Atazanavir Mylan 300 mg Hartkapseln

Atazanavir sulfat

Verschreibungsinformationen

Warnzeichen

Versicherungsliste

AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | Knappschaft

Informationen zur Abgabe

Rezeptpflichtig

Verschreibungseinschränkungen

Keine Verschreibungseinschränkungen

Wechselwirkungen-Liste

122

170

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Wechselwirkungen mit

Lebensmittel

Pflanzen

Ergänzungen

Gewohnheiten

Nutzungsbeschränkungen

Nieren

Hepatisch

Schwangerschaft

Stillen

Sonstige Informationen

Name des Präparats

Atazanavir Mylan 300 mg Hartkapseln

Gluten/Laktose

Gluten: Nein
Laktose: Ja

Darreichungsform

Hartkapsel

Hersteller

Viatris Healthcare GmbH

Letzte Aktualisierung der Fachinformation

1.4.2025

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Fachinfo - Atazanavir 300 mg

Anwendungsgebiete

Atazanavir Viatris in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

zur Behandlung von HIV‑1‑infizierten Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologischen und klinischen Daten von Erwachsenen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen

mehrere Proteaseinhibitoren (≥ 4 PI‑Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazanavir Viatris sollte bei Erwachsenen und Kindern, die bereits vorbehandelt sind, auf individuellen viralen

Resistenztests und der Krankengeschichte des Patienten basieren (siehe Abschnitte 5.1).

Dosierung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV‑Infektionen erfahren ist, begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Atazanavir beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Einnahme von 100 mg Ritonavir einmal täg- lich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 5.1). Siehe auch Abschnitt 4.4 ´Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen`.

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg): Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kinder richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die empfohlene Dosis für Erwachsene nicht überschreiten. Atazanavir Viatris Kapseln müssen zusammen mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazanavir Viatris Kapseln mit Ritonavir

Körpergewicht (kg)	Atazanavir Viatris-Dosis, einmal täglich	Ritonavir-Dosis ^a, einmal täglich
15 bis unter 35	200 mg	100 mg
mindestens 35	300 mg	100 mg

a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg): Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg gibt es andere Darreichungsfor- men dieses Arzneimittels (siehe entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für alternative Darreichungs- formen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuver- lässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Einnahme von Atazanavir Viatris mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht emp-

fohlen (siehe Abschnitte 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazanavir Viatris mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazanavir Viatris mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem anfänglich empfohlenen Ritonavir-geboosterten Therapieschema (siehe Abschnitt 5.2). Atazanavir ungeboostert darf bei Patienten mit stark ein- geschränkter Leberfunktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbeson- dere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittelresistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Ex- position Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird,

die bekanntermaßen dessen Exposition verringern (z. B. Tenofovirdisoproxil oder H²‑Rezeptorantagonisten).

Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H²‑Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazanavir 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 5.2).
Die Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen bei schwangeren Patientinnen, die sowohl Tenofovirdi- soproxil als auch einen H²‑Rezeptorantagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 ´Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen`).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazanavir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
Während dieses Zeitraums sollten sich Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Exposition beeinflussen, ein (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

Atazanavir Viatris sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potenziellen Risi-

kos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen. Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazanavir Viatris ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitte 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5‑Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hyperto- nie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion siehe Ab- schnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Cytochrom‑P450-Isoform CYP3A4 sind und eine geringe therapeuti- sche Breite haben (z. B. Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral angewendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, da dies zu einem potenziellen Verlust der the- rapeutischen Wirkung und zur Entwicklung einer möglichen Resistenz führen könnte (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Encorafenib, Ivosidenib, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazopre-

vir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch ge- prüft. Die Anwendung von höheren Ritonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hyperbili- rubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz angewen- det werden, könnte eine Dosiserhöhung von Ritonavir auf 200 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden. In diesem Fall ist ei- ne engmaschige klinische Überwachung sicherzustellen (siehe ´Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln` unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte

Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Abschnitte 4.3).

Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patien- ten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Nebenwirkungen an der Leber. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten wird jedoch die Ein-

nahme von Atazanavir Viatris nicht empfohlen (siehe Abschnitte 5.2).

QT‑Verlängerung

Dosisabhängige asymptomatische Verlängerungen des PR‑Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Da- her ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR‑Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits be- stehenden Reizleitungsstörungen am Herzen (atrioventrikulärer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazanavir Viatris vorsichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Ab- schnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazanavir Viatris und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Verlängerung des QT‑Intervalls führen können und/oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT‑Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten

Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gege- ben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Proteasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder auf- genommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Pa- tienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftre- ten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren

Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewer- te wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermes- sen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir mit Ritonavir Dyslipidämien zu einem wesentlich geringeren Grad indu- ziert werden als bei Lopinavir mit Ritonavir, bei entweder unbehandelten Patienten (Studie 138) oder vorbehandelten Patienten (Studie 045), (siehe Abschnitt 5.1).

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des indirekten (unkonjugierten) Bilirubins, bedingt durch Hemmung der UDP‑Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransamina- sen, die gemeinsam mit erhöhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir Viatris auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir Viatris sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfeh- len, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resistenzentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT‑Inhibition assoziiert. Eine Kombination von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschränkenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die optimale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression gewährleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle fol- genden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen:

kein vorheriges virologisches Versagen
Viruslast unter der Nachweisgrenze während der letzten 6 Monate unter dem derzeitigen Therapieschema
Virusstämme zeigen keine mit HIV‑Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Therapieschema.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Backbone erhalten und die andere Begleitmedikation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Ab- schnitt 4.5 ´Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema`), oder bei erwarteten Complian- ce-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazanavir ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Ex- position kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzeichen oder Sym- ptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Chronische Nierenerkrankung

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, bekannt. In einer großen prospektiven Beobachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwi- schen erhöhter Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung und steigender Exposition von HIV-infizierten Patienten mit anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ritonavir-haltigem Therapieregime gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisoproxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion sollte bei Patienten während der Dauer der Therapie durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten muss- ten für eine weiterführende Behandlung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz verbunden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephroli- thiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinati- onstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen inner- halb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssym- ptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie

z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeit-

punkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Im- munsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen einen Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der

Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und sys- temischen Symptomen (DRESS‑Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patienten sollten über An- zeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engmaschig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazanavir sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Diagnose und sofortiges Absetzen aller ver- dächtiger Medikamente erzielt. Wenn der Patient ein SJS oder DRESS entwickelt hat, das mit der Einnahme von Atazanavir assozi- iert ist, darf die Behandlung mit Atazanavir nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen-Liste

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Die Kombination von Atazanavir Viatris mit Atorvastatin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazanavir Viatris und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris und Arzneimitteln,

die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

PDE5‑Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5‑Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Atazanavir Viatris erhalten, ist besondere Vorsicht geboten. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir Viatris mit diesen Arzneimitteln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzentrationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z. B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapis- mus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir Viatris mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko- Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwendung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19‑Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol-Exposition erwartet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 ver- stoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer kortikosteroider Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion überwiegt (siehe Ab- schnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir Viatris mit Salmeterol kann es zu vermehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zusammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir Viatris mit Salmeterol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH‑Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der je-

weiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir Viatris mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir Viatris mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschi- ges klinisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen. Mit 20 mg Ome- prazol vergleichbare Dosen von Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethisteron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Ab- schnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit

Asymptomatische PR‑Intervallverlängerung trat bei Kindern häufiger auf als bei Erwachsenen. Bei Kindern wurde ein asymptoma- tischer AV‑Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Arzneimittel, die bekannterweise eine PR‑Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höherer atrioventrikulärer oder komplexer Schenkelblock) sollten Atazanavir Viatris mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nut- zen das Risiko überwiegt. Basierend auf den vorliegenden klinischen Befunden (z. B. Bradykardie) wird eine Überwachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam. Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit seltener angeborener Galactose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vor- dergrund treten, da Ritonavir ein stärkerer CYP3A4‑Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazanavir Viatris und Ritonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasi- don, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Midazolam, Lomitapid und Mutterkornalkaloide, insbesondere Ergotamin und Dihydroergotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir enthalten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist

(siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontrain- diziert, da das potenzielle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecaprevir- und Pibrentasvir- Plasmakonzentrationen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachstehender Tabelle aufgeführt ("↑" bedeutet An- stieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Veränderung). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern angegeben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Studien wurden, wenn nicht anders angegeben, bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumer- ken, dass viele Studien mit ungeboostertem Atazanavir durchgeführt wurden, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Thera- pieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter einschränkenden Voraussetzungen (siehe Abschnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wechselwirkungen von Atazanavir gerichtet werden, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln, einschließlich jener, deren gleichzeitige Anwendung kontrain- diziert ist, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
MITTEL GEGEN HCV
Grazoprevir 200 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritona-vir 100 mg einmal täglich)	Atazanavir-AUC: ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Atazanavir-C^max: ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Atazanavir-C^min: ↑23 % (↑13 % ↑134 %) Grazoprevir-AUC: ↑958 % (↑678 % ↑1339 %) Grazoprevir-C^max: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Grazoprevir-C^min: ↑1064 % (↑696 % ↑1602 %)Die Konzentrationen von Grazoprevir waren bei gleichzeiti-ger Anwendung mit Atazanavir/Ritonavir stark erhöht	Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir und Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert aufgrund eines signifi- kanten Anstiegs der Plasmakonzen- trationen von Grazoprevir und des da- mit verbundenen potenziell erhöhten Risikos von ALT-Anstiegen(siehe Abschnitt 4.3).
Elbasvir 50 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritona- vir 100 mg einmal täglich)	Atazanavir-AUC: ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Atazanavir-C^max: ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Atazanavir-C^min: ↑15 % (↑2 % ↑29 %) Elbasvir-AUC: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Elbasvir-C^max: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Elbasvir-C^min: ↑545 % (↑451 % ↑654 %)Die Konzentrationen von Elbasvir waren bei gleichzeitigerAnwendung mit Atazanavir/Ritonavir erhöht.
Sofosbuvir 400 mg / Velpatasvir 100 mg / Voxilaprevir 100 mg als Einzeldosis*(Atazanavir 300 mg / Ritona- vir 100 mg einmal täglich)	Sofosbuvir‑AUC: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Sofosbuvir‑C^max :↑29 % (↑9 % ↑52 %) Velpatasvir‑AUC: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Velpatasvir‑C^max : ↑29 % (↑7 % ↑56 %) Voxilaprevir‑AUC : ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Voxilaprevir‑C^max : ↑342 % (↑265 % ↑435 %)*Bereich innerhalb dessen keine pharmakokinetischenWechselwirkungen auftreten: 70-143 %Einflüsse auf die Atazanavir- und Ritonavir-Spiegel wurden nicht untersucht.Erwartet:↔ Atazanavir↔ RitonavirDer Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavir/ Ritonavir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir beruht auf der Hemmung von OATP1B, P‑gp und CYP3A.	Die gleichzeitige Einnahme von Ataza- navir mit Arzneimitteln, die Voxilapre- vir enthalten, wird voraussichtlich die Konzentration von Voxilaprevir erhö- hen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Arzneimitteln die Voxi- laprevir enthalten, wird nicht empfoh- len.
Glecaprevir 300 mg / Pibrentasvir 120 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritona-vir 100 mg einmal täglich*)	Glecaprevir AUC : ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Glecaprevir C^max : ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Glecaprevir C^min : ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %) Pibrentasvir AUC : ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Pibrentasvir C^max : ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Pibrentasvir C^min: ↑129 % (↑95 % ↑168 %)*Über einen Einfluss von Atazanavir und Ritonavir auf dieAnfangsdosis von Glecaprevir und Pibrentasvir wird be- richtet.	Die gleichzeitige Einnahme von Ataza- navir mit Glecaprevir/Pibrentasvir ist kontraindiziert, da das potenzielle Risi- ko einer ALT-Erhöhung durch einen si- gnifikanten Anstieg der Glecaprevir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentratio- nen steigt (siehe Abschnitt 4.3).
THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER
Ticagrelor	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir mit Ticagrelor wird aufgrund eines potenziellen Anstiegs der throm- bozytenaggregationshemmenden Wirkung von Ticagrelor nicht empfoh-len.
Clopidogrel	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung mit Clo- pidogrel wird aufgrund einer potenziel- len Reduktion der thrombozytenag- gregationshemmenden Wirkung vonClopidogrel nicht empfohlen.
Prasugrel	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Pra- sugrel und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist keine Dosisanpassungerforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
ANTIINFEKTIVA
Proteaseinhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren wurde nicht untersucht, es wäre jedoch zu erwarten, dass die Exposition gegenüber anderen Proteaseinhibitoren erhöht wird. Daher wird die gleichzeitige Anwen-dung nicht empfohlen.
Ritonavir 100 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg einmal täglich) bei HIV‑infizierten Patienten durch- geführte Studien	Atazanavir-AUC: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Atazanavir-C^max: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Atazanavir-C^min: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)**In einer kombinierten Analyse wurde Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg (n = 33) verglichen mit Atazanavir 400 mg ohne Ritonavir (n = 28).Der Wechselwirkungsmechanismus zwischen Atazanavirund Ritonavir beruht auf der Hemmung von CYP3A4.	Ritonavir 100 mg einmal täglich dient als Booster der Pharmakokinetik von Atazanavir.
Indinavir	Indinavir ist assoziiert mit einer indirekten, unkonjugiertenHyperbilirubinämie aufgrund von UGT‑Hemmung.	Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir und Indinavir wird nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nukleosid-/Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Lamivudin 150 mg zweimal täglich+ Zidovudin 300 mg zweimal täg-lich(Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Wirkung auf Lamivudin- und Zidovudin-Konzentrationen beobachtet.	Basierend auf diesen Daten und da durch Ritonavir kein signifikanter Ein- fluss auf die Pharmakokinetik von NR- TIs zu erwarten ist, ist für die gleich- zeitige Anwendung von diesen Arzneimitteln und Atazanavir keine si- gnifikante Änderung der Exposition der gleichzeitig angewandtenArzneimittel zu erwarten.
Abacavir	Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendungvon Abacavir und Atazanavir die Exposition von Abacavir signifikant ändert.
Didanosin (gepufferte Tabletten) 200 mg/Stavudin 40 mg, jeweils Einzeldosis(Atazanavir 400 mg Einzeldosis)	Atazanavir, gleichzeitige Anwendung mit ddI+d4T (nüch- tern)Atazanavir-AUC: ↓87 % (↓92 % ↓79 %) Atazanavir-C^max: ↓89 % (↓94 % ↓82 %) Atazanavir-C^min: ↓84 % (↓90 % ↓73 %) Atazanavir, 1 h nach ddI+d4T (nüchtern) Atazanavir-AUC: ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Atazanavir-C^max: ↑12 % (↓33 % ↑18 %) Atazanavir-C^min: ↔3 % (↓39 % ↑73 %)Die Atazanavir-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Anwendung mit Didanosin (gepufferte Tabletten) und Sta- vudin stark vermindert. Der Wechselwirkungsmechanis- mus ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir mit zu- nehmendem pH, bedingt durch das Antazidum in Didano- sin gepufferten Tabletten.Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Didanosin-und Stavudin-Konzentrationen beobachtet.	Didanosin sollte ohne Nahrung2 Stunden nach der Einnahme von Atazanavir (welches mit einer Mahl- zeit einzunehmen ist) eingenommen werden. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Sta- vudin mit Atazanavir die Exposition von Stavudin signifikant ändert.
Didanosin (magensaft-resistente Hartkapseln) 400 mg Einzeldosis (Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)	Didanosin (mit einer Mahlzeit) Didanosin‑AUC: ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Didanosin‑C^max: ↓38 % (↓48 % ↓26 %) Didanosin‑C^min: ↑25 % (↓8 % ↑69 %)Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Atazanavir- Konzentrationen bei gleichzeitiger Anwendung mit Dida- nosin (magensaftresistent) beobachtet; die Einnahme zu- sammen mit einer Mahlzeit verringerte jedoch die Didano-sin-Konzentration.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mgeinmal täglich(Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat entspricht 245 mg Tenofovirdiso- proxil.bei HIV‑infizierten Patienten durch-geführte Studien	Atazanavir‑AUC: ↓22 % (↓35 % ↓6 %)* Atazanavir‑C^max: ↓16 % (↓30 % ↔0 %)* Atazanavir‑C^min: ↓23 % (↓43 % ↑2 %)**In einer kombinierten Analyse mehrerer klinischer Studi- en wurde Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg (n = 39) vergli- chen mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg (n = 33).Die Wirksamkeit von Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat bei vorbehandelten Pati- enten wurde in der klinischen Studie 045 und bei unbehan- delten Patienten in der klinischen Studie 138 gezeigt (sie- he Abschnitte 4.8 und 5.1). Der Mechanismus der Wech- selwirkung von Atazanavir und Tenofovirdisoproxilfuma-rat ist unbekannt.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Te- nofovirdisoproxilfumarat wird emp- fohlen, dass Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg und Tenofovirdiso- proxilfumarat 300 mg gegeben wird (jeweils als Einzeldosis mit einer Mahlzeit).
Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mgeinmal täglich(Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat entspricht 245 mg Tenofovirdiso-proxil.	Tenofovirdisoproxilfumarat‑AUC: ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Tenofovirdisoproxilfumarat‑C^max: ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Tenofovirdisoproxilfumarat‑C^min: ↑29 % (↑21 % ↑36 %)	Patienten sollten engmaschig auf Te- nofovirdisoproxilfumarat assoziierte Nebenwirkungen, einschließlich Nie- renfunktionsstörungen, überwacht werden.
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg-lich)	Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit eingenommen Atazanavir-AUC: ↔0 % (↓9 % ↑10 %)Atazanavir-C^max: ↑17 % (↑8 % ↑27 %)Atazanavir-C^min: ↓42 % (↓51 % ↓31 %)*	Die gleichzeitige Anwendung von Efa- virenz und Atazanavir wird nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Efavirenz 600 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 200 mg einmal täg- lich)	Atazanavir (abends): alle mit einer Mahlzeit eingenommen Atazanavir‑AUC: ↔6 % (↓10 % ↑26 %)/* Atazanavir‑C^max: ↔9 % (↓5 % ↑26 %)/Atazanavir‑C^min: ↔12 % (↓16 % ↑49 %)/*Verglichen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg ein- mal täglich am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der C^min von Atazanavir kann die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wechselwir- kung von Efavirenz und Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.basierend auf historischem Vergleich
Nevirapin 200 mg zweimal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)bei HIV‑infizierten Patienten durch-geführte Studie	Nevirapin‑AUC: ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Nevirapin‑C^max: ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Nevirapin‑C^min: ↑35 % (↑25 % ↑47 %) Atazanavir‑AUC: ↓19 % (↓35 % ↑2 %)* Atazanavir-C^max: ↔2 % (↓15 % ↑24 %)* Atazanavir-C^min: ↓59 % (↓73 % ↓40 %)**Verglichen mit Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg ohne Nevirapin. Diese Abnahme der C^min von Atazanavir könnte die Wirksamkeit von Atazanavir negativ beeinflus- sen. Der Mechanismus der Wechselwirkung von Nevirapinund Atazanavir ist die Induktion von CYP3A4.	Die gleichzeitige Anwendung von Ne- virapin und Atazanavir wird nicht emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Integrase-Inhibitoren
Raltegravir 400 mg zweimal täglich(Atazanavir/Ritonavir)	Raltegravir‑AUC: ↑41 % Raltegravir‑C^max: ↑24 % Raltegravir‑C^12h: ↑77 %Der Mechanismus ist eine UGT1A1‑Hemmung.	Keine Dosisanpassung für Raltegravir erforderlich.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin 500 mg zweimaltäglich(Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Clarithromycin‑AUC: ↑94 % (↑75 % ↑116 %) Clarithromycin‑C^max: ↑50 % (↑32 % ↑71 %) Clarithromycin‑C^min: ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14‑OH-Clarithromycin14‑OH-Clarithromycin-AUC: ↓70 % (↓74 % ↓66 %) 14‑OH-Clarithromycin-C^max: ↓72 % (↓76 % ↓67 %) 14‑OH-Clarithromycin-C^min: ↓62 % (↓66 % ↓58 %) Atazanavir‑AUC: ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Atazanavir‑C^max: ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Atazanavir‑C^min: ↑91 % (↑66 % ↑121 %)Eine Reduktion der Clarithromycindosis kann zu subthera- peutischen Konzentrationen von 14‑OH-Clarithromycin führen.Der Mechanismus der Wechselwirkung von Clarithromy-cin und Atazanavir ist die Hemmung von CYP3A4.	Es kann keine Empfehlung für eine Dosisreduktion gegeben werden; die gleichzeitige Anwendung von Ataza- navir mit Clarithromycin muss daher mit Vorsicht erfolgen.
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol 200 mg einmal täglich(Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir-Konzentrationen beobachtet.	Ketoconazol und Itraconazol sollten mit Vorsicht zusammen mit Atazana- vir/Ritonavir angewendet werden. Ho- he Dosen von Ketoconazol und Itra- conazol (> 200 mg/Tag) werden nicht empfohlen.
Itraconazol	Itraconazol, wie auch Ketoconazol, ist sowohl ein starker Inhibitor als auch Substrat von CYP3A4.Aufgrund von Daten von anderen geboosterten Prote- aseinhibitoren und Ketoconazol, die eine 3‑fache Erhö- hung der AUC von Ketoconazol zeigten, ist zu erwarten, dass Atazanavir/Ritonavir die Ketoconazol- oder Itracona-zol-Konzentrationen erhöht.
Voriconazol 200 mg zweimal täg-lich(Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich) Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19‑Allel	Voriconazol AUC: ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Voriconazol C^max: ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Voriconazol C^min: ↓39 % (↓49 % ↓28 %) Atazanavir AUC: ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Atazanavir C^max: ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Atazanavir C^min: ↓20 % (↓28 % ↓10 %) Ritonavir AUC: ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Ritonavir C^max: ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Ritonavir C^min: ↓25 % (↓35 % ↓14 %)Bei der Mehrheit der Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19‑Allel wird eine Reduktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition er- wartet.	Die gleichzeitige Anwendung von Vori- conazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, sofern nicht die Abwägung des Nutzens und Risikos für den Patienten die Anwendung von Voriconazol rechtfertigt (siehe Ab- schnitt 4.4).Wenn eine Voriconazol-Behandlung erforderlich wird, sollte, wenn möglich, eine Bestimmung des CYP2C19‑Genotyps des Patienten er- folgen.Falls die Kombination unvermeidlich ist, werden entsprechend dem CYP2C19‑Status folgende Empfehlun- gen gegeben:Wenn der Genotyp nicht festgestelltwerden kann, sollte eine umfassende Überwachung hinsichtlich Sicherheit

