Fluconazol Kabi wird bei den folgenden Pilzinfektionen angewendet (siehe Ab- schnitt 5.1):

Anwendung von Fluconazol Kabi bei Er- wachsenen zur Behandlung von

• Kryptokokkenmeningitis (siehe Ab- schnitt 4.4)

• Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4)

  August 2021

  Tabelle 1 Erwachsene

  • invasiven Candidosen

  • Schleimhaut-Candidosen, einschließlich oropharyngeale und ösophageale Can- didosen, Candidurien und chronisch- mukokutane Candidosen

  • chronisch-atrophischen oralen Candi- dosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern), wenn zahnhygie- nische oder lokale Maßnahmen nicht ausreichen

    Anwendung von Fluconazol Kabi bei Er- wachsenen zur Prophylaxe von

  • rezidivierender Kryptokokkenmeningitis, bei Patienten mit hohem Rezidivpotential

  • rezidivierenden oropharyngealen und ösophagealen Candidosen bei HIV-Pa- tienten mit hohem Rückfallrisiko

  • Candida-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neutropenie (wie z. B. Pa- tienten unter Chemotherapie bei bösarti- gen Bluterkrankungen oder Patienten mit hämatopoetischer Stammzell-Transplan- tation [siehe Abschnitt 5.1])

  Anwendung von Fluconazol Kabi bei ter- mingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren:

  Fluconazol Kabi wird bei der Behandlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyn- geal und ösophageal), invasiven Candido- sen und Kryptokokkenmeningitis sowie zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten angewendet. Zur Prävention rezidivierender Kryptokok- kenmeningitis kann Fluconazol Kabi als Er- haltungstherapie bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko eingesetzt werden (siehe Ab- schnitt 4.4).

  Die Therapie kann begonnen werden, bevor Ergebnisse von Kulturen und andere Labor- werte vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

  Die offiziellen Leitlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berück- sichtigen.

Dosierung

Die Dosierung sollte sich an Art und Schwe- regrad der Pilzinfektion orientieren. Bei In- fektionen, bei denen wiederholte Gaben notwendig sind, sollte die Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder Laborwerte bestätigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Pilzinfektion zur Folge haben.

Siehe Tabelle 1

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Dosierung ist in Abhängigkeit der Nierenfunktion anzupassen (siehe „Einge- schränkte Nierenfunktion“).

Eingeschränkte Nierenfunktion Fluconazol wird überwiegend in unveränder- ter Form im Urin ausgeschieden. Bei ein- maliger Verabreichung ist keine Dosisan- passung notwendig. Bei Patienten mit ein- geschränkter Nierenfunktion (einschließlich Kindern und Jugendlichen), die mehrere Dosen Fluconazol erhalten sollen, sollte ab- hängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis von 50 bis 400 mg verabreicht werden. Im

Fortsetzung Tabelle 1 auf Seite 2

Fortsetzung Tabelle 1

Anschluss an diese initiale Aufsättigungs- dosis sollte sich die Tagesdosis (entspre- chend der Indikation) an der folgenden Ta- belle orientieren:

Patienten mit Hämodialysebehandlung soll- ten nach jeder Hämodialyse 100 % der emp- fohlenen Dosis erhalten. An dialysefreien Tagen sollten die Patienten eine entspre- chend ihrer Kreatinin-Clearance verringerte Dosis erhalten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, muss Fluconazol bei Patienten mit Leber- funktionsstörungen mit Vorsicht angewen- det werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht über- schritten werden.

Wie auch bei den entsprechenden Infektio- nen bei Erwachsenen, orientiert sich die Behandlungsdauer am klinischen und my- kologischen Ansprechen. Fluconazol Kabi wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.

Zur Anwendung bei Kindern und Jugend- lichen mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Dosierung unter „Eingeschränkte Nie- renfunktion“. Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht (zu termingerechten Neugebore- nen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe den nachfolgenden Ab- schnitt).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):

Siehe Tabelle 2

Jugendliche

(im Alter von 12 bis 17 Jahren):

Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwick- lung beurteilen, welche Dosierung (die Do- sierung für Erwachsene oder die Dosierung für Kinder) geeignet ist. Die klinischen Daten zeigen, dass Kinder eine höhere Fluconazol- Clearance aufweisen als Erwachsene. Eine Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwach- senen entspricht bei Kindern einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleich- bare systemische Exposition zu erreichen.

