Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infusionslösung, 50 ml
Laktose: Nein
Fluconazol Kabi wird bei den folgenden Pilzinfektionen angewendet (siehe Ab- schnitt 5.1):
Anwendung von Fluconazol Kabi bei Er- wachsenen zur Behandlung von
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Kryptokokkenmeningitis (siehe Ab- schnitt 4.4)
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Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4)
August 2021Tabelle 1 Erwachsene
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invasiven Candidosen
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Schleimhaut-Candidosen, einschließlich oropharyngeale und ösophageale Can- didosen, Candidurien und chronisch- mukokutane Candidosen
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chronisch-atrophischen oralen Candi- dosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern), wenn zahnhygie- nische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen
Anwendung von Fluconazol Kabi bei Er- wachsenen zur Prophylaxe von
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rezidivierender Kryptokokkenmeningitis, bei Patienten mit hohem Rezidivpotential
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rezidivierenden oropharyngealen und ösophagealen Candidosen bei HIV-Pa- tienten mit hohem Rückfallrisiko
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Candida-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie (wie z. B. Pa- tienten unter Chemotherapie bei bösarti- gen Bluterkrankungen oder Patienten mit hämatopoetischer Stammzell-Transplan- tation [siehe Abschnitt 5.1])
Anwendung von Fluconazol Kabi bei ter- mingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren:
Fluconazol Kabi wird bei der Behandlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyn- geal und ösophageal), invasiven Candido- sen und Kryptokokkenmeningitis sowie zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten angewendet. Zur Prävention rezidivierender Kryptokok- kenmeningitis kann Fluconazol Kabi als Er- haltungstherapie bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko eingesetzt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).
Die Therapie kann begonnen werden, bevor Ergebnisse von Kulturen und andere Labor- werte vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.
Die offiziellen Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berück- sichtigen.
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Dosierung
Die Dosierung sollte sich an Art und Schwe- regrad der Pilzinfektion orientieren. Bei In- fektionen, bei denen wiederholte Gaben notwendig sind, sollte die Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder Laborwerte bestätigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Pilzinfektion zur Folge haben.
Siehe Tabelle 1
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Dosierung ist in Abhängigkeit der Nierenfunktion anzupassen (siehe „Einge- schränkte Nierenfunktion“).
Indikationen | Dosierung | Behandlungsdauer | |
Kryptokokkosen | – Behandlung von Krypto- kokkenmeningitis | Anfangsdosis: 400 mg an Tag 1Nachfolgende Dosis: 200 mg bis 400 mg 1-mal täglich | Üblicherweise mindestens 6 bis 8 Wochen.Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Tagesdosis auf 800 mg erhöht werden. |
– Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von Kryptokokkenmeningitis bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko | 200 mg 1-mal täglich | Unbegrenzt bei einer Tagesdosis von 200 mg | |
Kokzidioidomykose | 200 mg bis 400 mg 1-mal täglich | Abhängig vom Patienten 11 bis 24 Monate oder länger. Bei einigen Infektionen und speziell bei Meningen-Infek- tionen kann die Gabe von 800 mg pro Tag erwogen werden. | |
Invasive Candidosen | Anfangsdosis: 800 mg an Tag 1Nachfolgende Dosis: 400 mg 1-mal täglich | Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung bei Candidämien nach der ersten negativen Blutkultur und nach dem Abklingen der Candidämie-Symptome noch für weitere 2 Wochen fortzusetzen. | |
Behandlung von Schleimhaut-Candidosen | – Oropharyngeale Candi- dose | Anfangsdosis:200 mg bis 400 mg an Tag 1 Nachfolgende Dosis:100 mg bis 200 mg 1-mal täglich | 7 bis 21 Tage (bis zur Remission der oropharyngealen Candidose).Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
– Ösophageale Candidose | Anfangsdosis:200 mg bis 400 mg an Tag 1 Nachfolgende Dosis:100 mg bis 200 mg 1-mal täglich | 14 bis 30 Tage (bis zur Remission der ösophagealen Candidose)Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
Eingeschränkte Nierenfunktion Fluconazol wird überwiegend in unveränder- ter Form im Urin ausgeschieden. Bei ein- maliger Verabreichung ist keine Dosisan- passung notwendig. Bei Patienten mit ein- geschränkter Nierenfunktion (einschließlich Kindern und Jugendlichen), die mehrere Dosen Fluconazol erhalten sollen, sollte ab- hängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis von 50 bis 400 mg verabreicht werden. Im
Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 2
Fluconazol Kabi 2 mg/ml InfusionslösungIndikationen | Dosierung | Behandlungsdauer | |
Behandlung von Schleimhaut-Candidosen | – Candidurie | 200 mg bis 400 mg 1-mal täglich | 7 bis 21 Tage. Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlungsdauer verlängert werden. |
– Chronisch-atrophische Candidose | 50 mg 1-mal täglich | 14 Tage | |
– Chronisch-mukokutane Candidose | 50 mg bis 100 mg 1-mal täglich | Bis zu 28 Tagen, abhängig vom Schweregrad der Infektion und des zugrundeliegenden Immundefekts sowie der Infektion auch länger | |
Rezidivprophylaxe von Schleimhaut-Candidosen bei HIV-Patienten mit hohem Rezidivrisiko | – Oropharyngeale Candi- dose | 100 mg bis 200 mg 1-mal täglich oder200 mg 3-mal wöchentlich | Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit |
– Ösophageale Candi- dosen | 100 mg bis 200 mg 1-mal täglich oder200 mg 3-mal wöchentlich | Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit | |
Prophylaxe von Candida- Infektionen | 200 mg bis 400 mg 1-mal täglich | Die Behandlung sollte mehrere Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie begonnen und nach Abklingen der Neutropenie (wenn die Neutrophilenzahl wieder auf>1.000 Zellen/mm3 angestiegen ist) noch über weitere 7 Tage fortgesetzt werden. |
Fortsetzung Tabelle 1
Anschluss an diese initiale Aufsättigungs- dosis sollte sich die Tagesdosis (entspre- chend der Indikation) an der folgenden Ta- belle orientieren:
Kreatinin- Clearance (ml/min) | Prozent der emp- fohlenen Dosis |
> 50 | 100 % |
≤ 50 (keine Hämodialyse) | 50 % |
Hämodialyse | 100 % nach jeder Hämodialysesitzung |
Patienten mit Hämodialysebehandlung soll- ten nach jeder Hämodialyse 100 % der emp- fohlenen Dosis erhalten. An dialysefreien Tagen sollten die Patienten eine entspre- chend ihrer Kreatinin-Clearance verringerte Dosis erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, muss Fluconazol bei Patienten mit Leber- funktionsstörungen mit Vorsicht angewen- det werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht über- schritten werden.