Bei Patienten mit mindestens einem funktionalen CYP2C19‑Allel wird eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich eines Wirksamkeitsver- lusts sowohl von Voriconazol (klini- sche Anzeichen) als auch von Ataza- navir (virologisches Ansprechen) emp- fohlen.
Bei Patienten ohne funktionales CYP2C19‑Allel wird eine engmaschige klinische und Laborwert-Überwa- chung hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen empfohlen, die mit Voriconazol in Verbindung gebracht werden können.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Voriconazol 50 mg zweimal täglich (Atazanavir 300 mg/Ritonavir100 mg einmal täglich) Patienten ohne funktionales CYP2C19‑Allel	Voriconazol AUC: ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Voriconazol C^max: ↑438 % (↑355 % ↑539 %) Voriconazol C^min: ↑765 % (↑571 % ↑1,020 %) Atazanavir AUC: ↓20 % (↓35 % ↓3 %) Atazanavir C^max: ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Atazanavir C^min: ↓31 % (↓46 % ↓13 %) Ritonavir AUC:↓11 % (↓20 % ↓1 %)Ritonavir C^max: ↓11 % (↓24 % ↑4 %)Ritonavir C^min: ↓19 % (↓35 % ↑1 %)Bei einer kleinen Anzahl von Patienten ohne funktionales CYP2C19‑Allel wird eine signifikant erhöhte Voriconazol- Exposition erwartet.	und Wirksamkeit durchgeführt wer- den.
Fluconazol 200 mg einmal täglich (Atazanavir 300 mg und Ritonavir100 mg einmal täglich)	Die Konzentrationen von Atazanavir und Fluconazol wur- den durch die gemeinsame Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Fluconazol nicht signifikant verändert.	Es ist keine Dosisanpassung für Flu- conazol und Atazanavir erforderlich.
ANTIMYKOBAKTERIELLE WIRKSTOFFE
Rifabutin 150 mg zweimal wö-chentlich(Atazanavir 300 mg und Ritonavir 100 mg einmal täglich)	Rifabutin-AUC: ↑48 % (↑19 % ↑84 %) Rifabutin-C^max: ↑149 % (↑103 % ↑206 %) Rifabutin-C^min: ↑40 % (↑5 % ↑87 %)25‑O-Desacetyl-Rifabutin-AUC: ↑990 % (↑714 %↑1.361 %)25‑O-Desacetyl-Rifabutin-C^max: ↑677 % (↑513 % ↑883 %) 25‑O-Desacetyl-Rifabutin-C^min: ↑1045 % (↑715 %↑1.510 %)**Verglichen mit Rifabutin 150 mg einmal täglich allein. Gesamt-Rifabutin und 25‑O‑Desacetyl-Rifabutin-AUC:↑119 % (↑78 % ↑169 %).In früheren Studien wurde die Pharmakokinetik von Ataza- navir durch Rifabutin nicht verändert.	Zusammen mit Atazanavir angewen- det, ist die empfohlene Dosis für Rifa- butin 150 mg dreimal wöchentlich an festen Tagen (z. B. Montag-Mittwoch- Freitag). Aufgrund des zu erwarten- den Anstiegs der Rifabutin-Exposition ist ein verstärktes Monitoring bzgl.Rifabutin-assoziierter Nebenwirkun- gen einschließlich Neutropenie und Uveitis sicherzustellen. Eine weitere Dosisreduzierung von Rifabutin auf 150 mg zweimal wöchentlich an fes- ten Tagen wird bei Patienten empfoh- len, die die 150 mg-Dosis dreimal wö- chentlich nicht vertragen. Dabei ist zu bedenken, dass die zweimal wöchent- liche Dosis von 150 mg möglicherwei- se keine optimale Rifabutin-Exposition darstellt, was zum Risiko einer Rifa- mycin-Resistenz und Therapieversa- gen führen kann. Es ist keine Dosisan-passung für Atazanavir erforderlich.
Rifampicin	Rifampicin ist ein starker CYP3A4‑Induktor und verursacht nachweislich eine 72%ige Abnahme der Atazanavir‑AUC, was zu virologischem Versagen und Resistenzentwick- lung führen kann. Bei Versuchen, die verminderte Expositi- on durch eine Dosissteigerung von Atazanavir oder ande- ren Proteaseinhibitoren mit Ritonavir zu kompensieren,wurden sehr häufig Leberreaktionen beobachtet.	Die Kombination von Rifampicin und Atazanavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIPSYCHOTIKA
Quetiapin	Aufgrund der CYP3A4‑Inhibition durch Atazanavir ist eineErhöhung der Quetiapinkonzentration zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von Que- tiapin mit Atazanavir ist kontraindi- ziert, da Atazanavir die Toxizität von Quetiapin erhöhen kann. Erhöhte Que- tiapin-Plasmakonzentrationen können zum Koma führen (siehe Ab-schnitt 4.3).
Lurasidon	Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4-Inhibition die Plas- maspiegel von Lurasidon erhöhen.	Die gleichzeitige Anwendung von Lu- rasidon mit Atazanavir ist kontraindi- ziert, da dies die Lurasidon-bedingte Toxizität erhöhen kann (siehe Ab-schnitt 4.3).
SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE
H²‑Rezeptor-Antagonisten