• Invasive Candidosen

• Kryptokokkenmeningitis

Tabelle 2

Tabelle 3

Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus.

Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierungen bei Neu- geborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).

Siehe Tabelle 3

Art der Anwendung

Abhängig vom klinischen Zustand des Pa- tienten kann Fluconazol entweder oral oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung und umgekehrt ist keine Änderung der Tagesdosis erforderlich.

Die intravenöse Infusion sollte mit einer Infusionsgeschwindigkeit von nicht mehr

als 10 ml/Minute erfolgen. Fluconazol Kabi ist in 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infu- sionslösung formuliert und jeweils 200 mg (100-ml-Flasche) enthalten 15 mmol Na+ und 15 mmol Cl–. Da Fluconazol Kabi als verdünnte Natriumchloridlösung erhältlich ist, muss bei Patienten, bei denen die Natri- um- und Flüssigkeitszufuhr begrenzt werden muss, die Geschwindigkeit der Flüssigkeits- verabreichung beachtet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Überempfindlichkeit gegen verwandte Azol- derivate.

Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wech- selwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Verabreichung mit Terfenadin kontraindiziert, wenn der Patient wiederholte Fluconazol Kabi-Dosen in Höhe von 400 mg oder mehr pro Tag erhält. Ebenso ist bei mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Verabreichung anderer Arznei- mittel kontraindiziert, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom(CYP)-P450-Isoenzym 3A4 meta- bolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemi- zol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin (sie- he auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tinea capitis

Fluconazol wurde zur Behandlung einer Ti- nea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte sich keine Überlegenheit gegenüber Griseo- fulvin und die Gesamterfolgrate lag unter 20 %. Daher sollte Fluconazol Kabi nicht bei Tinea capitis angewendet werden.

Kryptokokkose

Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- azol bei der Behandlung von Kryptokokko- sen an anderen Lokalitäten (z. B. pulmonale oder kutane Kryptokokkosen) sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden können.

Tiefe endemische Mykosen

Die Nachweise zur Wirksamkeit von Flucon- azol bei der Behandlung von anderen ende- mischen Mykosen, wie z. B. Parakokzidioido- mykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmose sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden kön- nen.

Nieren

Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht ange- wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenniereninsuffizienz

Von Ketoconazol ist bekannt, dass es eine Nebenniereninsuffizienz hervorrufen kann und dies könnte, wenn auch selten, eben- falls für Fluconazol zutreffen.

Nebenniereninsuffizienz, die von der gleich- zeitigen Behandlung mit Prednison herrührt, siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech- selwirkungen“.

Leber und Gallenwege

Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht ange- wendet werden.

In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol mit einer schwerwiegenden He- patotoxizität verbunden, die in einigen Fäl- len zum Tod führte. Hiervon waren insbe- sondere Patienten mit schweren Grunder- krankungen betroffen. In den Fällen einer durch Fluconazol ausgelösten Hepatotoxizi- tät ließ sich kein Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer sowie Alter und Geschlecht des Patienten herstel- len. Die Hepatotoxizität war in der Regel nach Absetzen von Fluconazol reversibel.

Patienten, bei denen während der Behand- lung mit Fluconazol eine Abweichung der Leberwerte auftritt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schwereren Leberschä- digung überwacht werden. Die Patienten sollten auf mögliche Symptome einer schwerwiegenden Leberschädigung hinge- wiesen werden (ausgeprägte Asthenie, An- orexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die Behandlung mit Fluconazol sollte sofort abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.

