4 mg/kg Ladedosis und an- schließend 2 mg/kg wöchentlich) und Paclitaxel (175 mg/m²) als 3-stündige Infu- sion alle 3 Wochen wurde mit der Mono- therapie mit Paclitaxel (175 mg/m²) als 3-stündige Infusion alle 3 Wochen bei 188 Patientinnen mit metastasiertem Mam- makarzinom und HER2-Überexpression (2+ oder 3+ mittels immunhistochemischer Untersuchung) verglichen, die zuvor An- thrazykline erhalten hatten. Paclitaxel wur- de alle 3 Wochen über mindestens 6 Zy- klen verabreicht, während Trastuzumab wöchentlich bis zur Progression der Er- krankung gegeben wurde. Die Studie zeigte einen signifikanten Vorteil der Kombination aus Paclitaxel/Trastuzumab bezogen auf die Zeit bis zur Progression (6,9 vs 3 Mona- te), Ansprechrate (41 % vs 17 %) und Dauer des Ansprechens (10,5 vs 4,5 Monate) ge- genüber der Monotherapie mit Paclitaxel. Die schwerste Nebenwirkung, die unter der Paclitaxel/Trastuzumab-Kombination beob- achtet wurde, waren Störungen der Herz- funktion (siehe Abschnitt 4.8).
Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bron- chialkarzinom
Zur Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC wurde Paclitaxel 175 mg/m² ge- folgt von Cisplatin 80 mg/m² in 2 Phase-III- Studien untersucht (367 Patienten erhielten Behandlungsregime mit Paclitaxel). Beide Studien waren randomisiert. In der einen Studie wurde die Behandlung mit Cisplatin 100 mg/m², in der anderen mit Teniposid 100 mg/m² gefolgt von Cisplatin 80 mg/m² als Vergleichsmedikation verglichen (367 Pa- tienten erhielten die Vergleichsmedikation). Die Ergebnisse der beiden Studien waren ähnlich. Bezüglich der Mortalität bestand kein signifikanter Unterschied zwischen dem Behandlungsregime mit Paclitaxel und der Vergleichsmedikation (mediane Über- lebenszeiten 8,1 und 9,5 Monate bzw. 8,6 und 9,9 Monate). Auch hinsichtlich der pro- gressionsfreien Überlebenszeit zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen. Es zeigte sich ein bedeu- tender Vorteil hinsichtlich der klinischen An- sprechrate. Die Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität weisen auf einen Nutzen der Behandlungsregime mit Paclitaxel be- zogen auf Appetitlosigkeit hin und geben eindeutige Hinweise auf die Inferiorität der Behandlungsregime mit Paclitaxel hinsicht- lich peripherer Neuropathien (p < 0,008).
AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom
August 2022Bei der Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms wurden die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit von Paclitaxel in einer nicht-vergleichenden Studie mit Pa- tienten mit fortgeschrittenem KS untersucht, die zuvor eine systemische Chemotherapie erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war ein optimales Ansprechen des Tumors auf die Behandlung. Bei 63 der 107 Patienten wurde eine Resistenz gegenüber liposoma- len Anthrazyklinen festgestellt. Diese Unter- gruppe galt als die Kerngruppe bezüglich der Wirksamkeit der Therapie. Insgesamt lag die Erfolgsrate (vollständiges/partielles Ansprechen) bei den Patienten mit Re-
sistenzen gegenüber liposomalen Anthra- zyklinen (vollständiges oder teilweises An- sprechen) nach 15 Behandlungszyklen bei 57 % (KI 44 – 70 %). In mehr als der Hälfte der Fälle wurde ein Erfolg nach den ersten drei Behandlungszyklen beobachtet. Bei den Patienten mit Resistenzen gegenüber liposomalen Anthrazyklinen wurde bei denen, die nie einen Proteasehemmer erhalten hatten (55,6 %) und denen, die mindestens 2 Monate vor der Behandlung mit Pacli- taxel einen Proteasehemmer erhalten hatten (60,9 %), ein vergleichbares Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Die me- diane Zeit bis zum Fortschreiten der Krank- heit betrug in der Kerngruppe 468 Tage (95 % KI 257 – NE). Die mittlere Überlebens- zeit konnte nicht berechnet werden, jedoch lag die untere 95 %-Grenze in der Kern- gruppe bei 617 Tagen.