Wie auch bei den entsprechenden Infektio- nen bei Erwachsenen, orientiert sich die Behandlungsdauer am klinischen und my- kologischen Ansprechen. Fluconazol Kabi wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.
Zur Anwendung bei Kindern und Jugend- lichen mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Dosierung unter „Eingeschränkte Nie- renfunktion“. Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht (zu termingerechten Neugebore- nen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe den nachfolgenden Ab- schnitt).
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):
Siehe Tabelle 2
Jugendliche
(im Alter von 12 bis 17 Jahren):
Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwick- lung beurteilen, welche Dosierung (die Do- sierung für Erwachsene oder die Dosierung für Kinder) geeignet ist. Die klinischen Daten zeigen, dass Kinder eine höhere Fluconazol- Clearance aufweisen als Erwachsene. Eine Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwach- senen entspricht bei Kindern einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleich- bare systemische Exposition zu erreichen.
Indikation | Dosierung | Empfehlungen |
– Schleimhaut-Candidosen | Anfangsdosis: 6 mg/kgNachfolgende Dosis: 3 mg/kg 1-mal täglich | Die Anfangsdosis kann am 1. Tag verabreicht werden, um schneller Steady-State-Konzentrationen zu erreichen |
Dosis: 6 bis 12 mg/kg 1-mal täglich | Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung | |
– Erhaltungstherapie zur Präven- tion rezidivierender Kryptokok- kenmeningitis bei Kindern mit hohem Rezidivrisiko | Dosis:6 mg/kg 1-mal täglich | Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung |
– Prophylaxe von Candida-Infek- tionen bei abwehrgeschwäch- ten Patienten | Dosis:3 bis 12 mg/kg 1-mal täglich | Abhängig von Schweregrad und Dauer der vorliegenden Neutrope- nie (siehe Dosierung bei Erwach- senen) |
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Invasive Candidosen
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Kryptokokkenmeningitis
Tabelle 2
Altersgruppe | Dosierung | Empfehlungen |
Neugeborene (0 bis 14 Tage) | Verabreichung der mg/kg-Dosis für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 72 Stunden | Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden sollte nicht über- schritten werden |
Neugeborene (15 bis 27 Tage) | Verabreichung der mg/kg-Dosis für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder alle 48 Stunden | Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 48 Stunden sollte nicht über- schritten werden |
Tabelle 3
Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):
Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus.
Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierungen bei Neu- geborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).
Siehe Tabelle 3
Art der Anwendung
Abhängig vom klinischen Zustand des Pa- tienten kann Fluconazol entweder oral oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung und umgekehrt ist keine Änderung der Tagesdosis erforderlich.
Die intravenöse Infusion sollte mit einer Infusionsgeschwindigkeit von nicht mehr
Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infusionslösungals 10 ml/Minute erfolgen. Fluconazol Kabi ist in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infu- sionslösung formuliert und jeweils 200 mg (100-ml-Flasche) enthalten 15 mmol Na+ und 15 mmol Cl–. Da Fluconazol Kabi als verdünnte Natriumchloridlösung erhältlich ist, muss bei Patienten, bei denen die Natri- um- und Flüssigkeitszufuhr begrenzt werden muss, die Geschwindigkeit der Flüssigkeits- verabreichung beachtet werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen verwandte Azol- derivate.
Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wech- selwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Verabreichung mit Terfenadin kontraindiziert, wenn der Patient wiederholte Fluconazol Kabi-Dosen in Höhe von 400 mg oder mehr pro Tag erhält. Ebenso ist bei mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Verabreichung anderer Arznei- mittel kontraindiziert, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzym 3A4 meta- bolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemi- zol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin (sie- he auch Abschnitte 4.4 und 4.5).
Tinea capitis
Fluconazol wurde zur Behandlung einer Ti- nea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte sich keine Überlegenheit gegenüber Griseo- fulvin und die Gesamterfolgrate lag unter 20 %. Daher sollte Fluconazol Kabi nicht bei Tinea capitis angewendet werden.
Kryptokokkose
Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- azol bei der Behandlung von Kryptokokko- sen an anderen Lokalitäten (z. B. pulmonale oder kutane Kryptokokkosen) sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden können.
Tiefe endemische Mykosen
Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- azol bei der Behandlung von anderen ende- mischen Mykosen, wie z. B. Parakokzidioido- mykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmose sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden kön- nen.
Nieren
Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht ange- wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nebenniereninsuffizienz
August 2021Von Ketoconazol ist bekannt, dass es eine Nebenniereninsuffizienz hervorrufen kann und dies könnte, wenn auch selten, eben- falls für Fluconazol zutreffen.
Nebenniereninsuffizienz, die von der gleich- zeitigen Behandlung mit Prednison herrührt, siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech- selwirkungen“.
Leber und Gallenwege
Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht ange- wendet werden.
In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol mit einer schwerwiegenden He- patotoxizität verbunden, die in einigen Fäl- len zum Tod führte. Hiervon waren insbe- sondere Patienten mit schweren Grunder- krankungen betroffen. In den Fällen einer durch Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizi- tät ließ sich kein Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer sowie Alter und Geschlecht des Patienten herstel- len. Die Hepatotoxizität war in der Regel nach Absetzen von Fluconazol reversibel.
Patienten, bei denen während der Behand- lung mit Fluconazol eine Abweichung der Leberwerte auftritt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schwereren Leberschä- digung überwacht werden. Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer schwerwiegenden Leberschädigung hinge- wiesen werden (ausgeprägte Asthenie, An- orexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die Behandlung mit Fluconazol sollte sofort abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.
Herz-Kreislauf-System
Einige Azole einschließlich Fluconazol gin- gen mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG einher. Die QT-Verlängerung durch Fluconazol erfolgt über die Hemmung des gleichrichtenden Kaliumkanals (Ikr). Die QT- Verlängerung durch andere Arzneimittel (z. B. Amiodaron) kann durch die Hemmung von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 verstärkt werden. Im Rahmen der Post-Marketing- Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei mit Fluconazol behandelten Patienten über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes berichtet. Diese Be- richte betrafen unter anderem schwer kranke Patienten mit vielfältigen verzerrenden Risiko- faktoren wie strukturellen Herzerkrankun- gen, Elektrolytanomalien und Begleitmedika- tionen, die ebenfalls ursächlich gewesen sein könnten. Bei Patienten mit Hypokaliä- mie und Herzinsuffizienz im fortgeschritte- nen Stadium besteht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhyth- mien und Torsade de pointes-Tachykardie.
Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit potenziell proarrhythmischen Störungen mit Vorsicht angewendet werden. Die gleich- zeitige Anwendung von anderen Arzneimit- teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kontra- indiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Halofantrin
Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4- Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Dermatologische Reaktionen
In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter einer Fluconazol-Behandlung exfolia- tive Hautreaktionen wie das Stevens-John- son-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. Über ein Arzneimittelexanthem
mit Eosinophilie und systemischen Symp- tomen (DRESS-Syndrom) wurde berichtet. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arznei- mitteln eher zur Ausbildung schwerer Haut- reaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurück- geführter Hautausschlag entwickelt, sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab- gebrochen werden. Patienten mit invasiven/ systemischen Pilzinfektionen, bei denen es zu einem Hautausschlag kommt, müssen sorgfältig beobachtet werden und Flucon- azol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen auftreten oder sich ein Erythema multifor- me entwickelt.
Überempfindlichkeit
In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).
Cytochrom P450
Fluconazol ist ein mäßiger CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor. Darüber hinaus ist Flu- conazol ein starker Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol Kabi behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Terfenadin
Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Do- sen von weniger als 400 mg/Tag und Ter- fenadin erhalten, müssen engmaschig über- wacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Candida-Infektionen:
In Studien zeigte sich eine erhöhte Prävalenz von Infektionen mit anderen Candida-Spe- zies als C. albicans. Diese sind häufig von Natur aus resistent (z.B. C. krusei und C. au- ris) oder zeigen eine verminderte Empfind- lichkeit gegenüber Fluconazol (C. glabrata). Solche Infektionen können nach einem Therapieversagen eine alternative antimyko- tische Therapie erforderlich machen. Verord- nenden Ärzten wird somit geraten, die Präva- lenz einer Resistenz verschiedener Candida- Spezies gegenüber Fluconazol zu berück- sichtigen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 88,5 mg Natri- um pro 25 ml, entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohle- nen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Ta- gesdosis dieses Arzneimittels entspricht 71 % der von der WHO für einen Erwachse- nen empfohlenen maximalen täglichen Na- triumaufnahme.
Fluconazol Kabi ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-koch- salzarmer) Diät.
Die gleichzeitige Anwendung der folgen- den Arzneimittel ist kontraindiziert:
Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de Pointes beschrieben. In einer kontrollierten Studie, in der 1-mal täglich 200 mg Flucon-
Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infusionslösungazol zusammen mit 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurde, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Cisaprid- Plasmakonzentration und zu einer Verlän- gerung des QTc-Intervalls. Die gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Anti- mykotika in Verbindung mit Terfenadin er- hielten, sekundär zu einer QTc-Verlängerung schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In einer Studie kam es unter 200 mg Fluconazol pro Tag nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. In einer anderen Studie, in der Fluconazol in Dosen von 400 mg und 800 mg pro Tag verab- reicht wurde, bewirkte Fluconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag und darüber bei gemeinsamer Verabreichung einen signifi- kanten Anstieg der Terfenadin-Plasmakon- zentration. Die gleichzeitige Gabe von Flucon- azol in Tagesdosen von 400 mg oder da- rüber und Terfenadin ist kontraindiziert (sie- he Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag mit Terfenadin muss die Behandlung engmaschig überwacht werden.
Astemizol: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die daraus resul- tierende erhöhte Astemizol-Plasmakonzen- tration kann zu einer Verlängerung des QT- Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwen- dung von Astemizol und Fluconazol ist kon- traindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Pimozid: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimo- zid zu einer Hemmung des Pimozid-Meta- bolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasma- konzentrationen können zu einer Verlän- gerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).
Chinidin: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Chini- din zu einer Hemmung des Chinidin-Meta- bolismus führen. Die Anwendung von Chini- din war mit einer Verlängerung des QT- Intervalls und in seltenen Fällen mit Torsade de pointes verbunden. Die gleichzeitige An- wendung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Erythromycin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin kann das Ri- siko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT- Intervall, Torsade de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Ery- thromycin ist kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung der folgen- den Arzneimittel wird nicht empfohlen:
Halofantrin: Fluconazol kann über eine hem- mende Wirkung auf CYP3A4 die Plasma- konzentration von Halofantrin erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin kann das Risiko einer Kardio- toxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade
de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vor- sicht geboten:
Amiodaron: Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol mit Amiodaron kann das QT-Intervall verlängern. Wenn eine gleich- zeitige Anwendung von Fluconazol und Amiodaron erforderlich ist, ist Vorsicht ge- boten, insbesondere bei hohen Dosen von Fluconazol (800 mg).
Bei gleichzeitiger Anwendung der folgen- den anderen Arzneimittel ist Vorsicht ge- boten und eine Dosisanpassung erfor- derlich:
Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol:
Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verringerung der Fluconazol-AUC um 25 % und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Daher ist bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhal- ten, eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Betracht zu ziehen.
Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von oralem Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplanta- tion die Resorption von Fluconazol nicht in klinisch relevanter Weise beeinträchtigt.
Hydrochlorothiazid: In einer pharmakokine- tischen Interaktionsstudie erhöhte die ge- meinsame Verabreichung von mehreren Do- sen Hydrochlorothiazid bei gesunden Frei- willigen, die Fluconazol erhielten, die Plas- makonzentration von Fluconazol um 40 %. Ein Effekt dieser Größenordnung sollte kei- ne Änderung des Fluconazol-Dosierungs- schemas bei Patienten erforderlich machen, die gleichzeitig Diuretika erhalten.
Einfluss von Fluconazol auf andere Arznei- mittel:
Fluconazol ist ein mäßiger Inhibitor der Cy- tochrom(CYP)-450-Isoenzyme 2C9 und 3A4. Darüber hinaus ist Fluconazol ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätz- lich zu den weiter unten beschriebenen be- obachteten/dokumentierten Wechselwirkun- gen besteht ein Risiko für erhöhte Plasma- konzentrationen anderer über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisierter Wirk- stoffe, wenn diese gemeinsam mit Flu- conazol verabreicht werden. Daher ist bei derartigen Kombinationen Vorsicht gebo- ten und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol hält die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol noch 4 bis 5 Tage nach Beendigung der Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).
Alfentanil: Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol und 20 μg/kg intravenösem Al- fentanil die AUC10 von Alfentanil, vermutlich durch eine CYP3A4-Hemmung, um das 2-fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisan- passung von Alfentanil erforderlich.
Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Zu Beginn einer Kombinationstherapie und
nach 1 Woche können die 5-Nortriptylin- und/oder S-Amitriptylin-Konzentrationen be- stimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin ange- passt werden.
Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabrei- chung von Fluconazol und Amphotericin B hatte bei infizierten normalen und immun- supprimierten Mäusen folgende Wirkungen: Einen kleinen additiven antimykotischen Ef- fekt auf systemische Infektionen mit C. albi- cans, keine Wechselwirkungen bei intrakra- niellen Infektionen mit Cryptococcus neofor- mans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit Aspergillus fumigatus. Die klinische Bedeu- tung der Ergebnisse dieser Untersuchun- gen ist nicht bekannt.
Antikoagulantien: Nach der Markteinführung wurden, wie auch unter anderen Azol-Anti- mykotika, bei gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelten Patienten Blutungser- eignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastro- intestinale Blutungen, Hämaturie und Melä- na) beobachtet, die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit standen. Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit, vermutlich über eine Hemmung des Warfa- rin-Metabolismus durch CYP2C9, bis zum 2-fachen verlängert. Bei Patienten, die Anti- koagulantien vom Cumarin-Typ oder Inda- nedion zusammen mit Fluconazol erhalten, muss die Prothrombinzeit sorgfältig über- wacht werden. Gegebenenfalls ist eine Do- sisanpassung des Antikoagulans notwendig.
Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazo- lam, Triazolam: Nach oraler Anwendung von Midazolam führte Fluconazol zu einem deut- lichen Anstieg der Serumkonzentration und psychomotorischen Wirkung von Midazo- lam. Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw 2,2-fache. Die gleichzeitige tägliche Gabe von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam oral er- höhte die AUC und die Halbwertszeit von Tri- azolam um das 4,4- bzw. 2,3-fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn bei einem mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen erforderlich ist, ist eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht zu ziehen und der Patient entspre- chend zu überwachen.
Carbamazepin: Fluconazol hemmt den Me- tabolismus von Carbamazepin und es wur- de ein Anstieg der Carbamazepin-Serum- konzentration um 30 % beobachtet. Es kann zu einer Carbamazepin-Toxizität kommen. Abhängig von den gemessenen Konzentra- tionen bzw. Auswirkungen kann eine Dosis- anpassung von Carbamazepin erforderlich sein.
Calciumkanalblocker: Bestimmte Calcium- kanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition von Calciumkanal- blockern erhöhen. Eine engmaschige Über-
Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infusionslösungwachung auf Nebenwirkungen wird empfoh- len.
Celecoxib: Unter der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Cele-
die Olaparib-Dosis auf 200 mg zweimal täg- lich zu begrenzen.
Immunsuppressoren (z. B. Ciclosporin, Eve- rolimus, Sirolimus und Tacrolimus)
Phenytoin: Fluconazol hemmt den hepati- schen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige, wiederholte i. v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin führte zu einer Erhöhung der AUC24 und
coxib (200 mg) kam es zu einem Anstieg der
maximalen Plasmakonzentration von Cele-
Ciclosporin: Fluconazol bewirkt einen signi-
fikanten Anstieg der Konzentration und AUC
Cmin
von Phenytoin um 75 % bzw. 128 %.
coxib um 68 % und der AUC um 134 %. Bei gemeinsamer Verabreichung mit Fluconazol ist möglicherweise die Hälfte der Celecoxib- Dosis ausreichend.
Cyclophosphamid: Die gemeinsame Verab- reichung von Cyclophosphamid und Flucon- azol hat erhöhte Bilirubin- und Kreatinin- Serumkonzentrationen zur Folge. Bei An- wendung dieser Kombination müssen die Risiken erhöhter Bilirubin- und Kreatinin- Serumkonzentrationen verstärkt beachtet werden.
Fentanyl: Es wurde ein Fall einer Fentanyl- Intoxikation aufgrund einer möglichen Fen- tanyl-Fluconazol-Wechselwirkung mit töd- lichem Ausgang beschrieben. Darüber hi- naus wurde bei gesunden Probanden ge- zeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikant verzögerte. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu einer Atemdepression führen. Die Patienten soll- ten im Hinblick auf eine Atemdepression engmaschig überwacht werden. Eine Dosis- anpassung des Fentanyl kann notwendig werden.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Bei gleich- zeitiger Gabe von Fluconazol und HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren, die über CYP3A4 (wie Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (wie Fluvastatin) metabolisiert wer- den, ist das Myopathie- und Rhabdomyoly- se-Risiko erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatinkinase-Konzentrationen überwacht werden. Die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor sollte bei einem deutlichen Anstieg der Kreatinkina- se-Konzentrationen oder bei Nachweis oder Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdo- myolyse abgebrochen werden.
Ibrutinib: Mäßige Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Plasma-Ibruti- nib-Konzentrationen und können das Risi- ko einer Toxizität erhöhen. Wenn die Kom- bination nicht vermieden werden kann, re- duzieren Sie die Dosis von Ibrutinib für die Dauer der Anwendung des Inhibitors auf 280 mg einmal täglich (zwei Kapseln) und sorgen Sie für eine enge klinische Überwa- chung.
Ivacaftor: Die gleichzeitige Gabe von Iva- caftor, einem CFTR(cystic fibrosis transmem- brane conductance regulator)-Wirkungs- verstärker, erhöht die Ivacaftorexposition 3-fach und Hydroxymethyl-Ivacaftor(M1)- Exposition 1,9-fach. Eine Verringerung der Ivacaftor-Dosis auf 150 mg täglich wird bei Patienten empfohlen, die schwache CYP3A4- Hemmer wie Fluconazol und Erythromycin begleitend einnehmen.
August 2021Olaparib: Mäßige Inhibitoren von CYP3A4, wie z. B. Fluconazol, erhöhen die Olaparib- Plasmakonzentrationen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Wenn die Kombination unvermeidbar ist, ist
von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behand- lung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2,7 mg/kg Ciclosporin zeigte sich eine Er- höhung der AUC von Ciclosporin um das 1,8-fache. Diese Kombination kann ange- wendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.
Everolimus: Obwohl dies weder in vivo noch in vitro untersucht wurde, kann Fluconazol die Serumkonzentration von Everolimus durch eine CYP3A4-Hemmung erhöhen.
Sirolimus: Fluconazol erhöht wahrscheinlich durch eine Hemmung des Metabolismus von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glyko- protein die Plasmakonzentration von Siroli- mus. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Dosis von Sirolimus ent- sprechend der Wirkung/gemessenen Kon- zentration angepasst wird.