Herz-Kreislauf-System

Einige Azole einschließlich Fluconazol gin- gen mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG einher. Die QT-Verlängerung durch Fluconazol erfolgt über die Hemmung des gleichrichtenden Kaliumkanals (Ikr). Die QT- Verlängerung durch andere Arzneimittel (z. B. Amiodaron) kann durch die Hemmung von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 verstärkt werden. Im Rahmen der Post-Marketing- Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei mit Fluconazol behandelten Patienten über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes berichtet. Diese Be- richte betrafen unter anderem schwer kranke Patienten mit vielfältigen verzerrenden Risiko- faktoren wie strukturellen Herzerkrankun- gen, Elektrolytanomalien und Begleitmedika- tionen, die ebenfalls ursächlich gewesen sein könnten. Bei Patienten mit Hypokaliä- mie und Herzinsuffizienz im fortgeschritte- nen Stadium besteht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhyth- mien und Torsade de pointes-Tachykardie.

Fluconazol Kabi muss bei Patienten mit potenziell proarrhythmischen Störungen mit Vorsicht angewendet werden. Die gleich- zeitige Anwendung von anderen Arzneimit- teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kontra- indiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Halofantrin

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4- Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dermatologische Reaktionen

In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter einer Fluconazol-Behandlung exfolia- tive Hautreaktionen wie das Stevens-John- son-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse. Über ein Arzneimittelexanthem

mit Eosinophilie und systemischen Symp- tomen (DRESS-Syndrom) wurde berichtet. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arznei- mitteln eher zur Ausbildung schwerer Haut- reaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurück- geführter Hautausschlag entwickelt, sollte die Behandlung mit diesem Arzneimittel ab- gebrochen werden. Patienten mit invasiven/ systemischen Pilzinfektionen, bei denen es zu einem Hautausschlag kommt, müssen sorgfältig beobachtet werden und Flucon- azol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen auftreten oder sich ein Erythema multifor- me entwickelt.

Überempfindlichkeit

In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).

Cytochrom P450

Fluconazol ist ein mäßiger CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor. Darüber hinaus ist Flu- conazol ein starker Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol Kabi behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Terfenadin

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Do- sen von weniger als 400 mg/Tag und Ter- fenadin erhalten, müssen engmaschig über- wacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Candida-Infektionen:

In Studien zeigte sich eine erhöhte Prävalenz von Infektionen mit anderen Candida-Spe- zies als C. albicans. Diese sind häufig von Natur aus resistent (z.B. C. krusei und C. au- ris) oder zeigen eine verminderte Empfind- lichkeit gegenüber Fluconazol (C. glabrata). Solche Infektionen können nach einem Therapieversagen eine alternative antimyko- tische Therapie erforderlich machen. Verord- nenden Ärzten wird somit geraten, die Präva- lenz einer Resistenz verschiedener Candida- Spezies gegenüber Fluconazol zu berück- sichtigen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 88,5 mg Natri- um pro 25 ml, entsprechend 4,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohle- nen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Die maximale Ta- gesdosis dieses Arzneimittels entspricht 71 % der von der WHO für einen Erwachse- nen empfohlenen maximalen täglichen Na- triumaufnahme.

Fluconazol Kabi ist reich an Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-koch- salzarmer) Diät.

Die gleichzeitige Anwendung der folgen- den Arzneimittel ist kontraindiziert:

Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de Pointes beschrieben. In einer kontrollierten Studie, in der 1-mal täglich 200 mg Flucon-

azol zusammen mit 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurde, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Cisaprid- Plasmakonzentration und zu einer Verlän- gerung des QTc-Intervalls. Die gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Anti- mykotika in Verbindung mit Terfenadin er- hielten, sekundär zu einer QTc-Verlängerung schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In einer Studie kam es unter 200 mg Fluconazol pro Tag nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. In einer anderen Studie, in der Fluconazol in Dosen von 400 mg und 800 mg pro Tag verab- reicht wurde, bewirkte Fluconazol in einer Dosis von 400 mg pro Tag und darüber bei gemeinsamer Verabreichung einen signifi- kanten Anstieg der Terfenadin-Plasmakon- zentration. Die gleichzeitige Gabe von Flucon- azol in Tagesdosen von 400 mg oder da- rüber und Terfenadin ist kontraindiziert (sie- he Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag mit Terfenadin muss die Behandlung engmaschig überwacht werden.

Astemizol: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die daraus resul- tierende erhöhte Astemizol-Plasmakonzen- tration kann zu einer Verlängerung des QT- Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwen- dung von Astemizol und Fluconazol ist kon- traindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimo- zid zu einer Hemmung des Pimozid-Meta- bolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasma- konzentrationen können zu einer Verlän- gerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).