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Ohne Tenofovir
Bei HIV‑infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung 300/100 mgeinmal täglich		Bei Patienten, die kein Tenofovir ein- nehmen:Bei Anwendung von Atazanavir300 mg und Ritonavir 100 mg zusam- men mit einem H²‑Rezeptor-Antago- nisten soll eine Dosierung äquivalent zu Famotidin 20 mg zweimal täglich nicht überschritten werden. Wenn eine höhere Dosierung eines H²‑Rezeptor- Antagonisten erforderlich ist (z. B. Fa- motidin 40 mg zweimal täglich oder äquivalente Dosierung), kann eine Er- höhung der Atazanavir/Ritonavir-Do- sis von 300/100 mg auf 400/100 mgin Erwägung gezogen werden.
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir‑AUC: ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Atazanavir‑C^max: ↓20 % (↓32 % ↓7 %)Atazanavir‑C^min: ↔1 % (↓16 % ↑18 %)
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir‑AUC: ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Atazanavir‑C^max: ↓23 % (↓33 % ↓12 %)Atazanavir‑C^min: ↓20 % (↓31 % ↓8 %)
Bei gesunden Probanden mit Atazanavir/Ritonavir in höherer Dosierung von 400/100 mg einmaltäglich
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir‑AUC: ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Atazanavir‑C^max: ↔2 % (↓13 % ↑8 %) Atazanavir‑C^min: ↓14 % (↓32 % ↑8 %)
Mit Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg einmal täglich (entspricht 245 mg Tenofovirdisoproxil)
Bei HIV‑infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der empfohlenen Dosierung 300/100 mgeinmal täglich		Bei Patienten, die Tenofovirdisopro- xilfumarat einnehmen:Wenn Atazanavir/Ritonavir gleichzei- tig zusammen mit Tenofovirdisopro- xilfumarat und einem H²‑Rezeptor- Antagonisten angewendet werden soll, wird eine Dosiserhöhung von Ata- zanavir auf 400 mg mit 100 mg Rito- navir empfohlen. Eine Dosis, die40 mg Famotidin zweimal täglich ent- spricht, sollte nicht überschritten wer- den.
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir‑AUC: ↓21 % (↓34 % ↓4 %)* Atazanavir‑C^max: ↓21 % (↓36 % ↓4 %)Atazanavir‑C^min: ↓19 % (↓37 % ↑5 %)
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir‑AUC: ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Atazanavir‑C^max: ↓23 % (↓36 % ↓8 %)Atazanavir‑C^min: ↓25 % (↓47 % ↑7 %)
Bei HIV‑infizierten Patienten mit Atazanavir/Ritonavir in der erhöhten Dosierung 400/100 mg ein-mal täglich
Famotidin 20 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC: ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)Atazanavir C^max: ↑18 % (↑6,7 % ↑31 %)Atazanavir C^min: ↑24 % (↑10 % ↑39 %)*
Famotidin 40 mg zweimal täglich	Atazanavir AUC: ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Atazanavir C^max: ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Atazanavir C^min: ↔1,3 % (↓10 % ↑15)**Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ri- tonavir 100 mg einmal täglich und Tenofovirdisoproxilfu- marat 300 mg jeweils als Einmaldosis mit einer Mahlzeit. Im Vergleich zu Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg ohne Tenofovirdisoproxilfumarat wird erwartet, dass die Atazanavirkonzentrationen zusätzlich um 20 % verringert sind.Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist eine verrin- gerte Löslichkeit von Atazanavir, da H²‑Blocker denpH‑Wert im Magen erhöhen.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Protonenpumpeninhibitoren
Omeprazol 40 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg-lich)	Atazanavir (morgens): 2 h nach Omeprazol Atazanavir‑AUC: ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Atazanavir‑C^max: ↓66 % (↓62 % ↓49 %)Atazanavir‑C^min: ↓65 % (↓71 % ↓59 %)	Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir mit Ritonavir und Protonen- pumpeninhibitoren wird nicht empfoh- len. Wenn die Kombination als unver- meidbar beurteilt wird, wird eine eng- maschige klinische Überwachung in Kombination mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit100 mg Ritonavir empfohlen; Dosie- rungen von Protonenpumpeninhibito- ren vergleichbar mit Omeprazol 20 mg sollten nicht überschritten werden. (siehe Abschnitt 4.4).
Omeprazol 20 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)	Atazanavir (morgens): 1 h nach Omeprazol Atazanavir‑AUC: ↓30 % (↓43 % ↓14 %)* Atazanavir‑C^max: ↓31 % (↓42 % ↓17 %)* Atazanavir‑C^min: ↓31 % (↓46 % ↓12 %)**Verglichen mit Atazanavir 300 mg einmal täglich und Ri- tonavir 100 mg einmal täglich.Die Verringerung von AUC, C^max und C^min wurde nicht ab-geschwächt, wenn eine erhöhte Dosis von Atazanavir/Ri- tonavir (400/100 mg einmal täglich) um 12 Stunden zeit- lich von Omeprazol getrennt wurde. Obwohl dies nicht un- tersucht wurde, werden für andere Protonenpumpeninhi- bitoren ähnliche Ergebnisse erwartet. Die Verringerung der Atazanavir-Exposition könnte die Wirksamkeit von Ataza- navir negativ beeinflussen. Der Mechanismus der Wech- selwirkung ist eine verringerte Löslichkeit von Atazanavir, da durch Protonenpumpeninhibitoren der pH‑Wert im Ma- gen angehoben wird.
Antazida
Antazida und gepufferte Arzneimit- tel	Verringerte Atazanavir-Plasmaspiegel können in Folge ei- nes erhöhten gastrischen pH‑Wertes auftreten, wenn Ant- azida, einschließlich gepufferter Arzneimittel, zusammenmit Atazanavir eingenommen werden.	Atazanavir sollte zwei Stunden vor oder eine Stunde nach Antazida oder gepufferten Arzneimitteln eingenom-men werden.
ALPHA-1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST
Alfuzosin	Möglicherweise erhöhte Alfuzosinkonzentrationen, die zu Hypotonie führen können. Der Mechanismus der Wechsel- wirkung ist die CYP3A4‑Hemmung durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Alfu- zosin mit Atazanavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANTIKOAGULANTIEN
Direkt wirkende orale Antikoagulantien (DOACs)
Apixaban Rivaroxaban	Potenzial für erhöhte Apixaban- und Rivaroxaban-Konzen- trationen, die zu einem höheren Blutungsrisiko führen kön- nen.Der Mechanismus der Interaktion ist die Hemmung von CYP3A4 / und P-gp durch Atazanavir/Ritonavir.Ritonavir ist ein starker Inhibitor sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp.Atazanavir ist ein Inhibitor von CYP3A4. Die mögliche Hemmung von P-gp durch Atazanavir ist unbekannt undkann nicht ausgeschlossen werden.	Die gleichzeitige Anwendung von Api- xaban oder Rivaroxaban und Atazana- vir mit Ritonavir wird nicht empfohlen.
Dabigatran	Potenzial für erhöhte Dabigatran-Konzentrationen, die zu einem höheren Blutungsrisiko führen können. Der Mecha- nismus der Interaktion ist die P‑gp-Hemmung.Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbe- kannt und kann nicht ausgeschlossen werden.	Die gleichzeitige Anwendung von Da- bigatran und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen.
Edoxaban	Potenzial für erhöhte Edoxaban-Konzentrationen, die zu einem höheren Blutungsrisiko führen können. Der Mecha- nismus der Interaktion ist die P-gp-Hemmung durch Ata- zanavir/Ritonavir.Ritonavir ist ein starker P-gp-Hemmer.Eine mögliche P-gp-Hemmung durch Atazanavir ist unbe- kannt und kann nicht ausgeschlossen werden.	Edoxaban sollte in Kombination mit Atazanavir mit Vorsicht angewendet werden.In den Abschnitten 4.2 und 4.5 der Fachinformation von Edoxaban finden sich geeignete Dosierungsempfehlun- gen für die gleichzeitige Anwendungvon Edoxaban mit P-gp-Inhibitoren.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Vitamin-K-Antagonisten
Warfarin	Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir kann zu einer Zunahme oder Abnahme der Warfarin-Konzentrationen führen.	Es wird empfohlen, dass die Interna- tional Normalised Ratio (INR) wäh- rend der Behandlung mit Atazanavir, besonders zu Therapiebeginn, sorgfäl-tig überwacht wird.
ANTIEPILEPTIKA
Carbamazepin	Atazanavir kann aufgrund von CYP3A4‑Inhibition die Plas-maspiegel von Carbamazepin erhöhen.Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung von Car- bamazepin kann eine Verringerung der Atazanavir-Exposi- tion nicht ausgeschlossen werden.	Carbamazepin in Kombination mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist aufgrund des Risikos für den Ver- lust des virologischen Ansprechens und einer Resistenzentwicklung kon- traindiziert (siehe Abschnitt 4.3).Das virologische Ansprechen des Pati- enten sollte engmaschig überwachtwerden.
Phenytoin, Phenobarbital	Ritonavir kann aufgrund von CYP2C9- und CYP2C19‑Inhibition die Plasmaspiegel von Phenytoin und/oder Phenobarbital senken.Aufgrund der Enzym-induzierenden Wirkung von Phenyto- in/Phenobarbital kann eine Verringerung der Atazanavir- Exposition nicht ausgeschlossen werden.	Phenobarbital und Phenytoin in Kom- bination mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) sind aufgrund des Risikos für den Verlust des virologischen An- sprechens und einer Resistenzent- wicklung kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).Das virologische Ansprechen des Pati- enten sollte engmaschig überwachtwerden.
Lamotrigin	Die gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin mit Atazana- vir/Ritonavir kann aufgrund einer UGT1A4‑Induktion die Lamotrigin-Plasmakonzentrationen verringern.	Lamotrigin sollte in Kombination mit Atazanavir/Ritonavir mit Vorsicht an- gewendet werden.Falls nötig, sind die Lamotrigin-Kon-zentrationen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
ANTINEOPLASTISCHE MITTEL UND IMMUNSUPRESSIVA
Antineoplastische Mittel
Apalutamid	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid und die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir/Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung mit Ata- zanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist aufgrund einer potenziell reduzierten Atazanavir- und Ritonavir-Plasmakon- zentration mit anschließendem Ver- lust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Darüber hinaus können die Serumkon- zentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Anwendung von Ataza- navir/Ritonavir erhöht sein, was in der Folge möglicherweise zu schwerwie- genden unerwünschten Ereignissenwie Krampfanfällen führen kann.
Encorafenib	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von En- corafenib und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist aufgrund eines möglichen Verlusts des virologischen Ansprechens, einer Resistenzentwick- lung, einer Erhöhung der Encorafenib- Plasmakonzentration und eines da- raus entstehenden Risikos schwer- wiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Inter- valls, kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3).
Ivosidenib	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Ivo- sidenib und Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist aufgrund eines mögli- chen Verlusts des virologischen An- sprechens, einer Resistenzentwick- lung, einer Erhöhung der Ivosidenib- Plasmakonzentration und eines da- raus entstehenden Risikos schwer- wiegender unerwünschter Ereignisse, wie z. B. Verlängerung des QT-Inter- valls, kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3).
Irinotecan	Atazanavir hemmt die UGT und kann Auswirkungen auf den Metabolismus von Irinotecan haben, was zu einer er- höhten Irinotecan-Toxizität führen kann.	Wenn Atazanavir zusammen mit Irino- tecan angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig auf mit Irinote- can assoziierte Nebenwirkungen über-wacht werden.
Immunsuppressiva
Cyclosporin Tacrolimus Sirolimus	Die Konzentrationen dieser Immunsuppressiva können bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir aufgrund der Hemmung von CYP3A4 erhöht sein.	Eine engmaschigere Überwachung der therapeutischen Konzentrationen dieser Arzneimittel wird bis zur Stabili-sierung der Plasmaspiegel empfohlen.
KARDIOVASKULÄRE WIRKSTOFFE
Antiarrhythmika