Nach intravenöser Anwendung nimmt die Plasmakonzentration von Paclitaxel nach einem zweiphasigen Schema ab.
Die Pharmakokinetik von Paclitaxel wurde nach 3- und 24-stündigen Infusionen von 135 und 175 mg/m² bestimmt. Die terminale Eliminationshalbwertszeit betrug im Mittel 3 bis 52,7 Stunden und die mittleren, nicht kompartimentbezogenen Werte für die Gesamtkörper-Clearance lagen zwischen 11,6 und 24 l/h/m²; die Gesamtkörper- Clearance schien mit höheren Plasmakon- zentrationen von Paclitaxel abzunehmen. Das Steady-state-Verteilungsvolumen betrug im Mittel 198 bis 688 l/m² und weist auf eine umfangreiche extravaskuläre Verteilung und/ oder Gewebebindung hin. Bei 3-stündigen Infusionen führen höhere Dosen zu einer nicht-linearen Kinetik. Bei einer Erhöhung der Dosis um 30 % von 135 mg/m² auf 175 mg/m² stiegen die Werte für die Cmax und AUC0 – ∞ um 75 % bzw. 81 %.
Nach intravenöser Gabe von 100 mg/m² als 3-stündige Infusion an 19 AIDS-KS-Pa- tienten betrug die mittlere Cmax 1.530 ng/ml (Range: 761 – 2.860 ng/ml) und die mittlere AUC 5.619 ng · h/ml (Range: 2.609 – 9.428 ng·h/ml). Die Clearance lag bei 20,6 l/h/m² (Range: 11 – 38) und das Verteilungsvolu- men bei 291 l/m² (Range: 121 – 638). Die terminale Eliminationshalbwertszeit lag im Mittel bei 23,7 Stunden (Range: 12 – 33).
Die intraindividuelle Variabilität der syste- mischen Verfügbarkeit von Paclitaxel war minimal. Es gab keinen Hinweis auf eine Akkumulation von Paclitaxel nach wieder- holten Behandlungszyklen.
In-Vitro-Studien zur Proteinbindung beim Menschen zeigen, dass 89 – 98 % der Sub- stanz an Proteine bindet. Cimetidin, Rani- tidin, Dexamethason und Diphenhydramin haben keinen Einfluss auf die Proteinbin- dung von Paclitaxel.
Die Elimination von Paclitaxel beim Men- schen ist nicht vollständig geklärt. Die mitt- leren Werte für die kumulierte renale Elimi- nation der unveränderten Substanz liegen bei 1,3 bis 12,6 % der Dosis und weisen auf eine umfangreiche, nicht renale Elimination hin. Hepatische Metabolisierung und biliäre Exkretion könnten der Haupteliminations-
weg sein. Paclitaxel scheint primär über Cytochrom-P450-Isoenzmye metabolisiert zu werden. Nach Gabe von radioaktiv mar- kiertem Paclitaxel wurden durchschnittlich 26, 2 bzw. 6 % der Radioaktivität mit dem Stuhl in Form von 6α-Hydroxypaclitaxel, 3'-para-Hydroxypaclitaxel und 6α-3'-para- Dihydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Bil- dung dieser hydroxylierten Metabolite wird über CYP2C8, CYP3A4 bzw. CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Der Einfluss einer Nie- ren- oder Leberfunktionsstörung auf die Elimination von Paclitaxel nach 3-stündiger Infusion wurde nicht formell untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter, die bei einem Hämodialysepatienten erhoben wur- den, dem eine 3-stündige Paclitaxel-Infu- sion mit 135 mg/m² gegeben wurde, waren innerhalb der Spannbreite derer, die bei Nichtdialysepatienten beobachtet wurden.
In klinischen Studien, in denen Paclitaxel in Kombination mit Doxorubicin gegeben wur- de, waren Verteilung und Elimination von Doxorubicin und seinen Metaboliten ver- längert. Die Gesamtverfügbarkeit im Plas- ma von Doxorubicin war um 30 % höher, wenn Paclitaxel unmittelbar nach Doxo- rubicin verabreicht wurde als nach einem Abstand von 24 Stunden zwischen den Behandlungen.
Für die Kombination von Paclitaxel mit an- deren Behandlungen entnehmen Sie bitte entsprechende Hinweise zur Anwendung von Cisplatin, Doxorubicin und Trastuzumab den Fachinformationen.