Tacrolimus: Fluconazol kann durch Hemmung des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus über CYP3A4 die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus bis zu 5-fach erhöhen. Bei intravenöser Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beob- achtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel waren mit einer Nephrotoxizität verbunden. Die Dosierung von oral verabreichtem Ta- crolimus sollte abhängig von der Tacroli- mus-Konzentration reduziert werden.
Losartan: Fluconazol hemmt den Metabo- lismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für den Großteil der Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisieren- den Wirkung einer Behandlung mit Losartan verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patien- ten sollte kontinuierlich überwacht werden.
Methadon: Fluconazol kann die Serumkon- zentration von Methadon erhöhen. Gege- benenfalls ist eine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei gemein- samer Verabreichung mit Fluconazol war die Cmax und AUC von Flurbiprofen im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbi- profen um 23 % bzw. 81 % erhöht. In ver- gleichbarer Weise waren bei gemeinsamer Verabreichung von Fluconazol und Ibupro- fen (400 mg als Razemat) die Cmax und AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibuprofen] gegenüber der alleinigen Verabreichung von Ibuprofen (als Razemat) um 15 % bzw. 82 % erhöht.
Auch wenn dies nicht speziell untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition von anderen über CYP2C9 me- tabolisierten NSAR (wie Naproxen, Lornoxi- cam, Meloxicam und Diclofenac) erhöhen. Es wird eine engmaschige Überwachung auf NSAR-abhängige Nebenwirkungen und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung der NSAR erforderlich sein.
Bei gemeinsamer Verabreichung sollten
die Phenytoin-Serumkonzentrationen über- wacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.
Prednison: Es gibt einen Fallbericht von einem Patienten mit Lebertransplantat, der mit Prednison behandelt wurde und nach Absetzen einer 3-monatigen Fluconazol- Therapie eine akute Nebennierenrindenin- suffizienz entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol hatte wahrscheinlich eine ver- stärkte Aktivität von CYP3A4 zur Folge, die den Prednison-Metabolismus verstärkte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison erhalten, müssen nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz über- wacht werden.
Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serum- konzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80 % erhöht wird. Es gab Berichte über Fälle von Uveitis bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer Kombi- nationstherapie müssen Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.
Saquinavir: Durch eine Hemmung des he- patischen Metabolismus von Saquinavir über CYP3A4 und eine Hemmung von P-Glykoprotein erhöht Fluconazol die AUC und Cmax von Saquinavir um etwa 50 % bzw.
55 %. Interaktionen mit Saquinavir/Ritonavir
wurden nicht untersucht und können even- tuell ausgeprägter ausfallen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Saquinavir erforderlich.
Sulfonylharnstoffe: Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verab- reichten oralen Sulfonylharnstoffen verlän- gert (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Gli- pizid, Tolbutamid). Bei gemeinsamer Verab- reichung werden häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis emp- fohlen.
Theophyllin: In einer placebokontrollierten Wechselwirkungsstudie bewirkte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage eine Reduktion der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder ein anderweitig erhöhtes Risiko für eine Theo- phyllin-Toxizität aufweisen, müssen während einer Behandlung mit Fluconazol auf Zei- chen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen einer Toxizität auf- treten, ist die Behandlung zu modifizieren.
Tofacitinib: Die Tofacitinib-Exposition er- höht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit Arzneimitteln, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol). Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung die- ser Arzneimittel eine Dosisreduktion für To- facitinib auf einmal täglich 5 mg empfohlen.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml InfusionslösungTolvaptan: Die Tolvaptan-Exposition erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tol- vaptan, einem CYP3A4-Substrat, mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3A4-Inhi- bitor, signifikant (AUC um 200 %, Cmax um 80 %). Dadurch kommt es zu einem signifi- kant erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für Diurese, Dehydratation und akutes Nierenversagen. Bei einer gleichzeitigen Anwendung sollte die Tol- vaptan-Dosis, wie in der Fachinformation von Tolvaptan beschrieben, verringert wer- den und der Patient sollte regelmäßig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tolvaptan überwacht werden.
Vinca-Alkaloide: Auch wenn dies nicht ei- gens untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen. Diese Wirkung ist unter Umständen auf einen hemmenden Einfluss auf CYP3A4 zurückzuführen.
Vitamin A: Es liegt ein Fallbericht vor, dem- zufolge ein Patient, der eine Kombinations- therapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen im Sinne eines Pseudotumor cerebri ent- wickelte, die sich nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung zurückbildeten. Die Kombination kann angewendet wer- den, allerdings ist das Auftreten von uner- wünschten ZNS-Nebenwirkungen zu be- rücksichtigen.
Voriconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer): Die gleichzeitige orale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stun- den am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Probanden führte zu einer duch- schnittlichen Erhöhung von Cmax und AUCτ um 57 % (90 %-KI: 20 %, 107 %) und 79 %
(90-%-KI: 40 %, 128 %). Die Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz, die zu einer Vermeidung dieses Effekts füh- ren würde, wurde nicht bestimmt. Wenn Voriconazol im Anschluss an Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung wegen möglicher Nebenwirkung von Vori- conazol empfohlen.
Zidovudin: Fluconazol bewirkt über eine Reduktion der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45 % einen Anstieg der Cmax und AUC von Zidovudin um 84 % bzw. 74 %. In vergleichbarer Weise wurde die Halbwerts- zeit von Zidovudin unter der Kombinations- therapie mit Fluconazol um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Arzneimittel- kombination erhalten, müssen sorgfältig auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen über- wacht werden. Eine Reduktion der Zidovu- din-Dosis kann in Betracht gezogen werden.
Azithromycin: Eine offene, randomisierte, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesun- den Probanden untersuchte den Einfluss einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azi- thromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie den Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wurden keine signifikanten pharmako-
kinetischen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Azithromycin beobachtet.
Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei Phar- makokinetikstudien zu einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und wiederholter Ver- abreichung von Fluconazol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Fluconazol ergaben sich keine relevanten Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während 200 mg pro Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonor- gestrel um 40 % bzw. 24 % erhöhten. Die wiederholte Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen hat demnach wahrscheinlich keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirk- samkeit des kombinierten oralen Kontrazep- tivums.
Schwangerschaft
Eine Beobachtungsstudie weist auf ein er- höhtes Risiko für Spontanaborte bei Frauen hin, die während des ersten Schwanger- schaftstrimesters mit Fluconazol behandelt werden.
Daten von mehreren tausend schwangeren Frauen, die im 1. Trimenon mit einer kumu- lativen Dosis von ≤ 150 mg Fluconazol be- handelt wurden, zeigten keinen Anstieg des Gesamtrisikos für Fehlbildungen beim Fö- tus. In einer groß angelegten Kohorten-Be- obachtungsstudie wurde eine Exposition gegenüber oralem Fluconazol im 1. Trime- non mit einem leicht erhöhten Risiko für muskuloskelettale Fehlbildungen in Verbin- dung gebracht, entsprechend etwa 1 zu- sätzlichen Fall pro 1.000 Frauen, die mit einer kumulativen Dosis ≤ 450 mg behan- delt wurden, im Vergleich zu Frauen, die topisch applizierte Azole erhielten, sowie entsprechend etwa 4 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Frauen, die mit einer kumulativen Dosis über 450 mg behandelt wurden. Das adjustierte relative Risiko lag bei 1,29 (95 % KI: 1,05 bis 1,58) für 150 mg oral applizier-
tes Fluconazol und bei 1,98 (95 % KI: 1,23 bis 3,17) für Dosen über 450 mg Fluconazol.
Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (wie Brachyzephalie, Dys- plasien der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radio- humerale Synostose) bei Kindern, deren Mütter mindestens 3 Monate oder länger hohe Fluconazol-Dosen (400 bis 800 mg/ Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomy- kose erhielten. Der Zusammenhang zwi- schen der Anwendung von Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar.
Tierexperimentelle Studien zeigen eine Re- produktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Fluconazol darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit in Standard- dosen und als Kurzzeittherapie angewendet werden.
Hohe Fluconazol-Dosen und/oder eine längerfristige Behandlung dürfen in der Schwangerschaft nur bei potenziell le- bensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.
Stillzeit
Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort ähnliche Konzentrationen wie im Plasma (siehe Abschnitt 5.2). Nach
einmaliger Anwendung einer Dosis von 150 mg Fluconazol kann das Stillen fortge- setzt werden. Nach wiederholter Anwen- dung oder hohen Fluconazol-Dosen wird vom Stillen abgeraten
Bei der Entscheidung ob das Stillen zu un- terbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fluconazol verzichtet werden soll ist der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des Kindes ebenso zu be- rücksichtigen wie der klinische Bedarf der Mutter, Fluconazol zu erhalten. Außerdem sind die möglichen Nebenwirkungen für das gestillte Kind durch Fluconazol oder durch die Grunderkrankung der Mutter zu berücksichtigen.
Fertilität
Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fer- tilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen von Fluconazol auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es unter Fluconazol Kabi mitunter zu Schwin- delgefühl und Krampfanfällen (siehe Ab- schnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich beim Auftreten derartiger Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen dürfen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Über ein Arzneimittelexanthem mit Eosino- philie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurde in Zusammen- hang mit einer Behandlung mit Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Kopfschmerzen, abdomi- nelle Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Er- brechen, ein Anstieg von Alanin-Amino- transferase, Aspartat-Aminotransferase oder alkalischer Phosphatase und Hautaus- schlag.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden un- ter einer Behandlung mit Fluconazol in den folgenden Häufigkeiten beobachtet und beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100; < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000;
< 1/100); selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Siehe Tabelle 4 auf Seite 7
Über ein Arzneimittelexanthem mit Eosino- philie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurde in Zusammen- hang mit einer Behandlung mit Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen und Laborwertänderungen waren mit den bei Erwachsenen beschrie- benen vergleichbar.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml InfusionslösungSystemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie Neutropenie | ||
Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaxie | |||
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetitminderung | Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie | ||
Psychiatrische Erkrankungen | Somnolenz, Insomnie | |||
Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Krampfanfälle, Parästhesie, Schwindelgefühl, Änderung des Geschmacks- empfindens | Tremor | |
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo | |||
Herzerkrankungen | Torsade de pointes (siehe Abschnitt 4.4), QT-Verlänge- rung (siehe Abschnitt 4.4) | |||
Erkrankungen des Gastrointestinal- trakts | Abdominelle Schmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Übel- keit | Obstipation, Dyspepsie, Blähungen, Mundtrocken- heit | ||
Leber- und Gallenerkrankungen | Anstieg derAlanin-Aminotransferase (siehe Abschnitt 4.4), Anstieg der Aspartat-Ami- notransferase (siehe Ab- schnitt 4.4), Anstieg der al- kalischen Phosphatase im Blut (siehe Abschnitt 4.4) | Cholestase (siehe Ab- schnitt 4.4), Ikterus (siehe Abschnitt 4.4),Bilirubin-Anstieg (siehe Abschnitt 4.4) | Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), hepato- zelluläre Nekrose (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis(siehe Abschnitt 4.4), Leberzellschädigung (siehe Abschnitt 4.4) | |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautausschlag (siehe Ab- schnitt 4.4) | Arzneimittelausschlag* (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria (siehe Ab- schnitt 4.4), Pruritus, vermehrtes Schwitzen | Toxische epidermale Nekro- lyse, (siehe Abschnitt 4.4), Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), akute generalisierte exanthema- töse Pustulose (siehe Abschnitt 4.4), exfoliative Dermatitis, Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie | Arzneimittel- reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) |
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen | Myalgie | |||
Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort | Abgeschlagenheit, Unwohl- sein, Asthenie, Fieber |
Tabelle 4
* einschließlich fixes Arzneimittelexanthem
Meldung des Verdachts von Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Es gab Fälle von Überdosierungen von Fluconazol. Gleichzeitig wurde über Hallu- zinationen und paranoides Verhalten be- richtet.
Im Falle einer Überdosierung kann eine symptomatische Therapie angemessen sein (falls erforderlich mit unterstützenden Maß- nahmen und einer Magenspülung).
Fluconazol wird vorwiegend im Urin aus- geschieden. Eine forcierte Diurese würde die Elimination wahrscheinlich beschleunigen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimy- kotika zur systemischen Anwendung, Tri- azol-Derivate.
ATC-Code: J02AC01
Wirkmechanismus
Fluconazol ist ein antimykotisches Triazol- Derivat. Sein primärer Wirkmechanismus besteht in der Hemmung der Cytochrom- P450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-De- methylierung bei Pilzen, die ein essenzieller Schritt der Ergosterol-Biosynthese von Pil- zen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Me- thyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgen-
den Ergosterol-Verlust in der Zellmembran der Pilze und könnte für die antimykotische Wirkung von Fluconazol verantwortlich sein. Es hat sich gezeigt, dass Fluconazol eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-En- zyme von Pilzen als für verschiedene Cyto- chrom-P450-Enzymsysteme bei Säugetie- ren hat.
Die Gabe von 50 mg Fluconazol pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Testosteron- Plasmakonzentrationen bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Fluconazol pro Tag hat bei gesunden männ- lichen Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder eine ACTH-stimulierte Reaktion. Wech- selwirkungsstudien mit Phenazon zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Ver- abreichung von 50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht negativ beeinflusst.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml InfusionslösungIn-vitro-Wirkspektrum
Fluconazol weist in vitro eine antimykotische Wirksamkeit gegen die klinisch geläufigen Candida-Spezies auf (einschließlich C. albi- cans, C. parapsilosis und C. tropicalis). C. glabrata eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Fluconazol, während C. krusei und C. auris gegen Fluconazol resistent sind. Die MHK- und epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFF) von Fluconazol sind für C. guilliermondii höher als für C. albi- cans.
Darüber hinaus ist Fluconazol in vitro wirk- sam gegen Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii sowie gegen die ende- mischen Schimmelpilze Blastomyces der- matiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum und Paracoccidioides brasilien- sis.
Pharmakodynamische Wirkungen
In tierexperimentellen Untersuchungen zeig- te sich bei experimentellen Mykosen durch Candida-Spezies eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirksamkeit. In klinischen Studien wurde ein nahezu linearer Zusammenhang im Verhältnis 1 : 1 zwischen der AUC und der Fluconazol-Dosis beob- achtet. Darüber hinaus besteht ein direkter, wenn auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der AUC oder Dosis und einem erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Behandlung bei oralen Candidosen und in geringerem Maß auch bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilungschance bei Infektio- nen, die durch Stämme mit einer höheren MHK für Fluconazol ausgelöst wurden, weni- ger wahrscheinlich.
Resistenzmechanismen
Candida-Spezies haben eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Azol-Anti- mykotika entwickelt. Pilzstämme, die einen oder mehrere dieser Resistenzmechanis- men ausgebildet haben, weisen bekannter- maßen eine hohe minimale Hemmkonzen- tration (MHK) für Fluconazol auf, was nega- tive Auswirkungen auf die In-vivo-Wirksam- keit und die klinische Wirksamkeit hat.
Bei normalerweise empfindlichen Candida- Spezies sind die Zielenzyme der Azole, die für die Biosynthese von Ergosterol verant- wortlich sind, beteiligt an dem am häufigs- ten anzutreffenden Mechanismus einer Re- sistenzentwicklung. Resistenzen können durch Mutation, erhöhte Enzymproduktion, Arzneimittel-Efflux-Mechanismen oder die Entwicklung kompensatorischer Signalwe- ge verursacht werden.
Es gibt Berichte über Superinfektionen mit anderen Candida-Spezies als C. albicans, die oft eine von Natur aus verminderte Empfindlichkeit (C. glabrata) oder Resis-
Empfindlichkeit und zum klinischen Anspre- chen hat die EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Sus- ceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Spezies festgelegt (EUCAST Fluconazole rational document (2020)-Versi- on 3; European Committee on Antimicro- bial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Version 10.0, gültig ab 2020-02- 04). Diese wurden unterteilt in speziesun- abhängige Breakpoints, die überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Ver- teilung bei bestimmten Spezies sind, und speziesabhängige Breakpoints für diejeni- gen Erreger, die am häufigsten für Infektio- nen beim Menschen verantwortlich sind. Diese Breakpoints sind in der Tabelle 5 aufgeführt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser und oraler Verabreichung sind ähnlich
Resorption
Fluconazol wird nach oraler Einnahme gut resorbiert und die Plasmaspiegel (und die systemische Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90 % der Konzentrationen nach intravenöser Gabe. Bei oraler Einnahme wird die Resorption durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich do- sisproportional. Nach mehrfacher 1-mal täg- licher Gabe von Fluconazol werden nach 4 bis 5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady State erreicht. Bei Gabe einer Aufsättigungsdosis (an Tag 1) in Höhe des Doppelten der üblichen Tagesdosis können an Tag 2 Plasmaspiegel in der Grö- ßenordnung von ca. 90 % des Steady States erreicht werden.
Antimykotikum | Speziesabhängige Breakpoints (S≤/R> in [mg/l]) | Spezies- unabhängige BreakpointsA (S ≤/R> in [mg/l]) | |||||
Candida albicans | Candida dublini- ensis | Candida glabrata | Candida krusei | Candida para- psilosis | Candida tropicalis | ||
Fluconazol | 2/4 | 2/4 | 0,001*/16 | -- | 2/4 | 2/4 | 2/4 |
Tabelle 5
S = sensibel, R = resistent
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen ent- spricht im Wesentlichen dem Gesamtkör- perwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11 bis 12 %).
Fluconazol erzielt eine gute Penetration in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Konzentrationen in Speichel und Sputum sind mit den Plasmakonzentra- tionen vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch eine Pilzinfektion hervorgerufenen Me- ningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.
Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis/Dermis und im Schweiß höhere Konzentrationen, die über der Se- rumkonzentration liegen. Es akkumuliert im Stratum corneum. Unter einer Dosis von 1-mal täglich 50 mg betrug die Fluconazol- Konzentration nach 12 Tagen 73 μg/g und 7 Tage nach Behandlungsende immer noch 5,8 μg/g. Unter einer Dosis von 1-mal wö- chentlich 150 mg betrug die Fluconazol- Konzentration im Stratum corneum am
7. Tag 23,4 μg/g und 7 Tage nach der zwei- ten Dosis immer noch 7,1 μg/g.
Unter einer Dosis von 1-mal wöchentlich 150 mg betrug die Fluconazol-Konzentra- tion nach 4 Monaten in gesunden Nägeln 4,05 μg/g und in erkrankten Nägeln 1,8 μg/g. Selbst 6 Monate nach Therapieende war Fluconazol noch in Nagelproben nachweis- bar.
Biotransformation
Fluconazol wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Von einer radioaktiv markier- ten Dosis werden nur 11 % in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol ist ein mäßiger Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol ist darüber hinaus ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19.
Elimination
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Die Substanz wird vorwiegend renal ausge-
tenz (z.B. C. krusei, C. auris) gegenüber Fluconazol aufweisen. Solche Infektionen können eine alternative antimykotische Therapie erforderlich machen. Bei einigen intrinsisch resistenten (C. krusei) oder neu auftretenden (C. auris) Candida-Spezies wurden die Resistenzmechanismen noch nicht abschließend geklärt.
Breakpoints (gemäß EUCAST)
Ausgehend von einer Analyse der pharma- kokinetischen/pharmakodynamischen (PK/ PD) Daten sowie der Daten zur In-vitro-
A = Speziesunabhängige Breakpoints wurden überwiegend auf der Basis von PK/PD-Daten
bestimmt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies. Sie gelten nur für Erreger ohne spezifische Breakpoints.
-- = Empfindlichkeitstestung nicht empfohlen, da das betreffende Antimykotikum für diese Spezies nur wenig geeignet ist.
* = Die gesamte Spezies C. glabrata befindet sich in der Kategorie I. Die MHK gegen C. gla- brata sollten als resistent interpretiert werden, wenn sie über 16 mg/l liegen. Die Kategorie
„empfindlich“ (≤ 0,001 mg/l) dient lediglich der Vermeidung einer fälschlichen Klassifikation von „I“-Stämmen als „S“-Stämme. I – empfindlich bei erhöhter Exposition: Ein Mikroorga- nismus wird als empfindlich bei erhöhter Exposition kategorisiert, wenn eine hohe Wahr- scheinlichkeit für einen therapeutischen Erfolg bei erhöhter Exposition des Infektionserre- gers gegenüber der Substanz besteht, entweder durch Anpassung des Dosierungssche- mas oder durch dessen Konzentrierung am Infektionsort.
Fluconazol Kabi 2 mg/ml Infusionslösungschieden, wobei etwa 80 % der verabreich- ten Dosis im Urin als unverändertes Arznei- mittel auftreten. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt keine Hinweise auf zirkulierende Metaboli- ten.
Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosis-The- rapie bei Vaginal-Candidosen und die 1-mal tägliche bzw. 1-mal wöchentliche Dosierung bei den anderen Indikationen.
Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nie- renfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nie- renfunktion (GFR < 20 ml/min) erhöht sich die Halbwertszeit von 30 auf 98 Stunden. Dementsprechend muss die Dosis reduziert werden. Fluconazol wird durch eine Hämo- dialyse und in geringerem Maße durch eine Peritonealdialyse eliminiert. Im Rahmen einer 3-stündigen Hämodialyse wurden et- wa 50 % der Substanz aus dem Blut ent- fernt.
Pharmakokinetik während der Laktation
Im Rahmen einer Pharmakokinetik-Studie an zehn stillenden Frauen, die vorüberge- hend oder dauerhaft aufgehört hatten, ihre Kinder zu stillen, wurden die Fluconazol- Konzentrationen im Plasma und in der Mut- termilch über 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Fluconazol unter- sucht. In der Muttermilch wurde eine durch- schnittliche Fluconazol-Konzentration nach- gewiesen, die ca. 98 % der Konzentration im Plasma der Mutter entsprach. Die mitt- lere Höchstkonzentration in der Muttermilch betrug 5,2 Stunden nach der Dosisgabe 2,61 mg/l. Die geschätzte tägliche Flucon- azol-Dosis, die das Kind über die Mutter- milch aufnimmt (eine mittlere Milchaufnah- me von 150 ml/kg/Tag vorausgesetzt), be- trägt auf Grundlage der mittleren Höchst- konzentration in der Milch 0,39 mg/kg/Tag; dies entspricht ca. 40 % der empfohlenen Dosis für Neugeborene (Alter < 2 Wochen) bzw. 13 % der empfohlenen Dosis für Klein- kinder bei Schleimhaut-Candidose.
Pharmakokinetik bei Kindern
In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühge- borenen). Wegen einer Änderung bei der Formulierung im Studienverlauf lassen sich die Ergebnisse einer Studie nicht interpre- tieren. Weitere Daten liegen aus einer Com- passionate-Use-Studie vor.
August 2021Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg/kg/Tag Fluconazol an Kinder im Alter von 9 Monaten bis zu 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 μg × h/ml je 1 mg/kg-Einheit der Dosis beobachtet. Die durchschnittliche Plasma- eliminationshalbwertszeit von Fluconazol bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen betrug nach Mehrfachgabe ca. 880 ml/kg. Nach Einmal- gabe wurde eine höhere Fluconazol-Plasma- eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stun- den beobachtet. Diese ist vergleichbar mit der Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluconazol nach einmaliger i. v.-Gabe von 3 mg/kg an Kinder im Alter von 11 Tagen bis 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen betrug in dieser Altersgruppe ca. 950 ml/kg.
Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neu- geborenen beschränken sich auf Pharma- kokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (Spanne 9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsge- wicht 0,9 kg (Spanne 0,75 bis 1,1 kg). 7 Pa- tienten beendeten die Studie, in der maximal 5 intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Flucon- azol im Abstand von 72 Stunden verabreicht wurden. Die durchschnittliche Halbwertszeit (Stunden) betrug 74 (Spanne 44 bis 185) am Tag 1 und verringerte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 (Spanne 30 bis
131) an Tag 7 und 47 (Spanne 27 bis 68) an Tag 13. Die Fläche unter der Kurve (Mikro- gramm × h/ml) betrug 271 (Spanne 173 bis
385) an Tag 1 und erhöhte sich auf durch- schnittlich 490 (Spanne 292 bis 734) an Tag 7 mit anschließender Verringerung auf durchschnittlich 360 (Spanne 167 bis 566) an Tag 13. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) betrug 1183 (Spanne 1.070 bis 1.470) am ersten Tag und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1.184 (510 bis 2.130) an Tag 7 und 1.328 (Spanne 1.040 bis 1.680) an Tag 13.
Pharmakokinetik bei älteren Patienten
Es wurde eine Pharmakokinetikstudie mit 22 Personen im Alter von 65 Jahren und älter durchgeführt, die orale Einzeldosen von 50 mg Fluconazol erhielten. 10 der Patienten erhielten begleitend Diuretika. Die Cmax be- trug 1,54 μg/ml und wurde 1,3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die durchschnittli- che AUC lag bei 76,4 ± 20,3 μg h/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Werte liegen über den analogen Parame- tern, die bei jungen männlichen Probanden gefunden wurden. Die Begleitmedikation mit Diuretika hatte keine signifikante Änderung von AUC oder Cmax zur Folge. Darüber hinaus waren die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale Wirkstoffanteil, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0 bis 24 h: 22 %), und die geschätzte renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/ min/kg) bei älteren Menschen generell nied- riger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von Fluconazol bei älteren Menschen mit der häufig eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Gruppe zusammenzuhängen.