Chinidin: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Chini- din zu einer Hemmung des Chinidin-Meta- bolismus führen. Die Anwendung von Chini- din war mit einer Verlängerung des QT- Intervalls und in seltenen Fällen mit Torsade de pointes verbunden. Die gleichzeitige An- wendung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Erythromycin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin kann das Ri- siko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT- Intervall, Torsade de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Ery- thromycin ist kontraindiziert (siehe Ab- schnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung der folgen- den Arzneimittel wird nicht empfohlen:

Halofantrin: Fluconazol kann über eine hem- mende Wirkung auf CYP3A4 die Plasma- konzentration von Halofantrin erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin kann das Risiko einer Kardio- toxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade

de pointes) und damit eines plötzlichen Herztods erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vor- sicht geboten:

Amiodaron: Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol mit Amiodaron kann das QT-Intervall verlängern. Wenn eine gleich- zeitige Anwendung von Fluconazol und Amiodaron erforderlich ist, ist Vorsicht ge- boten, insbesondere bei hohen Dosen von Fluconazol (800 mg).

Bei gleichzeitiger Anwendung der folgen- den anderen Arzneimittel ist Vorsicht ge- boten und eine Dosisanpassung erfor- derlich:

Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol:

Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verringerung der Fluconazol-AUC um 25 % und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Daher ist bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhal- ten, eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Betracht zu ziehen.

Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von oralem Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplanta- tion die Resorption von Fluconazol nicht in klinisch relevanter Weise beeinträchtigt.

Hydrochlorothiazid: In einer pharmakokine- tischen Interaktionsstudie erhöhte die ge- meinsame Verabreichung von mehreren Do- sen Hydrochlorothiazid bei gesunden Frei- willigen, die Fluconazol erhielten, die Plas- makonzentration von Fluconazol um 40 %. Ein Effekt dieser Größenordnung sollte kei- ne Änderung des Fluconazol-Dosierungs- schemas bei Patienten erforderlich machen, die gleichzeitig Diuretika erhalten.

Einfluss von Fluconazol auf andere Arznei- mittel:

Fluconazol ist ein mäßiger Inhibitor der Cy- tochrom(CYP)-450-Isoenzyme 2C9 und 3A4. Darüber hinaus ist Fluconazol ein starker Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätz- lich zu den weiter unten beschriebenen be- obachteten/dokumentierten Wechselwirkun- gen besteht ein Risiko für erhöhte Plasma- konzentrationen anderer über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisierter Wirk- stoffe, wenn diese gemeinsam mit Flu- conazol verabreicht werden. Daher ist bei derartigen Kombinationen Vorsicht gebo- ten und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol hält die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol noch 4 bis 5 Tage nach Beendigung der Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil: Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol und 20 μg/kg intravenösem Al- fentanil die AUC10 von Alfentanil, vermutlich durch eine CYP3A4-Hemmung, um das 2-fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisan- passung von Alfentanil erforderlich.

Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Zu Beginn einer Kombinationstherapie und

nach 1 Woche können die 5-Nortriptylin- und/oder S-Amitriptylin-Konzentrationen be- stimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin ange- passt werden.

Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabrei- chung von Fluconazol und Amphotericin B hatte bei infizierten normalen und immun- supprimierten Mäusen folgende Wirkungen: Einen kleinen additiven antimykotischen Ef- fekt auf systemische Infektionen mit C. albi- cans, keine Wechselwirkungen bei intrakra- niellen Infektionen mit Cryptococcus neofor- mans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit Aspergillus fumigatus. Die klinische Bedeu- tung der Ergebnisse dieser Untersuchun- gen ist nicht bekannt.

Antikoagulantien: Nach der Markteinführung wurden, wie auch unter anderen Azol-Anti- mykotika, bei gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelten Patienten Blutungser- eignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastro- intestinale Blutungen, Hämaturie und Melä- na) beobachtet, die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombinzeit standen. Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit, vermutlich über eine Hemmung des Warfa- rin-Metabolismus durch CYP2C9, bis zum 2-fachen verlängert. Bei Patienten, die Anti- koagulantien vom Cumarin-Typ oder Inda- nedion zusammen mit Fluconazol erhalten, muss die Prothrombinzeit sorgfältig über- wacht werden. Gegebenenfalls ist eine Do- sisanpassung des Antikoagulans notwendig.

Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazo- lam, Triazolam: Nach oraler Anwendung von Midazolam führte Fluconazol zu einem deut- lichen Anstieg der Serumkonzentration und psychomotorischen Wirkung von Midazo- lam. Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw 2,2-fache. Die gleichzeitige tägliche Gabe von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam oral er- höhte die AUC und die Halbwertszeit von Tri- azolam um das 4,4- bzw. 2,3-fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wurde eine Potenzierung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn bei einem mit Fluconazol behandelten Patienten die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen erforderlich ist, ist eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht zu ziehen und der Patient entspre- chend zu überwachen.

Carbamazepin: Fluconazol hemmt den Me- tabolismus von Carbamazepin und es wur- de ein Anstieg der Carbamazepin-Serum- konzentration um 30 % beobachtet. Es kann zu einer Carbamazepin-Toxizität kommen. Abhängig von den gemessenen Konzentra- tionen bzw. Auswirkungen kann eine Dosis- anpassung von Carbamazepin erforderlich sein.

Calciumkanalblocker: Bestimmte Calcium- kanalblocker (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition von Calciumkanal- blockern erhöhen. Eine engmaschige Über-

wachung auf Nebenwirkungen wird empfoh- len.

Celecoxib: Unter der gleichzeitigen Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Cele-

die Olaparib-Dosis auf 200 mg zweimal täg- lich zu begrenzen.

Immunsuppressoren (z. B. Ciclosporin, Eve- rolimus, Sirolimus und Tacrolimus)

Phenytoin: Fluconazol hemmt den hepati- schen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige, wiederholte i. v.-Gabe von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin führte zu einer Erhöhung der AUC24 und

coxib (200 mg) kam es zu einem Anstieg der

maximalen Plasmakonzentration von Cele-

Ciclosporin: Fluconazol bewirkt einen signi-

fikanten Anstieg der Konzentration und AUC

Cmin

von Phenytoin um 75 % bzw. 128 %.

coxib um 68 % und der AUC um 134 %. Bei gemeinsamer Verabreichung mit Fluconazol ist möglicherweise die Hälfte der Celecoxib- Dosis ausreichend.

Cyclophosphamid: Die gemeinsame Verab- reichung von Cyclophosphamid und Flucon- azol hat erhöhte Bilirubin- und Kreatinin- Serumkonzentrationen zur Folge. Bei An- wendung dieser Kombination müssen die Risiken erhöhter Bilirubin- und Kreatinin- Serumkonzentrationen verstärkt beachtet werden.

Fentanyl: Es wurde ein Fall einer Fentanyl- Intoxikation aufgrund einer möglichen Fen- tanyl-Fluconazol-Wechselwirkung mit töd- lichem Ausgang beschrieben. Darüber hi- naus wurde bei gesunden Probanden ge- zeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikant verzögerte. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu einer Atemdepression führen. Die Patienten soll- ten im Hinblick auf eine Atemdepression engmaschig überwacht werden. Eine Dosis- anpassung des Fentanyl kann notwendig werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren: Bei gleich- zeitiger Gabe von Fluconazol und HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren, die über CYP3A4 (wie Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (wie Fluvastatin) metabolisiert wer- den, ist das Myopathie- und Rhabdomyoly- se-Risiko erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatinkinase-Konzentrationen überwacht werden. Die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor sollte bei einem deutlichen Anstieg der Kreatinkina- se-Konzentrationen oder bei Nachweis oder Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdo- myolyse abgebrochen werden.

Ibrutinib: Mäßige Inhibitoren von CYP3A4 wie Fluconazol erhöhen die Plasma-Ibruti- nib-Konzentrationen und können das Risi- ko einer Toxizität erhöhen. Wenn die Kom- bination nicht vermieden werden kann, re- duzieren Sie die Dosis von Ibrutinib für die Dauer der Anwendung des Inhibitors auf 280 mg einmal täglich (zwei Kapseln) und sorgen Sie für eine enge klinische Überwa- chung.