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
Amiodaron, Lidocain (systemisch), Chinidin	Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Anwendung von Atazanavir erhöht sein. Der Wechselwirkungsmechanismus von Amiodaron oder Li- docain (systemisch) und Atazanavir beruht auf der Hem- mung von CYP3A. Chinidin hat eine geringe therapeuti- sche Breite und ist aufgrund der möglichen Hemmungvon CYP3A durch Atazanavir kontraindiziert.	Vorsicht ist geboten und es wird, so- fern möglich, eine Überwachung der therapeutischen Konzentration emp- fohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Calciumkanalblocker
Bepridil	Atazanavir darf nicht in Kombination mit Arzneimitteln an-gewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben.	Die gleichzeitige Anwendung mit Be- pridil ist kontraindiziert (siehe Ab-schnitt 4.3).
Diltiazem 180 mg einmal täglich (Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Diltiazem‑AUC: ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Diltiazem‑C^max: ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Diltiazem‑C^min: ↑142 % (↑114 % ↑173 %)Desacetyl-Diltiazem‑AUC: ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Desacetyl-Diltiazem‑C^max: ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Desacetyl-Diltiazem‑C^min: ↑121 % (↑102 % ↑142 %)Es wurde keine signifikante Auswirkung auf Atazanavir- Konzentrationen beobachtet. Im Vergleich zu Atazanavir allein war ein erhöhtes maximales PR‑Intervall zu beob- achten. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Atazanavir/Ritonavir wurde nicht untersucht.Der Mechanismus der Wechselwirkung von Diltiazem undAtazanavir ist die Hemmung von CYP3A4.	Eine anfängliche Dosisreduktion von Diltiazem um 50 % mit nachfolgender Dosistitration nach Bedarf und unter EKG‑Überwachung wird empfohlen.
Verapamil	Serumkonzentrationen von Verapamil können durch Ata- zanavir aufgrund der Hemmung von CYP3A4 erhöht sein.	Bei gleichzeitiger Anwendung von Ve- rapamil und Atazanavir ist Vorsichtgeboten.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
KORTIKOSTEROIDE
Dexamethason und andere Kortiko- steroide (alle Arten der Anwen- dung)	Die gleichzeitige Anwendung mit Dexamethason oder an- deren Kortikosteroiden, die CYP3A induzieren, kann zu ei- nem Verlust der therapeutischen Wirkung von Atazanavir und zur Entwicklung einer Resistenz gegen Atazanavir und/oder Ritonavir führen. Die Anwendung alternativer Kortikosteroide ist in Erwägung zu ziehen.Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Induktion von CYP3A4 durch Dexamethason und die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung mit Kor- tikosteroiden (alle Arten der Anwen- dung), die über CYP3A metabolisiert werden, insbesondere bei Langzeitan- wendung, kann das Risiko für die Ent- wicklung systemischer Kortikosteroid- Effekte, einschließlich Cushing-Syn- drom und Nebennierensuppression, erhöhen. Der potenzielle Nutzen einer Behandlung sollte gegenüber dem Ri- siko systemischer Kortikosteroid-Ef- fekte abgewogen werden.Für die gleichzeitige Anwendung ku- tan verabreichter Kortikosteroide, die empfindlich für eine CYP3A-Hem- mung sind, sind Informationen über Bedingungen oder Anwendungen, die die systemische Absorption des Korti- kosteroids erhöhen, der jeweiligenFachinformation zu entnehmen.
Fluticasonpropionat 50 µg intrana- sal viermal täglich über 7 Tage an- gewendet(Ritonavir 100 mg Kapseln zweimaltäglich) UndInhalative/nasale Kortikosteroide	Die Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat stiegen signi- fikant an, während die endogenen Kortisonspiegel um et- wa 86 % sanken (90 % Konfidenzintervall 82‑89 %). Deutli- chere Auswirkungen sind möglicherweise nach Inhalation von Fluticasonpropionat zu erwarten. Systemische korti- kosteroide Wirkungen einschließlich Cushing-Syndrom und Suppression der Nebennierenfunktion wurden bei Pa- tienten berichtet, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticasonpropionat er- hielten. Diese könnten ebenso bei anderen Kortikosteroi- den (z. B. Budesonid) auftreten, die über P450 3A metabo- lisiert werden. Die Auswirkungen einer hohen systemi- schen Fluticason-Exposition auf den Ritonavir-Plasma- spiegel sind bisher unbekannt. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4.Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir (mit oder oh- ne Ritonavir) und anderen inhalativen/nasalen Kortikoste- roiden führt voraussichtlich zu denselben Wirkungen.	Eine gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit diesen durch CYP3A4 metabolisierten Glukokortiko- iden wird nicht empfohlen, es sei denn der mögliche Nutzen einer Behand- lung überwiegt die Risiken systemi- scher kortikosteroider Wirkungen (sie- he Abschnitt 4.4). Eine Reduktion der Kortikosteroiddosis zusammen mit ei- ner engmaschigen Überwachung der lokalen und systemischen Wirkungen sollte in Betracht gezogen werden, oder es sollte ein Wechsel auf ein Glu- kokortikoid, das kein Substrat von CYP3A4 darstellt (z. B. Beclometa- son), erwogen werden. Darüber hin- aus muss möglicherweise im Falle ei- nes Absetzens der Glukokortikoide ei- ne schrittweise Dosisreduktion über einen längeren Zeitraum erfolgen.Die gleichzeitige Anwendung inhalati- ver/nasaler Kortikosteroide mit Ataza- navir (mit oder ohne Ritonavir) kann die Plasmakonzentrationen der inhala- tiven/nasalen Kortikosteroide erhö- hen. Mit Vorsicht anwenden. Ziehen Sie Alternativen zu inhalativen/nasa- len Kortikosteroiden in Betracht, ins-besondere bei Langzeitanwendung.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
EREKTILE DYSFUNKTION
PDE5‑Inhibitoren
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil	Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil werden durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu einer erhöhten Konzentration des PDE5‑Inhibitors und einem vermehrten Auftreten von mit PDE5‑Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen, einschließlich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus, führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4.	Patienten müssen vor diesen mögli- chen Nebenwirkungen gewarnt wer- den, wenn sie PDE5‑Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zusammen mit Atazanavir anwenden (siehe Abschnitt 4.4).Siehe auch PULMONALE ARTERIELLEHYPERTONIE in dieser Tabelle für zu- sätzliche Information zur gleichzeiti- gen Anwendung von Atazanavir mit Sildenafil.
GONADOTROPIN-RELEASING-HORMON(GnRH)-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Elagolix	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist eine erwartete Erhöhung der Elagolix-Exposition bei Vorhandensein einer Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Rito- navir.	Die gleichzeitige Anwendung von Ela- golix 200 mg zweimal täglich mit Ata- zanavir (mit oder ohne Ritonavir) über mehr als 1 Monat wird aufgrund des potenziellen Risikos unerwünschter Ereignisse wie Knochenverlust und Er- höhungen der Lebertransaminasen nicht empfohlen. Die gleichzeitige An- wendung von Elagolix 150 mg einmal täglich mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) ist auf einen Zeitraum von6 Monaten zu begrenzen.
KINASE-INHIBITOREN
Fostamatinib	Der Mechanismus der Wechselwirkung ist die Hemmung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Fostamatinib mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) kann die Plasmakon- zentration von R406, dem aktiven Me- taboliten von Fostamatinib, erhöhen. Es ist auf Toxizitäten im Zusammen- hang mit der R406-Exposition zu über- wachen, die zu dosisbedingten uner- wünschten Ereignissen wie Hepatoto- xizität und Neutropenie führen kann. Eine Dosisreduktion von Fostamatinibkann erforderlich sein.
PFLANZLICHE HEILMITTEL
Johanniskraut (Hypericum perfora tum)	Es ist zu erwarten, dass eine gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut mit Atazanavir zu einer signifikanten Re- duktion der Plasmaspiegel von Atazanavir führen kann.Dieser Effekt kann durch Induktion von CYP3A4 hervorge- rufen werden. Es besteht das Risiko eines Therapieversa- gens sowie einer Resistenzentwicklung (siehe Ab-schnitt 4.3).	Die gleichzeitige Anwendung von Ata- zanavir zusammen mit Präparaten, die Johanniskraut enthalten, ist kon- traindiziert.

