Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Besondere Warnbinweise und Vorsicbtsma6nabmen fiir die Anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Tazobactam zur Behandlung eines Patienten ist anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Pravalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abzuwagen, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam hat die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Uberempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfaltig abgeklart zu werden. Schwere und gelegentlich todliche Uberempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch/anaphylaktoid [einschlieВlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschlieВlich Piperacillin/Tazobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Uberempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine hohere Wahrscheinlichkeit fGr das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Uberempfindlichkeitsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; moglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer NotfallmaВnahmen erforderlich.

Piperacillin/Tazobactam kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie das

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte, exanthematische Pustulose auslosen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sind engmaschig zu Gberwachen und bei Fortschreiten der Lasionen ist Piperacillin/Tazobactam abzusetzen.

Нamophagozytische Lymphohistiozytose (НLН)

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Tazobactam behandelt wurden, wurden Falle von HLH berichtet, haufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, das durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen EntzGndung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridamie, Hypofibrinogenamie, hohe Ferritinkonzentration im Serum, Zytopenien und Hamophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, die frGhe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, sind unverzGglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, ist die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam abzubrechen werden.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranose Kolitis kann sich durch schweren anhaltenden, moglicherweise lebensbedrohlichen Durchfall zeigen. Symptome einer pseudomembranosen Kolitis konnen wahrend oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fallen ist Piperacillin/Tazobactam abzusetzen.

Die Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam kann zur Bildung von resistenten Organismen fGhren, die Superinfektionen auslosen konnen.

Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhielten, traten Blutungen auf. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit einher und werden haufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, ist die Antibiotikatherapie abzubrechen und geeignete GegenmaВnahmen sind einzuleiten.

Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmaВigen Abstanden Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfallen) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstorungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit niedrigen Kaliumreserven oder Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Kaliumspiegel senken konnen, kann es zu einer Hypokaliamie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmaВige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hamodialysepatienten ist Piperacillin/Tazobactam aufgrund der potenziellen Nephrotoxizitat mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8). Die intravenose Dosis und das Anwendungsintervall sind dem jeweiligen Grad der Nierenfunktionsstorung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundaranalyse der Daten einer groВ angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Untersuchung der glomerularen Filtrationsrate (GFR) nach Gabe haufig verwendeter Antibiotika bei schwer kranken Patienten wurde die Verwendung von Piperacillin/Tazobactam mit einer niedrigeren Rate einer reversiblen GFR-Verbesserung im Vergleich zu anderen Antibiotika assoziiert. Als Ergebnis der Sekundaranalyse wurde festgestellt, dass Piperacillin/Tazobactam eine Ursache der verzogerten Wiederherstellung der Nierenfunktion bei diesen Patienten war.

Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin kann mit einer erhohten Inzidenz einer akuten Nierenschadigung verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthalt 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO fGr einen Erwachsenen empfohlenen maximalen taglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wecbselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wecbselwirkungen

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlangerung der neuromuskularen Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ahnlichen Wirkungsmechanismen wird angenommen, dass die neuromuskulare Blockade durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans in Gegenwart von Piperacillin verlangert sein konnte.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssystem einschlieВlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sind geeignete Gerinnungstest haufiger durchzufGhren und regelmaВig zu kontrollieren.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat reduzieren; daher ist der Serumspiegel von Methotrexat zu Gberwachen, um toxische Wirkungen des Arzneimittels zu vermeiden.

Probenecid

Wie mit anderen Penicillinen fGhrt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Tazobactam zu einer langeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Aminoglykoside

Piperacillin allein oder zusammen mit Tazobactam veranderte die Pharmakokinetik von Tobramycin bei Personen mit normaler Nierenfunktion und mit leichter bzw. maВig schwerer Niereninsuffizienz nur geringfGgig. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des Metaboliten M1 wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verandert.

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstorungen gezeigt.

Informationen zur Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitt 6.2 zu entnehmen.

Vancomycin

In Studien wurde eine erhohte Inzidenz fGr akute Nierenschadigungen bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin eingenommen haben, im Vergleich zur Einnahme von Vancomycin allein (siehe Abschnitt 4.4). In manchen dieser Studien wurde beobachtet, dass die Interaktion von der Vancomycin-Dosis abhangig ist.

Zwischen Piperacillin/Tazobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Auswirkungen auf Labortests

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sind wahrend einer Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin zu verwenden.

Einige chemische Methoden zur EiweiВbestimmung im Urin konnen zu falsch-positiven Ergebnissen fGhren. Die EiweiВbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Die EIA-Tests auf Platelia Aspergillus von Bio-Rad Laboratories konnen zu falsch positiven Ergebnissen bei Patienten fGhren, die Piperacillin/Tazobactam erhalten. Es wurde von Kreuzreaktionen mit Nicht-Aspergillus-Polysacchariden und Polyfuranosen mit dem Platelia-Aspergillus-EIA von Bio-Rad Laboratories berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten, die Piperacillin/Tazobactam erhalten, sind durch andere diagnostische Verfahren zu bestatigen.

Fertilitit, Scbwangerscbaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei fGr das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungstoxizitat gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenitat ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam durchdringen die Plazenta. Piperacillin/Tazobactam sind wahrend der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung anzuwenden, das heiВt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko fGr die Schwangere und den Fetus Gberwiegt.

Stillzeit

Piperacillin geht in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch Gber; die

Tazobactam-Konzentrationen in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen dGrfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die moglichen Risiken fGr die Frau und das Kind Gberwiegt.

Fertilitat

Eine Fertilitatsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Tazobactam keine Auswirkungen auf Fertilitat und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkebrstiicbtigkeit und die Fibigkeit zum Bedienen von Mascbinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die VerkehrstGchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgefGhrt.

PНARMAKOLOGISCНE EIGENSCНAFTEN

1. Pbarmakodynamiscbe Eigenscbaften

   Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inklusive Beta-Laktamase-Inhibitoren

   ATC-Code: J01CR05

   Wirkmechanismus

   Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, Gbt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthese hemmt.

   Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die haufig zu einer Resistenz gegenGber Penicillinen und Cephalosporinen fGhren, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder

   Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.

   Pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Zusammenhang

   Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter fGr die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

   Resistenzmechanismus

   Die zwei wichtigen Resistenzmechanismen von Piperacillin/Tazobactam sind:

   • Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch solche Beta-Laktamasen, die selbst nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der MolekGlklassen B, C und D.

   • Veranderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs); dies fGhrt zu einer reduzierten Affinitat von Piperacillin fGr das molekulare Ziel im Bakterium.

   Zudem konnen, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veranderungen bei der Permeabilitat der bakteriellen Membran sowie eine Expression von

   Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Tazobactam beitragen bzw. diese verursachen.

   Grenzwerte

   Klinische MHK-Grenzwerte fGr Piperacillin/Tazobactam (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 12.0, valid from 2022-01-01. Im Rahmen der Empfindlichkeitstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/l festgelegt.

   Krankbeitserreger	SpeziesЬezogene Grenzwerte (S ≤ / R >), mg/l von Piperacillin
   Еnterobacterales (frGher Еnterobacteriaceae)	8/8
   Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/16a
   Staphylococcus Spezies	b
   Еnterococcus Spezies	c
   Streptococcus Gruppen A, B, C und G	d
   Streptococcus pneumoniae	e
   Streptokokken der Viridans-Gruppe	f
   Нaemophilus influenzae	0,25/0,25
   Мoraxella catarrhalis	g
   Bacteroides Spezies (auВer B.thetaiotaomicron)	8/8
   Prevotella Spezies	0,5/0,5
   Fusobacterium necrophorum	0,5/0,5
   Clostridium perfringens	0,5/0,5
   Cutibacterium acnes	0,25/0,25
   Achromobacter xylosoxidans	4/4
   Vibrio Spezies	1/1
   Nicht-speziesbezogene (PK/PD) Grenzwerte	8/16
   a FGr mehrere Wirkstoffe hat EUCAST Grenzwerte eingefGhrt, die Wildtyp-Organismen (Organismen ohne phanotypisch nachweisbare erworbene Resistenzmechanismen gegen den Wirkstoff) als„empfindlich, erhöhte Exposition (I)“ anstelle von „empfindlich, Standard-Dosierungsschema (S)“ kategorisieren. Die empfindlichen Grenzwerte fGr diese Organismus-Wirkstoff-Kombinationen werden als willkürliche, „Off-Scale“-Grenzwerte von S ≤ 0,001 mg/l angefGhrt.b Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten, und einige sind Methicillin-resistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Staphylokokken, die gegenGber Benzylpenicillin und Cefoxitin empfindlich sind, konnen gegenGber aller Penicilline als empfindlich gemeldet werden. Staphylokokken, die gegenGber Benzylpenicillin resistent, aber gegenGber Cefoxitin empfindlich sind, sind empfindlich gegenGber Beta-Laktamase-Inhibitorkombinationen, die Isoxazolylpenicilline (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Exposition am Ort der Infektion erreicht wird. Staphylokokken, die gegen Cefoxitin resistent sind, sind gegen alle Penicilline resistent. Ampicillin-empfindliche S. saprophyticus sind mecA-negativ und empfindlich fGr Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Laktamase-Inhibitor).c Die Empfindlichkeit gegen Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohneBeta-Laktamase-Inhibitor) kann von Ampicillin abgeleitet werden. Eine Ampicillinresistenz ist beiЕ. faecalis selten (mit MHK bestatigen), bei Е. faecium jedoch haufig.d Die Empfindlichkeit der Streptococcus Gruppen A, B, C und G gegenGber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethylpenicillin und Isoxazolylpenicillinen fGr die Streptococcus Gruppe B. Die Streptococcus Gruppen A, B, C und G produzieren keine Beta-Laktamase. Der Zusatz eines Beta-Laktamase-Inhibitors bringt keinen zusatzlichen klinischen Nutzen.e Der Oxacillin 1 μg Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test wird verwendet, um Beta-Laktam-Resistenzmechanismen auszuschlieВen. Wenn der Screen negativ ist (Oxacillin-Hemmzone ≥ 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤0,06 mg/l), konnen alleBeta-Laktam-Wirkstoffe, fGr die klinische Grenzwerte vorliegen, einschlieВlich derjenigen mit "Hinweis", ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor, der, falls er gemeldet wird, als "empfindlich, erhohte Exposition" (I) zu melden ist. Streptococcus pneumoniae produziert keine Beta-Laktamase. Der Zusatz eines Beta-Laktamase-Inhibitors bringt keinen zusatzlichen klinischen Nutzen. Empfindlichkeit wird von Apicillin abgeleitet. (MHK oder Zonendurchmesser).

   f Bei Isolaten, die empfindlich fGr Benzylpenicillin sind, kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.g Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansaure abgeleitet werden.

   Empfindlichkeit

   Die Pravalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies ortlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere fGr die Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen Gber die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Pravalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

   Zusammenfassung relevanter Spezies im НinЬlick auf deren Empfindlicbkeit gegen Piperacillin/TazoЬactam

   UBLICНERWEISE EMPFINDLICНE SPEZIES

   Aerobe gram-positive MikroorganismenЕnterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-empfindliche Isolate)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)Staphylococcus-Spezies, Koagulase-negativ (nur Methicillin-empfindliche Isolate)Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B)†Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A)†

   Aerobe gram-negative MikroorganismenCitrobacter koseri Нaemophilus influenzaeМoraxella catarrhalis Proteus mirabilis

   Anaerobe gram-positive MikroorganismenClostridium-Spezies Еubacterium-SpeziesAnaerobe gram-positive Kokken††

   Anaerobe gram-negative Mikroorganismen Bacteroides fragilis-Gruppe Fusobacterium-Spezies Porphyromonas-SpeziesPrevotella-Spezies

   SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KONNTE

   Aerobe gram-positive MikroorganismenЕnterococcus faeciumStreptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans-Gruppe†

   Aerobe gram-negative MikroorganismenAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Еnterobacter-Spezies Еscherichia coli Кlebsiella pneumoniae Мorganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp.Pseudomonas aeruginosa Serratia-Spezies

   VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

   Aerobe gram-positive MikroorganismenCorynebacterium jeikeiumAerobe gram-negative MikroorganismenBurkholderia cepacia Legionella-SpeziesOchrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

   Sonstige MikroorganismenChlamydophilia pneumoniae Мycoplasma pneumoniae

   † Streptococci sind keine Beta-Laktamase produzierenden Bakterien; die Resistenz in diesen Organismen ist auf Veranderungen in Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) zurGckzufGhren, und daher sind empfindliche Isolate empfindlich fGr Piperacillin allein. Eine Penicillinresistenz wurde bei S. pyogenes nicht berichtet.†† EinschlieВlich Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus und Peptostreptococcusspp.

   Merino-Studie (Blutstrom-Infektionen durch ESBL Produzenten)

   In einer publizierten, prospektiven-, parallel-Gruppen randomisierten klinischen Nichtunterlegenheits-Studie zeigte die definitive (d. h. auf in-vitro bestatigter Empfindlichkeit basierende) Behandlung mit Piperacillin/Tazobactam, verglichen mit Meropenem, bei erwachsenen Patienten mit Ceftriaxon-unempfindlichen Е. coli- oder К.

   pneumoniae-Blutsrom-Infektionen, keine Nichtunterlegenheit der 30-Tage-Mortalitat. Insgesamt 23 von 187 (12,3 %) der in die Piperacillin/Tazobactam-Gruppe randomisierten Patienten erreichten den primaren Endpunkt einer 30-Tage-Mortalitat; verglichen mit 7 von 191 (3,7 %) der in die Meropenem-Gruppe randomisierten Patienten (Risiko-Differenz 8,6 % [1-seitig 97,5 % KI – ∞ bis 14,5 %]; p = 0,90 fGr Nicht-Unterlegenheit). Der Unterschied verfehlte die Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 5 %.