Ivacaftor: Die gleichzeitige Gabe von Iva- caftor, einem CFTR(cystic fibrosis transmem- brane conductance regulator)-Wirkungs- verstärker, erhöht die Ivacaftorexposition 3-fach und Hydroxymethyl-Ivacaftor(M1)- Exposition 1,9-fach. Eine Verringerung der Ivacaftor-Dosis auf 150 mg täglich wird bei Patienten empfohlen, die schwache CYP3A4- Hemmer wie Fluconazol und Erythromycin begleitend einnehmen.

Olaparib: Mäßige Inhibitoren von CYP3A4, wie z. B. Fluconazol, erhöhen die Olaparib- Plasmakonzentrationen; die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen. Wenn die Kombination unvermeidbar ist, ist

von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behand- lung mit täglich 200 mg Fluconazol und 2,7 mg/kg Ciclosporin zeigte sich eine Er- höhung der AUC von Ciclosporin um das 1,8-fache. Diese Kombination kann ange- wendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.

Everolimus: Obwohl dies weder in vivo noch in vitro untersucht wurde, kann Fluconazol die Serumkonzentration von Everolimus durch eine CYP3A4-Hemmung erhöhen.

Sirolimus: Fluconazol erhöht wahrscheinlich durch eine Hemmung des Metabolismus von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glyko- protein die Plasmakonzentration von Siroli- mus. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Dosis von Sirolimus ent- sprechend der Wirkung/gemessenen Kon- zentration angepasst wird.

Tacrolimus: Fluconazol kann durch Hemmung des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus über CYP3A4 die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus bis zu 5-fach erhöhen. Bei intravenöser Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beob- achtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel waren mit einer Nephrotoxizität verbunden. Die Dosierung von oral verabreichtem Ta- crolimus sollte abhängig von der Tacroli- mus-Konzentration reduziert werden.

Losartan: Fluconazol hemmt den Metabo- lismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für den Großteil der Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisieren- den Wirkung einer Behandlung mit Losartan verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patien- ten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon: Fluconazol kann die Serumkon- zentration von Methadon erhöhen. Gege- benenfalls ist eine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.

Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei gemein- samer Verabreichung mit Fluconazol war die Cmax und AUC von Flurbiprofen im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbi- profen um 23 % bzw. 81 % erhöht. In ver- gleichbarer Weise waren bei gemeinsamer Verabreichung von Fluconazol und Ibupro- fen (400 mg als Razemat) die Cmax und AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibuprofen] gegenüber der alleinigen Verabreichung von Ibuprofen (als Razemat) um 15 % bzw. 82 % erhöht.

Auch wenn dies nicht speziell untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition von anderen über CYP2C9 me- tabolisierten NSAR (wie Naproxen, Lornoxi- cam, Meloxicam und Diclofenac) erhöhen. Es wird eine engmaschige Überwachung auf NSAR-abhängige Nebenwirkungen und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung der NSAR erforderlich sein.

Bei gemeinsamer Verabreichung sollten

die Phenytoin-Serumkonzentrationen über- wacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison: Es gibt einen Fallbericht von einem Patienten mit Lebertransplantat, der mit Prednison behandelt wurde und nach Absetzen einer 3-monatigen Fluconazol- Therapie eine akute Nebennierenrindenin- suffizienz entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol hatte wahrscheinlich eine ver- stärkte Aktivität von CYP3A4 zur Folge, die den Prednison-Metabolismus verstärkte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison erhalten, müssen nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz über- wacht werden.

Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serum- konzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80 % erhöht wird. Es gab Berichte über Fälle von Uveitis bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer Kombi- nationstherapie müssen Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Saquinavir: Durch eine Hemmung des he- patischen Metabolismus von Saquinavir über CYP3A4 und eine Hemmung von P-Glykoprotein erhöht Fluconazol die AUC und Cmax von Saquinavir um etwa 50 % bzw.

55 %. Interaktionen mit Saquinavir/Ritonavir

wurden nicht untersucht und können even- tuell ausgeprägter ausfallen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Saquinavir erforderlich.