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
HORMONELLE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol 25 μg + Norgesti-mat(Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)	Ethinylestradiol‑AUC: ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Ethinylestradiol‑C^max: ↓16 % (↓26 % ↓5 %) Ethinylestradiol‑C^min: ↓37 % (↓45 % ↓29 %) Norgestimat‑AUC: ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Norgestimat‑C^max: ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Norgestimat‑C^min: ↑102 % (↑77 % ↑131 %)Während die Konzentration von Ethinylestradiol durch die Einnahme von Atazanavir allein erhöht wurde (aufgrund der Hemmung von sowohl UGT als auch CYP3A4), war der Nettoeffekt von Atazanavir/Ritonavir eine Senkung des Ethinylestradiolspiegels aufgrund der induzierenden Wirkung von Ritonavir.Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entspre- chenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliance beeinflussen.	Bei gleichzeitiger Anwendung eines oralen Kontrazeptivums mit Atazana- vir/Ritonavir wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum mindestens 30 µg Ethinylestradiol enthalten sollte. Die Patientin sollte auf die strikte Ein- haltung des Dosierungsschemas für das Kontrazeptivum hingewiesen wer- den. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir mit anderen hor- monellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gesta- gene als Norgestimat enthalten, wur- de nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden. Eine andere zuver- lässige Methode zur Empfängnisver- hütung sollte in Betracht gezogen werden.
Ethinylestradiol 35 µg + Norethin-dron(Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Ethinylestradiol AUC: ↑48 % (↑31 % ↑68 %) Ethinylestradiol C^max: ↑15 % (↓1 % ↑32 %) Ethinylestradiol C^min: ↑91 % (↑57 % ↑133 %) Norethindron-AUC: ↑110 % (↑68 % ↑162 %) Norethindron-C^max: ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Norethindron-C^min: ↑262 % (↑157 % ↑409 %)Die Erhöhung der Gestagenexposition kann zu entspre- chenden Nebenwirkungen führen (z. B. Insulinresistenz, Dyslipidämie, Akne und Schmierblutungen) und dadurchmöglicherweise die Compliance beeinflussen.
LIPIDMODIFIZIERENDE WIRKSTOFFE
HMG‑CoA-Reduktasehemmer
Simvastatin Lovastatin	Der Metabolismus von Simvastatin und Lovastatin ist stark abhängig von CYP3A4, eine gleichzeitige Anwen- dung mit Atazanavir kann zu erhöhten Konzentrationen führen.	Die gleichzeitige Anwendung von Sim- vastatin oder Lovastatin mit Atazana- vir ist kontraindiziert aufgrund eines erhöhten Risikos für Myopathien ein- schließlich Rhabdomyolyse (siehe Ab-schnitt 4.3).
Atorvastatin	Das Risiko für Myopathien einschließlich Rhabdomyolyse kann auch erhöht sein in Kombination mit Atorvastatin, das ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert wird.	Die gleichzeitige Anwendung von Ator- vastatin mit Atazanavir wird nicht empfohlen. Wenn die Anwendung von Atorvastatin unbedingt erforderlich ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis von Atorvastatin bei engmaschigen Si- cherheitskontrollen angewendet wer-den (siehe Abschnitt 4.4).
Pravastatin Fluvastatin	Auch wenn es nicht untersucht wurde, besteht die Mög- lichkeit einer Erhöhung der Pravastatin- oder Fluvastatin- Exposition, wenn diese zusammen mit Proteaseinhibito- ren angewendet werden. Pravastatin wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert. Fluvastatin wird teilweise durchCYP2C9 metabolisiert.	Es ist Vorsicht geboten.
Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe
Lomitapid	Lomitapid ist für den Metabolismus stark von CYP3A4 ab- hängig, und die gemeinsame Anwendung von Atazanavir mit Ritonavir kann zu erhöhten Konzentrationen führen.	Die gleichzeitige Anwendung von Lo- mitapid und Atazanavir mit Ritonavir ist kontraindiziert aufgrund eines po- tenziellen Risikos für deutlich erhöhte Transaminasewerte und Hepatotoxizi-tät (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel nach Therapiegebieten	Wechselwirkung	Empfehlungen zur gleichzeitigen An-wendung
BETA-AGONISTEN ZUR INHALATION
Salmeterol	Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu er- höhten Konzentrationen von Salmeterol und vermehrtem Auftreten von mit Salmeterol assoziierten Nebenwirkun- gen führen.Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hem-mung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Die gleichzeitige Anwendung von Sal- meterol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
OPIOIDE
Buprenorphin, einmal täglich, stabi- le Erhaltungsdosis(Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täg- lich)	Buprenorphin‑AUC: ↑67 % Buprenorphin‑C^max: ↑37 % Buprenorphin‑C^min: ↑69 % Norbuprenorphin‑AUC: ↑105 % Norbuprenorphin‑C^max: ↑61 % Norbuprenorphin‑C^min: ↑101 %Der Wechselwirkungsmechanismus ist CYP3A4- undUGT1A1‑Hemmung.Die Konzentrationen von Atazanavir (wenn es mit Ritona- vir gegeben wurde) waren nicht signifikant beeinträchtigt.	Bei gemeinsamer Anwendung mit Atazanavir mit Ritonavir ist eine klini- sche Überwachung bezüglich Sedie- rung und kognitiver Effekte angezeigt. Eine Reduktion der Buprenorphindosis kann in Betracht gezogen werden.
Methadon, stabile Erhaltungsdosis(Atazanavir 400 mg einmal täglich)	Es wurde keine signifikante Wirkung auf die Methadonkonzentrationen beobachtet. Da eine niedrige Dosis Ritonavir (100 mg zweimal täglich) keine signifikan- te Wirkung auf die Methadonkonzentrationen hatte, wird auf Grundlage dieser Daten keine Wechselwirkung erwar- tet, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewen-det wird.	Es ist keine Dosisanpassung notwen- dig, wenn Methadon zusammen mit Atazanavir angewendet wird.
PULMONALE ARTERIELLE HYPERTONIE
PDE5‑Inhibitoren
Sildenafil	Die gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann zu er- höhten Konzentrationen des PDE5‑Inhibitors und ver- mehrtem Auftreten von mit PDE5‑Inhibitoren assoziierten Nebenwirkungen führen.Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist die Hem- mung von CYP3A4 durch Atazanavir und/oder Ritonavir.	Für Sildenafil zur Behandlung der pul- monalen arteriellen Hypertonie wurde für eine gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir keine sichere und wirksa- me Dosis ermittelt. Sildenafil ist kon- traindiziert, wenn es zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonieeingesetzt wird (siehe Abschnitt 4.3).
SEDATIVA
Benzodiazepine
Midazolam Triazolam	Midazolam und Triazolam werden weitgehend durch CYP3A4 metabolisiert. Eine gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir kann einen starken Konzentrationsanstieg die- ser Benzodiazepine auslösen. Es wurde keine Arzneimit- telwechselwirkungsstudie hinsichtlich der gemeinsamen Anwendung von Atazanavir mit Benzodiazepinen durch- geführt. Durch Extrapolation von Daten anderer CYP3A4‑Inhibitoren werden deutlich höhere Plasmakon- zentrationen erwartet, wenn Midazolam oral angewendet wird. Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3- bis 4‑fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.	Gleichzeitige Anwendung von Ataza- navir mit Triazolam oder oral ange- wendetem Midazolam ist kontraindi- ziert (siehe Abschnitt 4.3), während bei gleichzeitiger Anwendung von Ata- zanavir mit parenteral verabreichtem Midazolam Vorsicht geboten ist.Wenn Atazanavir gleichzeitig mit parenteralen Darreichungsformen von Midazolam angewendet wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder in einer ähnlichen Umgebung erfolgen, in der eine engmaschige Überwachung und entsprechende medizinische Be- treuung im Falle einer Atemdepressi- on und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet ist. Eine Dosisanpas- sung für Midazolam sollte erwogen werden, besonders wenn mehr als ei- ne Einzeldosis Midazolam verabreichtwird.

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arzneimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von:

Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen. Die gleich- zeitige Anwendung mit Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital ist kontraindiziert.
Gleichzeitige Anwendung von Famotidin wird nicht empfohlen, wenn allerdings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritona- vir entweder 2 Stunden nach Famotidin oder 12 Stunden davor angewendet werden. Die Einzeldosis von Famotidin sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.
Folgendes ist zu beachten:
- Die gleichzeitige Anwendung von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apixaban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen
- Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Atazanavirkonzentrationen be- einflussen
- Gleichzeitige Anwendung von Fluticason und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhö- hen relativ zur Gabe von Fluticason alleine
- Wenn ein orales Kontrazeptivum gleichzeitig mit Atazanavir ohne Ritonavir angewendet wird, wird empfohlen,
  
  dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol enthält
- Es ist keine Dosisanpassung von Lamotrigin erforderlich

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen bei schwangeren Frauen (zwischen 300‑1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Ab- schnitt 5.3). Die Anwendung von Atazanavir Viatris mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen wer- den, vorausgesetzt, dass der mögliche Nutzen das mögliche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424‑182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovudin/Lamivu- din bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30 %) Frauen unter Ataza- navir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62 %) Frauen unter Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbilirubinämie vom Grad 3‑4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klinischen Studie AI424‑182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge untersucht, die eine antiretrovirale prophylaktische Therapie (welche kein Atazanavir enthielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Geburt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV‑1-DNA-Test auf- wiesen. Drei von 20 Säuglingen (15 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg behandelt wur- den und vier von 20 Säuglingen (20 %), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg behandelt wur- den, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3‑4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40 Kindern in die- ser Studie erhielten für maximal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugeborenen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazanavir Viatris mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiolo- gische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie verstärkt und zum Kernikterus bei Neugeborenen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Überwachung der Schwangeren erwogen werden.