   Die Effekte waren konsistent in einer Analyse der Per-Protokoll Population mit 18 von

   170 Patienten (10,6 %), die den primaren Endpunkt in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe erreichten, verglichen mit 7 von 186 (3,8 %) in der Meropenem-Gruppe (Risiko-Differenz 6,8 % [1-seitig 97,5 % KI, – ∞ bis 12,8 %]; p = 0,76 fGr Nicht-Unterlegenheit).

   Klinische und mikrobiologische Ausheilung der Infektion (sekundare Endpunkt) bis Tag 4 erfolgte bei 121 von 177 Patienten (68,4 %) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe, verglichen mit 138 von 185 (74,6 %) Patienten, die in die Meropenem-Gruppe randomisiert wurden (Risiko-Differenz 6,2 % [95 % KI - 15,5 bis 3,1 %]; p = 0,19). FGr sekundare Endpunkte waren die statistischen Tests 2-seitig und ein p < 0,05 wurde als signifikant erachtet.

   In dieser Studie wurde ein Mortalitats-Ungleichgewicht zwischen den Studiengruppen festgestellt. Es wird angenommen, dass Todesfalle, die innerhalb der Piperacillin/Tazobactam Gruppe auftraten, eher mit Grunderkrankungen als mit der gleichzeitigen Infektion in Zusammenhang stehen.

2. Pbarmakokinetiscbe Eigenscbaften

   Resorption

   Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minGtiger intravenoser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 μg/ml bzw. 34 μg/ml.

   Verteilung

   Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlassigbar.

   Piperacillin/Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und KorperflGssigkeiten, einschlieВlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentrationen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht entzGndeten Hirnhauten gering.

   Biotransformation

   Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

   Elimination

   Piperacillin und Tazobactam werden durch glomerulare Filtration und tubulare Sekretion Gber die Nieren ausgeschieden.

   Piperacillin wird schnell in unveranderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsachlich Gber die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveranderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden auВerdem in die Galle ausgeschieden.

   Nach Gabe einzelner oder mehrfacher Dosen von Piperacillin/Tazobactam bei gesunden Personen betrug die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und wurde nicht durch die Dosis oder die Infusionsdauer beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit sowohl von Piperacillin als auch Tazobactam ist bei abnehmender renaler Clearance erhoht.

   Die Pharmakokinetik von Piperacillin wird durch Tazobactam nicht signifikant verandert. Piperacillin scheint die Tazobactam-Clearance leicht zu reduzieren.

   Besondere Patientengruppen

   Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhoht sich bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 % im Vergleich zu gesunden Personen.

   Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhoht sich mit abnehmender

   Kreatinin-Clearance. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min ist die Halbwertszeit im Vergleich zur Halbwertszeit bei Patienten mit normaler Nierenfunktion fGr Piperacillin um den Faktor 2 und fGr Tazobactam um den Faktor 4 erhoht

   Eine Hamodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Tazobactam und weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

   Кinder und Jugendliche

   In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschatzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) fGr die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei padiatrischen Patienten im Alter von 2-9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschatzt.

   Der Mittelwert (SE) der Population fGr das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhangig.

   .ltere Patienten

   Im Vergleich zu jGngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei alteren Patienten um 32 % bzw. 55 % langer. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veranderung der Kreatinin-Clearance.

   Rassenzugehдrigkeit

   Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

3. Prikliniscbe Daten zur Sicberbeit

   Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizitat bei wiederholter Gabe und Genotoxizitat lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren fGr den Menschen erkennen. Karzinogenitatsstudien wurden mit Piperacillin/Tazobactam nicht durchgefGhrt.

   In einer Fertilitats- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusatzlich zu Toxizitaten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehauftes Auftreten von verzogerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Foten beobachtet. Die Fertilitat der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeintrachtigt.

   Teratogenitatsstudien an Mausen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Tazobactam intravenos verabreicht wurde, fGhrten bei fGr das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfGgig reduzierten Gewicht der Rattenfoten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.

   Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Tazobactam an Ratten wurden eine beeintrachtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht, Zunahme der Totgeburten und erhohte Sterblichkeit der Jungtiere) und Toxizitaten beim Muttertier beobachtet.

PНARMAZEUTSICНE ANGABEN