Sulfonylharnstoffe: Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verab- reichten oralen Sulfonylharnstoffen verlän- gert (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Gli- pizid, Tolbutamid). Bei gemeinsamer Verab- reichung werden häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduktion der Sulfonylharnstoff-Dosis emp- fohlen.

Theophyllin: In einer placebokontrollierten Wechselwirkungsstudie bewirkte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage eine Reduktion der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten, die hohe Theophyllin-Dosen erhalten oder ein anderweitig erhöhtes Risiko für eine Theo- phyllin-Toxizität aufweisen, müssen während einer Behandlung mit Fluconazol auf Zei- chen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen einer Toxizität auf- treten, ist die Behandlung zu modifizieren.

Tofacitinib: Die Tofacitinib-Exposition er- höht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit Arzneimitteln, die sowohl zu einer moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Fluconazol). Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung die- ser Arzneimittel eine Dosisreduktion für To- facitinib auf einmal täglich 5 mg empfohlen.

Tolvaptan: Die Tolvaptan-Exposition erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tol- vaptan, einem CYP3A4-Substrat, mit Fluconazol, einem mäßigen CYP3A4-Inhi- bitor, signifikant (AUC um 200 %, Cmax um 80 %). Dadurch kommt es zu einem signifi- kant erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für Diurese, Dehydratation und akutes Nierenversagen. Bei einer gleichzeitigen Anwendung sollte die Tol- vaptan-Dosis, wie in der Fachinformation von Tolvaptan beschrieben, verringert wer- den und der Patient sollte regelmäßig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tolvaptan überwacht werden.

Vinca-Alkaloide: Auch wenn dies nicht ei- gens untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen. Diese Wirkung ist unter Umständen auf einen hemmenden Einfluss auf CYP3A4 zurückzuführen.

Vitamin A: Es liegt ein Fallbericht vor, dem- zufolge ein Patient, der eine Kombinations- therapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen im Sinne eines Pseudotumor cerebri ent- wickelte, die sich nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung zurückbildeten. Die Kombination kann angewendet wer- den, allerdings ist das Auftreten von uner- wünschten ZNS-Nebenwirkungen zu be- rücksichtigen.

Voriconazol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer): Die gleichzeitige orale Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 Stun- den am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden über 2,5 Tage) und Fluconazol (400 mg am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Probanden führte zu einer duch- schnittlichen Erhöhung von Cmax und AUCτ um 57 % (90 %-KI: 20 %, 107 %) und 79 %

(90-%-KI: 40 %, 128 %). Die Reduktion der Dosis und/oder der Applikationsfrequenz, die zu einer Vermeidung dieses Effekts füh- ren würde, wurde nicht bestimmt. Wenn Voriconazol im Anschluss an Fluconazol angewendet wird, wird eine Überwachung wegen möglicher Nebenwirkung von Vori- conazol empfohlen.

Zidovudin: Fluconazol bewirkt über eine Reduktion der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45 % einen Anstieg der Cmax und AUC von Zidovudin um 84 % bzw. 74 %. In vergleichbarer Weise wurde die Halbwerts- zeit von Zidovudin unter der Kombinations- therapie mit Fluconazol um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Arzneimittel- kombination erhalten, müssen sorgfältig auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen über- wacht werden. Eine Reduktion der Zidovu- din-Dosis kann in Betracht gezogen werden.

Azithromycin: Eine offene, randomisierte, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesun- den Probanden untersuchte den Einfluss einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azi- thromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie den Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Es wurden keine signifikanten pharmako-

kinetischen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Azithromycin beobachtet.

Orale Kontrazeptiva: Es wurden zwei Phar- makokinetikstudien zu einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und wiederholter Ver- abreichung von Fluconazol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Fluconazol ergaben sich keine relevanten Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während 200 mg pro Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonor- gestrel um 40 % bzw. 24 % erhöhten. Die wiederholte Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen hat demnach wahrscheinlich keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirk- samkeit des kombinierten oralen Kontrazep- tivums.

Schwangerschaft

Eine Beobachtungsstudie weist auf ein er- höhtes Risiko für Spontanaborte bei Frauen hin, die während des ersten Schwanger- schaftstrimesters mit Fluconazol behandelt werden.