Stillzeit

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden,

wird empfohlen, dass HIV‑infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszy-

klus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Be-

nommenheit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Atazanavir in Kombinationstherapie mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde in kontrollierten klinischen Studien mit 1.806 erwachsenen Patienten evaluiert, die einmal täglich 400 mg Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen mittlere Be- handlungsdauer und 152 Wochen maximale Behandlungsdauer) oder einmal täglich 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir

(655 Patienten, 96 Wochen mittlere Behandlungsdauer und 108 Wochen maximale Behandlungsdauer) erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwischen den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, und den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, abgesehen davon, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bilirubin- spiegel für Atazanavir mit Ritonavir häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedweden Schweregrades, die sehr häufig und zumindest in einem möglichen Kausalzusam- menhang mit Behandlungsschemata berichtet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20 %), Durchfall (10 %) und Ikterus (13 %). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häufig- keit eines Ikterus 19 %. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weniger Tage bis zu wenigen Monaten nach Behand- lungsbeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach

Markteinführung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb je-

der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems	gelegentlich: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:	gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteiger-ter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen:	gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst, Schlaflosigkeit,Schlafstörungen, anomale Träume
Erkrankungen des Nervensystems:	häufig: Kopfschmerzen;gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Be- nommenheit, Dysgeusie
Augenerkrankungen:	häufig: Ikterus der Augen
Herzerkrankungen:	gelegentlich: Torsade de pointes^a;selten: QTc‑Verlängerunga, Ödem, Palpitation
Gefäßerkrankungen:	gelegentlich: Bluthochdruck
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Medi-astinums:	gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie;gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Sto- matitis, Blähungen, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen:	häufig: Ikterus;gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasisa, Cholestasea; selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitisa
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	häufig: Ausschlag;gelegentlich: Erythema multiformea,b, toxisches Exanthema,b, Arzneimit- telexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn- drom)a,b, Angioödema, Urticaria, Alopezie, Juckreiz;selten: Stevens-Johnson-Syndroma,b, vesikulobullöser Ausschlag, Ekzem,Gefäßerweiterung
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran-kungen:	gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie;selten: Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:	gelegentlich: Nierensteine, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisurie, interstitiel- le Nephritis; chronische Nierenerkrankung^aselten: Nierenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrü-se:	gelegentlich: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei- chungsort:	häufig: Erschöpfung;gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie; selten: anomaler Gang

a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und ande-

ren verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321).

b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkran- kung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbe- kannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftre-

ten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syndrome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exantheme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der

Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und sys- temischen Symptomen (DRESS‑Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Ab- schnitt 4.4).

Laborwertabweichungen

Die am häufigsten berichteten Laborwertabweichungen bei Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87 % Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37 % (6 % Grad 4). Unter den vorbehan- delten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3‑4. Unter den nicht vorbehandelten Pati- enten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 96 Wochen behandelt wurden, hatten 48 % einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3‑4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante Laborwertabweichungen (Grad 3 oder 4), berichtet bei ≥ 2 % der Patienten, die Regime mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Kreatinkinase (7 %), erhöhte Alaninaminotransferase/ Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) (5 %), niedrige Neutrophilenzahl (5 %), erhöhte Aspartataminotransferase/Se- rum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3 %) und erhöhte Lipase (3 %).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3‑4 ALT/AST‑Anstieg und einen Grad 3‑4 Gesamtbilirubin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazanavir bei Kindern, die 3 Monate bis unter

18 Jahre alt waren und entweder die Darreichungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten, 115 Wochen. Das Sicher- heitsprofil in diese Studie war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23 %) als auch zweiten Grades (1 %) berichtet. Die am häufigsten berichtete Laborwertab- weichung bei Kindern, die Atazanavir erhielten, war eine Erhöhung des Gesamtbilirubins (≥ 2,6‑fach ULN, Grad 3‑4), die bei 45 % der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behandlungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachsenenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kindern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubinspiegel

(≥ 2,6‑facher ULN, Grad 3-4; 16 %) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33 %), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verursacht. In

diesen Studien wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berichtet als bei Erwachsenen. Andere spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B- und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazanavir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chroni- scher Hepatitis B oder C koinfiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Lebertransaminase-Wer- ten bei Studienbeginn höher als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede bezüglich der Häu- figkeit von Bilirubin-Erhöhungen zwischen diesen Patienten und Patienten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von He- patitis oder der Transaminase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regi- men von Vergleichspräparaten ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierli- che Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Ge- org-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne unerwünschte symptomatische Wirkungen eingenommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne da- mit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR‑Intervalls auftreten (siehe Abschnitte 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazanavir sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klinischen Zustands des Patienten. Falls indiziert, sollte die Entfernung von nicht resorbiertem Atazanavir durch induziertes Erbrechen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der Entfernung von nicht resorbiertem Wirkstoff helfen. Es gibt kein spezifisches Antidot bei ei- ner Überdosierung mit Atazanavir. Da Atazanavir vornehmlich in der Leber metabolisiert wird und einer starken Proteinbindung un- terliegt, wird eine Dialyse wahrscheinlich keine signifikante Entfernung dieses Arzneimittels bewirken.

Pharmakologische Eigenschaften - Atazanavir 300 mg

Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva für systemische Gabe, Proteasehemmer,

ATC‑Code: J05AE08

Wirkungsmechanismus

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV‑1-Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blockiert selektiv das virusspezifische Processing der viralen gag-pol Proteine in HIV‑1‑infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro:^{Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti‑HIV‑1‑Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und}eine Anti‑HIV‑2‑Aktivität auf.

Resistenz

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungeboostertes Atazanavir erhielten, ist die I50L‑Substitution, manchmal in Verbindung mit einer A71V‑Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Ataza- navir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29‑Fachen ohne Hinweis auf eine phänotypische Kreuzresistenz gegenüber anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die geboostertes Atazanavir erhiel- ten, trat bei Patienten ohne PI‑Substitution zu Studienbeginn keine I50L‑Substitution auf. Die N88S‑Substitution wurde bei Patien- ten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Substitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutio- nen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wo-chen)
Häufigkeit	De-novo-PI-Substitution (n = 26)^a
> 20 %	keine
10‑20 %	keine

a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥ 400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir behandelten Patienten mit virologischem Versagen trat eine M184I/V‑Substitution auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologi- sche Versager bezeichnet wurden unter einer Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquina- vir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30 %) den zuvor bei Therapie-naiven Patien- ten beschriebenen I50L‑Phänotyp auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wo-chen)
Häufigkeit	De-novo-PI-Substitution (n = 35)^a,b
> 20 %	M36, M46, I54, A71, V82
10‑20 %	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV‑RNA ≥ 400 Kopien/ml).

^b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]>5,2). Die FC‑Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir gerichtet und spiegelt möglicherweise das Wie- derauftreten einer archivierten Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der vorbehandelten Population aus Studie 045 wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehandelten Patienten entsteht hauptsächlich durch Akkumulation von majoren und minoren Resistenz-Mutationen, die zuvor als an der Proteasehemmer-Resistenzentstehung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten, in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in Kombination mit der fixen Dosiskombination Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zum Lopinavir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlege- ne) antivirale Wirksamkeit, beurteilt durch den Anteil der Patienten mit HIV‑RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Tabelle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen zeigten eine dauerhafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138^a

Parameter	Atazanavir/Ritonavirb(300 mg/100 mg einmal täglich) n = 440		Lopinavir/Ritonavirc(400 mg/100 mg zweimal täglich) n = 443
	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96
HIV‑RNA < 50 Kopien/ml, %
Alle Patienten^d	78	74	76	68
Differenzschätzung[95 % KI]^d	Woche 48: 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %]Woche 96: 6,1 % [0,3 %, 12,0 %]
Per-Protocol-Analyse^e	86(n = 392^f)	91(n = 352)	89(n = 372)	89(n = 331)
Differenzschätzung^e[95 % KI]	Woche 48: -3 % [-7,6 %, 1,5 %]Woche 96: 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %]
HIV-RNA < 50 Kopien/ml, % nach Ausgangswert^d
HIV-RNA< 100.000 Kopien/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥ 100.000 Kopien/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
CD4-Zellzahl<50 Zellen/mm³	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 bis <100 Zellen/mm³	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 bis < 200 Zellen/mm³	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥ 200 Zellen/mm³	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log¹⁰ Kopien/ml
Alle Patienten	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm³
Alle Patienten	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm³; nach Ausgangswert
HIV-RNA< 100.000 Kopien/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥ 100.000 Kopien/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

^a Die durchschnittliche CD4‑Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm³ (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm³) und der durchschnittliche

Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log¹⁰ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log¹⁰ Kopien/ml).

b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).

c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).

d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden.

e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen.

f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir vom geboosterten Atazanavir-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichsstudie nach einer 26- bis 30‑wöchigen Induktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Rito- navir 100 mg einmal täglich und zwei NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir 400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, angewen- det während einer 48‑wöchigen Erhaltungsphase (n = 87) vergleichbare antivirale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritonavir und zwei NRTIs (n = 85) bei HIV‑infizierten Patienten mit vollständig supprimierter HIV‑Replikation, bewertet durch den Anteil an Patienten mit HIV‑RNA< 50 Kopien/ml: 78 % der Patienten auf ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs verglichen mit 75 % auf Atazana- vir + Ritonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13 %) in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 6 (7 %) in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten ei- nen virologischen Durchbruch. 4 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ri- tonavir hatten einen Wert von HIV‑RNA> 500 Kopien/ml während der Erhaltungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V‑Substitution in der reversen Transkriptase, die Resistenz auf La- mivudin und Emtricitabin erzeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir kam es zu weniger Behandlungsabbrüchen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es weniger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Ver- gleich zu der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwachsenen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizentrische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) und Atazanavir/ Saquinavir (400/1.200 mg einmal täglich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), jeweils in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat (siehe Abschnitte 4.8) und einem NRTI, bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Therapieregimen auftrat. In diesen Regimen muss- ten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein. Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der anti- retroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34 % der Patienten einen PI, und 60 % der Patienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13 %) Patienten im Behandlungs- arm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14 %) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI‑Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32 % der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als zwei NRTI‑Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung der HIV‑RNA gegenüber Studienbeginn, ge- messen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48^a und in Woche 96 (Studie 045)

Parameter	ATV/RTV^b (300 mg/100 mg einmaltäglich)n = 120		LPV/RTV^c (400 mg/100 mg zweimaltäglich)n = 123		Zeitgemittelter Unterschied ATV/RTV-LPV/RTV[97,5 % KI^d]
	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96	Woche 48	Woche 96
HIV-RNA Mittlere Änderung vom Ausgangswert, log¹⁰ Kopien/ml
Alle Patienten	-1,93(n = 90^e)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12, 0,39]	0,14[-0,13, 0,41]
HIV-RNA < 50 Kopien/ml, %^f (Responder/auswertbar)
Alle Patienten	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	na	na
HIV-RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI-Substitutionen zu Studienbeginn^f,g % (Responder/auswertbar)
0‑2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	na	na
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	na	na
≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	na	na
Durchschnittliche Änderung der CD4-Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm³
Alle Patienten	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	na	na

^a Die durchschnittliche CD4‑Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm³ (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm³ und der mittlere

Plasma‑HIV‑1-RNA-Level betrug 4,4 log¹⁰ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log¹⁰ Kopien/ml).

b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).

c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 300 mg/200 mg Tabletten einmal täglich).

d Konfidenzintervall.

e Anzahl der auswertbaren Patienten.

f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. LPV/RTV-Responder, die die Therapie vor Woche 96 been- det haben, sind von der 96‑Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV‑RNA < 400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 be- trug 53 % bzw. 43 % im ATV/RTV‑Arm und 54 % bzw. 46 % im LPV/RTV‑Arm.

g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63,

A71, G73, V82, I84 und L90 (0‑2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn.

na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von 48 Wochen waren die durchschnittlichen Veränderungen der HIV‑RNA-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resultate waren kon- sistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung heran- gezogen wurden (zeitgemittelter Unterschied von 0,11; 97,5 % Konfidenzintervall [‑0,15; 0,36]). In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV‑RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ri- tonavir-Arm bei 55 % (40 %), bzw. bei 56 % (46 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen („Observed cases“-Analysemethode) im Behandlungszeitraum von 96 Wochen erfüllten die durchschnittlichen HIV‑RNA-Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert für Atazanavir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für Nicht-Unterlegenheit. Die Resultate waren konsistent, wenn die Befunde der letzten Untersuchung („Last observati- on carried forward“-Analysemethode) zur Auswertung herangezogen wurden. In der 'As-treated'-Analyse, unter Ausschluss fehlen- der Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV‑RNA< 400 Kopien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei

84 % (72 %), bzw. bei 82 % (72 %) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeitpunkt der 96‑Wochen- Analyse insgesamt 48 % der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquinavir gegenüber Lopinavir und Ritonavir unterlegen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multizentri- schen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insge- samt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und 101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täglich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformulierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombination mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern

unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhalten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4‑Zellzahl 344 Zellen/ mm3 (Bereich: 2 bis 800 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV‑1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log10 Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4‑Zellzahl 522 Zel- len/mm3 (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm3) und der mittlere Ausgangswert für den HIV‑1-RNA-Plasmaspiegel war

4,09 log10 Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log10 Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre alt) in Woche 48 (Studie AI424-020)

Parameter	Therapienaiv Atazanavir Kapseln/Rito- navir(300 mg/100 mg einmal täglich)n = 16	vorbehandelt Atazanavir Kapseln/Rito- navir(300 mg/100 mg einmal täglich)n = 25
HIV‑RNA < 50 Kopien/ml, %a
Alle Patienten	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV‑RNA < 400 Kopien/ml, %a
Alle Patienten	88 (14/16)	32 (8/25)
Durchschnittliche Änderung der CD4‑Zellzahl vom Ausgangswert, Zellen/mm³
Alle Patienten	293 (n=14^b)	229 (n=14^b)
HIV‑RNA < 50 Kopien/ml; nach ausgewählten PI‑Substitutionen zu Studienbeginn^c % (Responder/auswertbar^d)
0‑2	na	27 (4/15)
3	na	-
≥ 4	na	0 (0/3)

a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden.

b Anzahl der auswertbaren Patienten.

c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV‑infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signifikante Unterschiede beobachtet. Die Pharmakokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht- lineare Disposition.

Resorption

Bei HIV‑infizierten Patienten (n = 33, kombinierte Studien) ergab eine Mehrfachgabe mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, Cmax von 4.466 (42 %) ng/ml (Erreichen der C^max innerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für C^min und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76 %) ng/ml bzw. 44.185 (51 %) ng•h/ml.

Bei HIV‑infizierten Patienten (n = 13) ergab eine Mehrfachgabe von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer

Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir C^max von 2.298 (71) ng/ml (Erreichen der C^max innerhalb von etwa

2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für C^min und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14.874 (91) ng•h/ml.

Einfluss von Nahrung

Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbarkeit von Atazanavir. Die gleichzeitige Einnahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33 % und einen Anstieg von 40 % der C^max und der 24‑Stunden‑Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Einfluss auf die AUC von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme, die C^max lag mit 11 % im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24‑Stunden‑Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33 % erhöht; die mittlere T^max stieg von 2,0 auf

5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder mit einer leichten Mahlzeit oder mit einer fettrei- chen Mahlzeit senkte den Variationskoeffizienten von AUC und Cmax um etwa 25 % im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100‑10.000 ng/ml zu rund 86 % an menschliche Serumproteine gebun- den. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha‑1-saures Glycoprotein und an Albumin (89 % bzw. 86 % bei 1.000 ng/ ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV‑infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahlzeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation

Studien am Menschen und in‑vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4‑Isoenzym zu oxygenierten Metaboliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucu- ronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Weitere, weniger bedeutende Abbauwege sind N‑Dealkylierung und Hydrolyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metaboliten von Atazanavir gefunden. Keiner der beiden Metaboliten zeigte in‑vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 400 mg ¹⁴C‑Atazanavir wurden 79 % bzw. 13 % der gesamten Radioaktivität in den Faeces bzw. im Urin wieder gefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu ungefähr 20 % beziehungsweise 7 % der eingenommenen Dosis in den Faeces bzw. im Urin. Nach 2‑wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7 %. Bei HIV‑infizierten erwachsenen Patienten (n = 33, kombinierte Stu- dien) betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit innerhalb eines Dosierungsintervalls von Atazanavir 12 Stunden im Steady-Sta- te nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei gesunden Probanden betrug die renale Ausscheidung von unverändertem Atazanavir ca. 7 % der genommenen Dosis. Es lie- gen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Ataza- navir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränk- ter Nierenfunktion untersucht (n = 20), einschließlich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Einschränkungen (z. B. dass die Konzentrati- on des ungebundenen Wirkstoffs nicht untersucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokine- tischen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 30 % bis 50 % verringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400‑mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC^(0-∞) war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion um 42 % höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halbwertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stun- den verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen von eingeschränkter Leberfunktion auf die Pharmako- kinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zusammen mit Ritonavir wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazanavirkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht ist (siehe Abschnitte 4.4).

Alter/Geschlecht

Eine Pharmakokinetikstudie zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge,

30 ältere). Es ergaben sich keine alters- oder geschlechtsbedingten klinisch signifikanten Unterschiede im Hinblick auf die Phar-

makokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharmakokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung

der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft

Pharmakokinetische Daten von HIV‑infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritonavir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV‑infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

	Atazanavir 300 mg mit Ritonavir 100 mg
Pharmakokinetischer Parameter	2. Trimester(n = 9)	3. Trimester(n = 20)	post partum^a(n = 36)
C^max ng/mlGeometrisches Mittel (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mlGeometrisches Mittel (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	60532,7(33)
C^min ng/mlbGeometrisches Mittel (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4‑12 Wochen) waren ungefähr 26‑40 % höher als die historisch bei HIV‑infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzentrationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV‑infizierten nicht schwangeren Patienten.

^b C^min ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert nach Körpergewicht, einen Trend hin zu einer höheren Clearance. Infolgedessen wer- den größere Quotienten zwischen Maximal- und Minimalwerten beobachtet, bei der empfohlenen Dosierung sind jedoch bei Kin- dern ähnliche geometrische Mittelwerte der Atazanavir-Exposition (Cmin, Cmax und AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

Weblinks

Fachinformation

Packungen und Preis

Atazanavir Mylan 300 mg 30 Hartkaps. N1

Preis

389,28 €

Zuzahlung

10,00 €

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AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | Knappschaft

Atazanavir Mylan 300 mg 90 Hartkaps. N3

Preis

1.116,52 €

Zuzahlung

10,00 €

Versicherungsliste

AOK NordOst (100395611, 100395622) | AOK NordOst (109519005, 109719018) | Knappschaft

Quellen

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Rote Liste

Atazanavir Mylan 300 mg Hartkapseln

Atazanavir sulfat

Verschreibungsinformationen

Warnzeichen

Warnzeichen

Versicherungsliste

Informationen zur Abgabe

Verschreibungseinschränkungen

Wechselwirkungen mit

Nutzungsbeschränkungen

Sonstige Informationen

Name des Präparats

Gluten/Laktose

Darreichungsform

Hersteller

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Fachinfo - Atazanavir 300 mg

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Versicherungsliste

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