Daten von mehreren tausend schwangeren Frauen, die im 1. Trimenon mit einer kumu- lativen Dosis von ≤ 150 mg Fluconazol be- handelt wurden, zeigten keinen Anstieg des Gesamtrisikos für Fehlbildungen beim Fö- tus. In einer groß angelegten Kohorten-Be- obachtungsstudie wurde eine Exposition gegenüber oralem Fluconazol im 1. Trime- non mit einem leicht erhöhten Risiko für muskuloskelettale Fehlbildungen in Verbin- dung gebracht, entsprechend etwa 1 zu- sätzlichen Fall pro 1.000 Frauen, die mit einer kumulativen Dosis ≤ 450 mg behan- delt wurden, im Vergleich zu Frauen, die topisch applizierte Azole erhielten, sowie entsprechend etwa 4 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Frauen, die mit einer kumulativen Dosis über 450 mg behandelt wurden. Das adjustierte relative Risiko lag bei 1,29 (95 % KI: 1,05 bis 1,58) für 150 mg oral applizier-

tes Fluconazol und bei 1,98 (95 % KI: 1,23 bis 3,17) für Dosen über 450 mg Fluconazol.

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (wie Brachyzephalie, Dys- plasien der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radio- humerale Synostose) bei Kindern, deren Mütter mindestens 3 Monate oder länger hohe Fluconazol-Dosen (400 bis 800 mg/ Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomy- kose erhielten. Der Zusammenhang zwi- schen der Anwendung von Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar.

Tierexperimentelle Studien zeigen eine Re- produktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Fluconazol darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit in Standard- dosen und als Kurzzeittherapie angewendet werden.

Hohe Fluconazol-Dosen und/oder eine längerfristige Behandlung dürfen in der Schwangerschaft nur bei potenziell le- bensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.

Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort ähnliche Konzentrationen wie im Plasma (siehe Abschnitt 5.2). Nach

einmaliger Anwendung einer Dosis von 150 mg Fluconazol kann das Stillen fortge- setzt werden. Nach wiederholter Anwen- dung oder hohen Fluconazol-Dosen wird vom Stillen abgeraten

Bei der Entscheidung ob das Stillen zu un- terbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Fluconazol verzichtet werden soll ist der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des Kindes ebenso zu be- rücksichtigen wie der klinische Bedarf der Mutter, Fluconazol zu erhalten. Außerdem sind die möglichen Nebenwirkungen für das gestillte Kind durch Fluconazol oder durch die Grunderkrankung der Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fer- tilität von männlichen und weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun- gen von Fluconazol auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es unter Fluconazol Kabi mitunter zu Schwin- delgefühl und Krampfanfällen (siehe Ab- schnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich beim Auftreten derartiger Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen dürfen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Über ein Arzneimittelexanthem mit Eosino- philie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurde in Zusammen- hang mit einer Behandlung mit Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Kopfschmerzen, abdomi- nelle Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Er- brechen, ein Anstieg von Alanin-Amino- transferase, Aspartat-Aminotransferase oder alkalischer Phosphatase und Hautaus- schlag.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden un- ter einer Behandlung mit Fluconazol in den folgenden Häufigkeiten beobachtet und beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100; < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000;

< 1/100); selten (≥ 1/10.000; < 1/1.000);

sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle 4 auf Seite 7

Über ein Arzneimittelexanthem mit Eosino- philie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurde in Zusammen- hang mit einer Behandlung mit Fluconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen und Laborwertänderungen waren mit den bei Erwachsenen beschrie- benen vergleichbar.

Tabelle 4

* einschließlich fixes Arzneimittelexanthem

Meldung des Verdachts von Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gab Fälle von Überdosierungen von Fluconazol. Gleichzeitig wurde über Hallu- zinationen und paranoides Verhalten be- richtet.

Im Falle einer Überdosierung kann eine symptomatische Therapie angemessen sein (falls erforderlich mit unterstützenden Maß- nahmen und einer Magenspülung).

Fluconazol wird vorwiegend im Urin aus- geschieden. Eine forcierte Diurese würde die Elimination wahrscheinlich beschleunigen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %.