Rolenium® 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm/Dosis, einzeldosiertes Plv. z. Inhalation
Laktose: Ja
Asthma
Rolenium wird als Standardbehandlung von Asthma angewendet, bei der die Anwen- dung eines Kombinationspräparats (lang- wirkender β2-Agonist und inhalative Korti- kosteroide) angebracht ist:
-
Patienten, die mit inhalativen Kortikoste- roiden nicht ausreichend kontrolliert wer- den und die bei Bedarf kurzwirkende in- halative β2-Agonisten anwenden
oder
-
Patienten, die bereits sowohl mit inhala- tiven Kortikosteroiden als auch mit lang- wirkenden β2-Agonisten ausreichend kontrolliert werden.
Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
März 2019Rolenium wird bei der symptomatischen Behandlung von Patienten mit COPD ange- wendet, die eine FEV1 < 60 % des vorherge- sagten Normwerts (vor Anwendung eines Bronchodilatators) und wiederholt Exazerba- tionen aufweisen und trotz kontinuierlicher Therapie mit Bronchodilatatoren an signifi- kanten Symptomen leiden.
Dosierung
Art der Anwendung: zur Inhalation
Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es für den optimalen Behandlungs- erfolg erforderlich ist, Rolenium täglich an- zuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.
Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, um eine optimale Konzentration von Rolenium zu erhalten und diese nur auf medizinischen Rat zu ändern. Die Dosis sollte auf die nied- rigste wirksame Dosis, mit der eine ef- fektive Kontrolle der Symptome auf- rechterhalten wird, titriert werden. In den Fällen, in denen mit der niedrigsten zweimal täglich verabreichten Konzen- tration der Kombination eine Kontrolle der Symptome erreicht wird, kann im nächsten Schritt eine alleinige Behand- lung mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Alternativ können Patienten, die mit einem langwir- kenden β2-Agonisten behandelt werden müssen, auf eine einmal tägliche Dosis von Rolenium titriert werden, wenn es nach Meinung des verordnenden Arztes zur Kon- trolle der Erkrankung angebracht scheint. Bei einer einmal täglichen Verabreichung sollte die Dosis abends verabreicht wer- den, wenn der Patient in der Anamnese nächtliche Symptome aufweist. Weist der Patient in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome auf, sollte die Dosis morgens verabreicht werden.
Patienten sollten Rolenium in der Konzen- tration erhalten, die eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosis Fluti- casonpropionat enthält. Benötigt ein Pa- tient Dosierungen, die außerhalb der emp- fohlenen Dosis liegen, sollten geeignete Dosen von β2-Agonisten und/oder Kortiko- steroiden verschrieben werden.
Empfohlene Dosis: Asthma Erwachsene:
Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salme- terol und 250 Mikrogramm Fluticasonpro- pionat zweimal täglich
oder
eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salme- terol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro- pionat zweimal täglich.
Eine kurzzeitige Probebehandlung mit Rolenium kann bei Erwachsenen mit mittel- schwerem persistierendem Asthma (defi- niert als: Patienten mit täglich auftretenden Symptomen, täglicher Anwendung eines Notfallmedikaments und mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle not- wendig ist, als initiale Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. Bei diesen Fäl- len wird eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticason- propionat zweimal täglich als Anfangsdosis empfohlen. Sobald die Kontrolle des Asth- mas erreicht wurde, sollte die Behandlung überprüft und eine stufenweise Reduzierung der Therapie auf eine alleinige Behandlung
mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Während der stufenwei- sen Reduzierung der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten erforderlich.
Im Vergleich zu einer initialen Erhaltungs- therapie mit inhalativem Fluticasonpropio- nat zeigte sich kein deutlicher Vorteil, wenn ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt waren. Allgemein bleiben inha- lative Kortikosteroide für die meisten Pa- tienten die First-Line-Therapie. Rolenium ist nicht zur Initialbehandlung von leichtem Asthma vorgesehen. Salmeterol/Fluticason- propionat ist in der Stärke 50 Mikrogramm/ 100 Mikrogramm nicht für Erwachsene mit schwerem Asthma geeignet. Bevor eine fixe Kombinationsdosis bei Patienten mit schwe- rem Asthma angewendet werden kann, wird die Festlegung einer angemessenen Dosis inhalativer Kortikosteroide empfohlen.
COPD
Erwachsene:
Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salme- terol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro- pionat zweimal täglich.
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für die Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpro- pionat bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Rolenium darf bei Kindern und Jugend- lichen nicht angewendet werden.
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Verschlechterung der Erkrankung Rolenium sollte nicht zur Behandlung aku- ter Asthmasymptome angewendet werden, für die schnell- und kurzwirkende Broncho- dilatatoren notwendig sind. Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaan- falls stets mit sich zu führen.
Eine Behandlung mit Rolenium sollte nicht während einer Exazerbation oder bei sich signifikant verschlechterndem oder akut ver- schlimmerndem Asthma begonnen werden.
Während der Behandlung mit Rolenium können schwerwiegende mit Asthma ein- hergehende unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten soll- ten gebeten werden, die Behandlung fort- zusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich nach dem Beginn der Therapie mit Rolenium verschlechtern.
Eine erhöhte Notwendigkeit zum Gebrauch von Bedarfsmedikation (kurzwirksame Bron- chodilatatoren) oder eine abgeschwächte Symptomlinderung nach Anwendung der Bedarfsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung der Kontrolle und die
Patienten sollten erneut ärztlich untersucht werden.
Eine plötzliche und fortschreitende Ver- schlechterung der Asthmakontrolle kann unter Umständen lebensgefährlich sein, weshalb der Patient sich umgehend einer medizinischen Untersuchung unterziehen sollte. Eine Steigerung der Kortikosteroid- Dosis sollte in Betracht gezogen werden.
Sobald die Asthmasymptome unter Kon- trolle gebracht wurden, kann eine Reduzie- rung der Dosis von Rolenium in Betracht gezogen werden. Während der schrittwei- sen Reduzierung der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten erforderlich. Die niedrigste wirksame Dosis von Rolenium sollte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit COPD, die Exazerbatio- nen aufweisen, ist üblicherweise die Be- handlung mit systemischen Kortikoste- roiden angezeigt. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sich die Symptome unter Rolenium verschlechtern.
Die Behandlung mit Rolenium sollte bei Patienten mit Asthma nicht aufgrund des Risikos einer Exazerbation abrupt abge- brochen werden. Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes heruntertitriert wer- den. Bei Patienten mit COPD kann ein Ab- bruch der Therapie mit einer symptomati- schen Dekompensation einhergehen und sollte unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.
Wie alle kortikosteroidhaltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Rolenium bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht an- zuwenden. Eine entsprechende Behand- lung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Hohe Dosen Rolenium können in seltenen Fällen Herzrhythmusstörungen wie z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern sowie eine leichte vor- übergehende Senkung der Kaliumkonzen- tration im Serum verursachen. Rolenium sollte bei Patienten mit schweren kardio- vaskulären Erkrankungen oder Herzrhyth- musstörungen und bei Patienten mit Dia- betes mellitus, Thyreotoxikose, nicht ein- gestellter Hypokaliämie oder bei Patienten mit der Neigung zu einer niedrigen Kalium- konzentration im Serum mit Vorsicht ange- wendet werden.
Hyperglykämie
In sehr seltenen Fällen wurde von einem Anstieg des Glucosegehalts im Blut be- richtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Verordnung des Medikaments für Pa- tienten mit Diabetes mellitus in der Anam- nese berücksichtigt werden.
Paradoxer Bronchospasmus
Wie bei einer anderen Inhalationsbehand- lung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Broncho- spasmus spricht auf schnell wirksame Bron- chodilatatoren an und ist umgehend zu be- handeln. Die Anwendung von Rolenium
sollte unverzüglich abgebrochen, der Pa- tient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.
Über die pharmakologischen Nebenwir- kungen einer β2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmer- zen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regel- mäßiger Behandlung wieder ab.
Sonstige Bestandteile
Rolenium enthält Lactose. Diese Lactose- menge verursacht in der Regel bei Perso- nen mit Lactoseunverträglichkeit keine Pro- bleme. Lactose enthält geringe Mengen Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen.
Systemische Kortikoidwirkungen Systemische Nebenwirkungen können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kor- tikosteroid auftreten, insbesondere, wenn hohe Dosen über einen langen Zeitraum ver- ordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Nebenwirkungen ist we- niger wahrscheinlich als bei oralen Kortiko- steroiden. Zu den möglichen systemischen Nebenwirkungen zählen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Sup- pression, abnehmende Knochenmineral- dichte, Katarakt und Glaukom und, selte- ner, eine Reihe von Wirkungen auf die Psy- che oder das Verhalten, einschließlich psy- chomotorische Überaktivität, Schlafstörun- gen, Angst, Depression oder aggressives Verhalten (insbesondere bei Kindern). Des- halb ist es wichtig, dass der Patient re- gelmäßig untersucht wird und die Dosis inhalativer Kortikosteroide auf die nied- rigste Dosismenge gesenkt wird, mit der eine wirksame Asthmakontrolle er- reicht wird.
Werden hohe Dosen inhalativer Kortikoste- roide über einen längeren Zeitraum verab- reicht, kann dies bei Patienten zu einer adrenalen Suppression und einer akuten Nebennierenrindensuppression führen. In sehr seltenen Fällen wurde bei Dosen zwi- schen 500 und weniger als 1000 Mikro- gramm Fluticasonpropionat von einer adre- nalen Suppression und Nebennierenkrise berichtet. Zu den Faktoren, die eine akute Nebennierenkrise begünstigen können, zählen Traumata, Operationen, Infektionen oder eine abrupte Reduzierung der Dosis- menge. Die auftretenden Symptome sind normalerweise nicht eindeutig. Dazu zählen Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsver- lust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, eine Bewusstseins- eintrübung, Hypoglykämie und Krampfan- fälle. In Stressphasen oder vor geplanten Operationen sollte eine zusätzliche Behand- lung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Der Nutzen einer Therapie mit inhalativem Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Steroiden senken. Jedoch kann bei Patienten, deren Therapie von oralen Ste- roiden auf Fluticasonpropionat umgestellt wird, das Risiko einer eingeschränkten Ne- bennierenreserve über einen beträchtlichen Zeitraum bestehen bleiben. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt und die Nebennierenrindenfunk- tion regelmäßig untersucht werden. Auch
bei Patienten, die in der Vergangenheit ho- he Dosen Kortikosteroide als Notfallmedi- kament benötigten, kann ein Risiko beste- hen. Die Möglichkeit einer zurückbleiben- den Funktionsstörung sollte in Notfällen und in elektiven Situationen, die vermutlich Stress verursachen können, stets berück- sichtigt sowie eine angemessene Behand- lung mit Kortikosteroiden in Betracht gezo- gen werden. Je nach Ausmaß der Neben- nierenfunktionsstörung muss vor elektiven Maßnahmen der Rat eines Facharztes ein- geholt werden.
Ritonavir kann die Fluticasonpropionatkon- zentration im Plasma erheblich steigern. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwen- dung vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten übersteigt die Risiken systemischer Nebenwirkungen von Kortikosteroiden. In diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkungen überwacht werden. Auch bei der Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Hemmern, einschließlich Cobicistat enthaltender Produkte, besteht ein erhöh- tes Risiko systemischer Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.5).
Pneumonie bei COPD-Patienten
Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumo- nien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inha- lative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid- Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.
Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nach- weis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.
Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie ach- ten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.
Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD- Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.
Wechselwirkungen mit potenten CYP3A4- Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von systemi- schem Ketoconazol wird die systemische Salmeterolexposition signifikant erhöht. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz systemi- scher Nebenwirkungen führen (z. B. Verlän- gerung des QTc-Intervalls und Palpitationen). Eine gleichzeitige Behandlung mit Ketocon- azol oder anderen potenten CYP3A4-Hem- mern sollte daher vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkun- gen einer Salmeterolbehandlung (siehe Ab- schnitt 4.5).
Sehstörungen
Bei der systemischen und topischen An- wendung von Kortikosteroiden können Seh- störungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird,
sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie
z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemi- scher oder topischer Kortikosteroide ge- meldet wurden.
Kinder und Jugendliche
Rolenium ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angegeben.
β-adrenerge Blocker können die Wirkung von Salmeterol schwächen oder ihr entge- genwirken. Die Anwendung sowohl von nicht-selektiven als auch selektiven β-Blo- ckern sollte vermieden werden, solange es keine zwingenden Gründe für ihre Anwen- dung gibt. Eine potentiell schwere Hypo- kaliämie kann aus einer β2-Agonisten- Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem schwerem Asthma angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Be- handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.
Die gleichzeitige Anwendung anderer β-adrenerger Arzneimittel kann potentiell additiv wirken.
FluticasonpropionatUnter normalen Umständen wird nach einer inhalierten Dosis Fluticasonpropionat, auf- grund eines hohen First-Pass-Effekts und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Le- ber, eine geringe Konzentration im Plasma erreicht. Aufgrund dessen sind klinisch si- gnifikante von Fluticasonpropionat ausge- löste Wechselwirkungen mit anderen Arz- neimitteln unwahrscheinlich.
Im Rahmen einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden zu intranasal verab- reichtem Fluticasonpropionat erhöhte Rito- navir 100 mg b.i.d. (ein hochwirksamer Cy- tochrom CYP3A4-Hemmer) die Konzentra- tionen von Fluticasonpropionat im Plasma um mehrere hundert Mal. Dies führte zu ei- ner deutlich reduzierten Kortisolkonzentra- tion im Serum. Zu Wechselwirkungen mit inhalativ verabreichtem Fluticasonpropionat liegen keine Daten vor, jedoch wird ein deutlicher Anstieg der Konzentration von Fluticasonpropionat im Plasma erwartet. Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurden berichtet. Eine Kom- bination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Glukokortikoiden.
März 2019In einer kleinen Studie mit gesunden Frei- willigen erhöhte der etwas weniger wirksame CYP3A-Hemmer Ketoconazol die Exposi- tion von Fluticasonpropionat nach einer einzigen Inhalation um 150 %. Dies führte verglichen mit einer alleinigen Gabe von Flu- ticasonpropionat zu einer stärker reduzierten Kortisolkonzentration im Plasma. Bei einer Kombinationstherapie mit anderen poten- ten CYP3A-Hemmern, wie Itraconazol und
Cobicistat enthaltenden Produkten und moderaten CYP3A-Hemmern, wie Erythro- mycin, wird ebenfalls eine erhöhte systemi- sche Exposition von Fluticasonpropionat und ein Risiko systemischer Nebenwirkun- gen erwartet. Kombinationen sollten ver- mieden werden, außer der Nutzen über- wiegt das erhöhte Risiko systemischer Ne- benwirkungen von Kortikosteroiden. In die- sem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidnebenwirkun- gen überwacht werden.
SalmeterolPotente CYP3A4-Hemmer
Eine Kombinationstherapie von Ketocon- azol (400 mg, oral, einmal täglich) mit Sal- meterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden über einen Zeitraum von 7 Tagen führte zu einer signifikant erhöhten Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer allei- nigen Behandlung mit Salmeterol oder Ke- toconazol, zu einer erhöhten Inzidenz an- derer systemischer Nebenwirkungen der Salmeteroltherapie (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen (siehe Abschnitt 4.4).
In Bezug auf Blutdruck, Herzfrequenz sowie Glucose- und Kaliumkonzentration im Blut wurden keine klinisch signifikanten Auswir- kungen beobachtet. Die gleichzeitige Ver- abreichung von Ketoconazol führte weder zu einer erhöhten Ausscheidungshalbwerts- zeit von Salmeterol noch zu einer erhöhten Akkumulation von Salmeterol bei wieder- holten Gaben.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ketocon- azol sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potentiell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeteroltherapie. Ein ähnliches Wechsel- wirkungsrisiko mit anderen potenten CYP3A4- Hemmern (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ist wahrscheinlich.
Moderate CYP 3A4-Hemmer
Bei 15 gesunden Freiwilligen ergab eine gleichzeitige Verabreichung von Erythro- mycin (500 mg, oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zwei- mal täglich) über einen Zeitraum von 6 Tagen eine leicht, aber statistisch nicht signifikant erhöhte Salmeterolexposition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwer- wiegenden Nebenwirkungen assoziiert.
Fertilität
Es liegen keine Daten für den Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten je- doch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.
Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen an schwan- geren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger- schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticason- propionat hin. Tierexperimentelle Untersu- chungen haben eine Reproduktionstoxizität
nach der Anwendung von β2-Adrenorezep- tor-Agonisten und Glukokortikoiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Rolenium bei schwan- geren Frauen sollte nur in Betracht gezo- gen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Fötus.
Bei der Behandlung von schwangeren Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Asthmakon- trolle aufrecht zu erhalten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat/Metabolite beim Men- schen in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat und ihre Metabolite in die Milch von laktierenden Ratten über- gehen.
Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darü- ber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason- propionat zu unterbrechen ist. Dabei ist so- wohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Die Salmeterol/Fluticasonpropionat Kombi- nation hat keinen oder einen zu vernach- lässigenden Einfluss auf die Verkehrstüch- tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Da Rolenium sowohl Salmeterol als auch Fluticasonpropionat enthält, treten mög- licherweise die bei jedem der Wirkstoffe zu erwartende Art und der zu erwartende Schweregrad von Nebenwirkungen auf. Es gibt keine Hinweise auf weitere Nebenwir- kungen, die aus einer gleichzeitigen Verab- reichung beider Wirkstoffe resultieren.
Mit Salmeterol/Fluticasonpropionat assozi- ierte Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten sind wie folgt defi- niert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis
< 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten wurden von den Daten kli- nischer Studien abgeleitet. Die Inzidenz bei Placebo wurde nicht berücksichtigt.
Siehe Tabelle 1 auf Seite 4
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Pharmakologische Nebenwirkungen einer Behandlung mit β2-Agonisten wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen wurden berichtet, scheinen jedoch vorübergehend zu sein und bei regelmäßiger Behandlung zurückzugehen.
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candidose des Mund- und Rachenraums Pneumonie (bei COPD-Patienten) BronchitisÖsophageale Candidose | Häufig Häufig1, 3, 5Häufig1, 3Selten |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen mit folgenden Symptomen:Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut Angioödeme (hauptsächlich des Gesichts und des Mund- und Rachenraums) Respiratorische Symptome (Dyspnoe) Respiratorische Symptome (Bronchospasmen) Anaphylaktische Reaktionen, einschließlich anaphylaktischem Schock | Gelegentlich SeltenGelegentlich Selten Selten |
| Endokrine Erkrankungen | Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, Wachstumsver- zögerungen bei Kindern und Jugendlichen, verminderte Knochenmineraldichte | Selten4 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie Hyperglykämie | Häufig3 Gelegentlich4 |
| Psychiatrische | Angstzustände | Gelegentlich |
| Erkrankungen | Schlafstörungen | Gelegentlich |
| Verhaltensänderungen einschließlich psycho- | Selten | |
| motorischer Hyperaktivität und Reizbarkeit | ||
| (überwiegend bei Kindern) | ||
| Depression, Aggression | Nicht bekannt | |
| (überwiegend bei Kindern) | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen Tremor | Sehr häufig1 Gelegentlich |
| Augenerkrankungen | Katarakt Glaukom Verschwommenes Sehen | Gelegentlich Selten4Nicht bekannt4 |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | Gelegentlich |
| Tachykardie | Gelegentlich | |
| Kardiale Arrhythmien (einschließlich supra- | Selten | |
| ventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen) | ||
| Vorhofflimmern | Gelegentlich | |
| Angina pectoris | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Atem- wege, des Brustraums und des Mediastinums | Nasopharyngitis Halsbeschwerden Heiserkeit/Dysphonie SinusitisParadoxe Bronchospasmen | Sehr häufig2, 3Häufig Häufig Häufig1, 3 Selten4 |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Kontusionen | Häufig1, 3 |
| Skelettmuskulatur-, Binde- | Muskelkrämpfe | Häufig |
| gewebs- und Knochen- | Traumatische Frakturen | Häufig1, 3 |
| erkrankungen | Arthralgie | Häufig |
| Myalgie | Häufig |
Tabelle 1
1 Häufig bei Placebo berichtet
2 Sehr häufig bei Placebo berichtet
3 In einer Studie zu COPD über einen Zeitraum von 3 Jahren berichtet
4 Siehe Abschnitt 4.4
5 Siehe Abschnitt 5.1
Kinder und Jugendliche
Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinun- gen, adrenale Suppression und Wachstums- verzögerungen bei Kindern und Jugend- lichen (siehe Abschnitt 4.4) ein. Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensänderungen, einschließlich Hyper- aktivität und Reizbarkeit auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Aus klinischen Studien liegen keine Daten zur Überdosierung mit Rolenium vor. Je- doch sind im Folgenden Daten zur Über- dosierung mit den einzelnen Wirkstoffen aufgeführt:
Die Anzeichen und Symptome einer Über- dosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Rolenium aufgrund einer Überdosierung des β-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwä- gung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten und deshalb sollten die Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden.
Im Akutfall:Eine akute Inhalation von Fluticasonpropio- nat-Dosen, die die empfohlenen Dosen über- steigen, kann zu einer vorübergehenden adrenalen Suppression führen. Dabei muss keine Notfallmaßnahme eingeleitet werden, da die Nebennierenfunktion innerhalb eini- ger Tage wiederhergestellt ist, wie mit Mes- sungen der Kortisolkonzentration im Plas- ma bestätigt werden kann.
Chronische Überdosierung mit inhalativem Fluticasonpropionat:Die Nebennierenreserve sollte kontrolliert werden, und es kann eine Behandlung mit
Wie bei einer anderen Inhalationsbehand- lung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Broncho- spasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Rolenium sollte unverzüglich abgebrochen, der Pa- tient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.
Aufgrund des Wirkstoffs Fluticasonpropio- nat können bei einigen Patienten Heiserkeit
und Candidose (Soor) des Mund- und Ra- chenraums und, selten, im Bereich des Öso- phagus auftreten. Sowohl der Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidose im Mund- und Rachenraum kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausge- spült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Symptomatische Candidose im Mund- und Rachenraum kann mit einem topischen Antimykotikum behandelt wer- den, währenddessen die Behandlung mit Rolenium fortgesetzt werden kann.
einem systemischen Kortikosteroid erfor- derlich sein. Wenn eine Stabilisierung ein- getreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid bei emp- fohlener Dosierung fortgeführt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer adrenalen Suppression.
In Fällen einer akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Rolenium mit einer ge- eigneten Dosismenge zur Symptomkon- trolle weiter fortgesetzt werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sympa- thomimetika in Kombination mit Kortikoste- roiden oder anderen Mitteln, ausschließlich Anticholinergika.
ATC-Code: R03AK06
Wirkmechanismus und pharmako- dynamische Wirkungen
Rolenium enthält Salmeterol und Flutica- sonpropionat, die verschiedene Wirkme- chanismen haben. Die beiden Wirkmecha- nismen werden im Folgenden dargestellt:
Salmeterol:
Salmeterol ist ein selektiv langwirksamer (12 Stunden) β2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Seite des β2-Rezeptors bindet.
Salmeterol bewirkt, mit mindestens 12 Stun-
den, eine länger anhaltende Bronchodilata- tion als herkömmliche kurzwirksame β2-Ago- nisten in empfohlenen Dosierungen.
Fluticasonpropionat: Fluticasonpropionat hat bei inhalativer An- wendung in den empfohlenen Dosierungen
Tabelle 2 Gesamtergebnisse der Studie:
| Patienten, deren Asthma innerhalb von 12 Monaten *gut kontrolliert (Well Controlled – WC) und **vollständig kontrolliert (Totally Controlled – TC) wurde in Prozent | ||||
| Behandlung vor der Studie | Salmeterol/ Fluticasonpropionat | Fluticasonpropionat | ||
| WC | TC | WC | TC | |
| Kein ICS (Monotherapie mit SABA) | 78 % | 50 % | 70 % | 40 % |
| Geringe Dosis ICS(≤ 500 Mikrogramm BDP oder vergleichbare Dosis/Tag) | 75 % | 44 % | 60 % | 28 % |
| Mittlere Dosis ICS(> 500 bis 1000 Mikrogramm BDP oder vergleichbare Dosis/Tag) | 62 % | 29 % | 47 % | 16 % |
| Gepoolte Ergebnisse über die 3 Behandlungsstufen | 71 % | 41 % | 59 % | 28 % |
* Gute Asthmakontrolle; nicht mehr als 2 Tage mit einem Symptom Score größer als 1 (Symp- tom Score 1 definiert als „Symptome über einen kurzen Zeitraum während des Tages“), Ge- brauch von kurzwirksamen β2-Agonisten (SABA) an nicht mehr als 2 Tagen und nicht mehr als 4-mal/Woche, nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Än- derung der Behandlung erfordern.
** Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen β2-Ago- nisten (SABA), nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.
eine glukokortikoide antientzündliche Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Ab- nahme der Asthmasymptome und Exazer- bationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroidtherapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studien mit Salmeterol/Fluticason- propionat bei Patienten mit Asthma
In einer zwölfmonatigen Studie (Gaining Op- timal Asthma ControL, GOAL) mit 3.416 Pa- tienten im Erwachsenen- und Jugendalter mit persistierendem Asthma wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/ Fluticasonpropionat verglichen mit einer al- leinigen Therapie mit dem inhalativen Kor- tikosteroid Fluticasonpropionat untersucht, um zu beurteilen, ob die Ziele der Asthma- behandlung erreicht werden können. Die Dosis wurde stufenweise alle 12 Wochen erhöht bis eine **vollständige Kontrolle oder die höchste Dosismenge des Prüf- präparats erreicht wurde. Die GOAL-Studie zeigte, dass bei mehr Patienten, die mit Salmeterol/Fluticasonpropionat behandelt wurden, das Asthma kontrolliert werden konnte als bei Patienten, die nur mit ICS behandelt wurden, und dass diese Kon- trolle mit einer niedrigeren Dosis des Korti- kosteroids erreicht wurde.
März 2019*Gut kontrolliertes Asthma wurde mit Sal- meterol/Fluticasonpropionat schneller er- reicht als nur mit ICS. Die Behandlungs- dauer zum Erreichen einer ersten individuell gut kontrollierten Woche betrug bei 50 % der Studienteilnehmer 16 Tage in der Sal- meterol/Fluticasonpropionat-Gruppe, vergli- chen mit 37 Tagen in der ICS-Gruppe. In der Untergruppe mit steroid-naiven Asthmati- kern betrug die Behandlungsdauer zum Erreichen einer individuell gut kontrollierten Woche 16 Tage unter Salmeterol/Flutica- sonpropionat-Behandlung, verglichen mit 23 Tagen nach einer Behandlung mit ICS.
Siehe Tabelle 2
Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass Salmeterol/Fluticasonpro- pionat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm,
b.i.d. bei Patienten mit mittelschwerem, persistierendem Asthma, bei denen eine schnelle Asthmakontrolle notwendig ist, als initiale Erhaltungstherapie angesehen wer- den kann (siehe Abschnitt 4.2).
In einer randomisierten Doppelblindstudie mit Parallelgruppen, an der 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von
≥ 18 Jahren teilnahmen, wurde die Sicher- heit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen Salmeterol/Fluticasonpropionat zweimal täg- lich (Doppeldosis) über einen Zeitraum von zwei Wochen bewertet. Die Studie zeigte, dass eine Verdoppelung der Inhalationen jeder Konzentration Salmeterol/Fluticason- propionat über einen Zeitraum von 14 Tagen verglichen mit einer Inhalation zweimal täg- lich zu einer leicht erhöhten Inzidenz uner- wünschter Ereignisse in Zusammenhang mit β-Agonisten (Tremor: 1 Patient [1 %] vs. 0, Palpitationen: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %], Mus-
kelkrämpfe: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]) und einer ähnlichen Inzidenz unerwünschter Ereignis- se in Zusammenhang mit inhalativen Korti- kosteroiden (z. B. orale Candidose: 6 [6 %] vs. 16 [8 %], Heiserkeit: 2 [2 %] vs. 4 [2 %]) führte.
Die leicht erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit β-Ago- nisten sollte berücksichtigt werden, wenn der Arzt eine Verdoppelung der Dosis Sal- meterol/Fluticasonpropionat bei erwachse- nen Patienten, bei denen eine zusätzliche kurzzeitige Therapie (bis zu 14 Tagen) mit inhalativen Kortikosteroiden erforderlich ist, in Betracht zieht.
Klinische Studien mit Salmeterol/Flutica- sonpropionat bei Patienten mit COPD
Bei TORCH handelte es sich um eine 3-jäh- rige Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpropio- nat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm, b.i.d.,
Salmeterol 50 Mikrogramm, b.i.d., Flutica- sonpropionat (FP) 500 Mikrogramm, b.i.d. oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD mit einer FEV1 < 60 % des vorhergesagten Normwerts zu Studienbeginn (vor Anwen- dung eines Bronchodilatators) wurden auf eine doppelt verblindete Therapie randomi- siert. Während der Studie konnten die Pa- tienten ihre gewöhnliche Therapie mit Aus- nahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirkender Bronchodilatatoren und sys- temischer Langzeit-Kortikosteroide fortset- zen. Für alle Patienten wurde der Überle- bensstatus nach 3 Jahren bestimmt, unge- achtet dessen, ob die Behandlung mit dem Prüfpräparat abgebrochen wurde. Als pri- märer Endpunkt wurde die Reduzierung der Gesamtmortalität nach 3 Jahren bei einer Behandlung mit Salmeterol/Fluticasonpro- pionat verglichen mit Placebo festgelegt.
Siehe Tabelle 3 auf Seite 6
Verglichen mit Placebo lag bei Patienten, die mit Salmeterol/Fluticasonpropionat über einen Zeitraum von 3 Jahren behandelt wurden, tendenziell eine verbesserte Über- lebenszeit vor. Die statistische Signifikanz von p ≤ 0,05 konnte jedoch nicht erreicht werden.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund einer COPD-bedingten Ursache gestorben sind, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter FP und 4,7 % unter Salmeterol/Fluticasonpropionat.
Der durchschnittliche Anteil mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr war in der Salmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe verglichen mit einer Therapie mit Salmeterol, FP und Placebo signifikant reduziert (mitt- lere Häufigkeit in der Salmeterol/Fluticason- propionat-Gruppe 0,85 verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-, 0,93 in der FP- und 1,13 in der Placebo-Gruppe). Dies entspricht einer
Tabelle 3
| Placebo N = 1524 | Salmeterol 50N = 1521 | FP 500N = 1534 | Salmeterol/FP 50/500N = 1533 | |
| Gesamtmortalität nach 3 Jahren | ||||
| Anzahl der Todesfälle (%) | 231 (15,2 %) | 205 (13,5 %) | 246 (16,0 %) | 193 (12,6 %) |
| Hazard-Rate vs. Placebo | entfällt | 0,879 | 1,060 | 0,825 |
| (CI) | (0,73; 1,06) | (0,89; 1,27) | (0,68; 1,00) | |
| p-Wert | 0,180 | 0,525 | 0,0521 | |
| Hazard-Rate | entfällt | 0,932 | 0,774 | entfällt |
| Salmeterol/FP 50/500 vs. | (0,77; 1,13) | (0,64; 0,93) | ||
| Bestandteile (CI) | ||||
| p-Wert | 0,481 | 0,007 | ||
1 Nicht signifikanter p-Wert nach Anpassung für 2 Zwischenanalysen zum Vergleich der primä- ren Wirksamkeit gemäß einer anhand des Raucherstatus stratifizierten Logrank-Analyse
(SCO40043: 1,06 bzw. 1,53/Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95 % CI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001; SCO100250:
1,10 bzw. 1,59/Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95 % CI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001). Die Ergebnisse für die sekun- dären Wirksamkeitsparameter (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schweren Exazerba- tion, die jährliche Rate an Exazerbationen, die eine Behandlung mit oralen Kortikoiden erforderte, und die morgendliche präbron-
chodilatatorische FEV1) fielen deutlich zu Gunsten der Behandlung mit zweimal täg- lich Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mi- krogramm/250 Mikrogramm gegenüber Salmeterol aus. Die Nebenwirkungsprofile waren annähernd vergleichbar mit Aus- nahme einer höheren Inzidenz von Pneu- monien und bekannten lokalen Nebenwir- kungen (Candidose und Heiserkeit) bei der
Gruppe, die mit Salmeterol/Fluticasonpro-
pionat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm
Reduzierung der Rate mittelschwerer bis
schwerer Exazerbationen von 25 % (95 % CI: 19 % bis 31 %; p < 0,001) verglichen mit Placebo, 12 % verglichen mit Salme- terol (95 % CI: 5 % bis 19 %; p = 0,002) und 9 % verglichen mit FP (95 % CI: 1 % bis 16 %; p < 0,024). Im Vergleich zu Placebo reduzierten Salmeterol und FP signifikant die Exazerbationsrate um 15 % (95 % CI: 7 %
bis 22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95 % CI:
11 % bis 24 %; p < 0,001).
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem SGRQ-Fragebogen zu Atem- wegsbeschwerden (St George’s Respiratory Questionnaire) wurde im Vergleich zu Pla- cebo in allen Behandlungen mit dem Verum verbessert. Die durchschnittliche Verbes- serung innerhalb von 3 Jahren betrug bei Salmeterol/Fluticasonpropionat verglichen mit Placebo -3,1 Einheiten (95 % CI: – 4,1 bis – 2,1; p < 0,001), verglichen mit Salme- terol – 2,2 Einheiten (p < 0,001) und vergli- chen mit FP 1,2 Einheiten (p = 0,017). Eine Verringerung um 4 Einheiten gilt als klinisch relevant.
Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer als unerwünschtes Ereignis berichte- ten Pneumonie lag bei 12,3 % für Placebo, 13,3 % für Salmeterol, 18,3 % für FP und 19,6 % für Salmeterol/Fluticasonpropionat (Hazard-Rate von Salmeterol/Fluticasonpro- pionat vs. Placebo: 1,64, 95 % CI: 1,33 bis 2,01, p < 0,001). Es gab keine erhöhte Mortalität aufgrund einer Pneumonie. Wäh- rend der Behandlung betrug die Anzahl der hauptsächlich von einer Pneumonie verur- sachten Todesfälle 7 in der Placebo-, 9 in der Salmeterol-, 13 in der FP- und 8 in der Salmeterol/Fluticasonpropionat-Gruppe.
Es gab keine signifikante Differenz in der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % Placebo, 5,1 % Salmeterol, 5,4 % FP und 6,3 % Salmeterol/Fluticasonpropionat; Hazard-Rate für Salmeterol/Fluticasonpro- pionat vs. Placebo: 1,22, 95 % CI: 0,87 bis
1,72, p = 0,248).
Placebokontrollierte klinische Prüfungen über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten zeig- ten, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mikro- gramm/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemlosigkeit sowie Anwen- dung von Notfallmedikamenten verringert.
Die Studien SCO40043 und SCO100250
waren randomisierte, doppelblinde Parallel- gruppen-Studien mit identischem Design zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Be- handlung mit Salmeterol/Fluticasonpropio- nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zwei- mal täglich (diese Dosierung ist für die Be- handlung der COPD in der EU nicht zuge- lassen) oder der Anwendung von Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich hinsicht- lich der jährlichen Rate mittelschwerer/ schwerer Exazerbationen bei COPD-Pa-
tienten mit einem FEV1-Wert von weniger als 50 % des Sollwertes und anamnestisch bekannten Exazerbationen. Mittelschwere/ schwere Exazerbationen wurden definiert als sich verschlechternde Symptome, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder Klinikeinweisun- gen erforderlich machten.
Die Studien starteten mit einer vierwöchigen Run-in Phase, in der alle Patienten open- label Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mi- krogramm/250 Mikrogramm erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisie- ren und die Erkrankung vor Randomisie- rung auf eine verblindete Studienmedikation (Anwendung über 52 Wochen) zu stabilisie- ren. Die Patienten wurden im 1 : 1-Modus auf Salmeterol/Fluticasonpropionat 50 Mi- krogramm/250 Mikrogramm (Gesamt ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt ITT n = 778) randomisiert. Vor der Run-in Pha- se setzten die Patienten die bisherige COPD-Medikation bis auf kurzwirksame Bronchodilatatoren ab. Während des Be- handlungszeitraums war die gleichzeitige Anwendung von inhalativen langwirksamen Bronchodilatatoren (β2-Agonisten und Anti- cholinergika), von Kombinationsprodukten mit Ipratropium/Salbutamol, oralen β2-Ago- nisten und Theophyllin-Präparaten nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibioti- ka waren für die akute Behandlung von COPD-Exazerbationen unter Beachtung der speziellen Richtlinien zur Anwendung erlaubt. Salbutamol setzten die Patienten in den Studien als Bedarfsmedikation ein.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Fluticason- propionat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zu einer deutlich geringeren jährlichen Rate von mittelschweren/schweren COPD-Exa- zerbationen im Vergleich zu Salmeterol führte
zweimal täglich behandelt wurde, im Ver- gleich mit der, die nur Salmeterol anwende- te. Über Ereignisse, die mit einer Pneumo- nie in Zusammenhang standen, wurde für 55 (7 %) Patienten in der Salmeterol/Fluti- casonpropionat 50 Mikrogramm/250 Mikro- gramm Gruppe mit zweimal täglicher Be- handlung im Vergleich zu 25 (3 %) in der Salmeterol-Gruppe berichtet. Die erhöhte Inzidenz von berichteten Pneumonien bei Anwendung von Salmeterol/Fluticason- propionat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich erreicht eine ähnliche Grö- ßenordnung wie die Pneumonie-Inzidenz in Folge der Behandlung mit Salmeterol/Fluti- casonpropionat 50 Mikrogramm/500 Mikro- gramm zweimal täglich in der TORCH- Studie.
AsthmaDie SMART-Studie (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)
Das Salmeterol Multi-Center Asthma Re- search Trial (SMART) war eine 28-wöchige US Studie, welche die Sicherheit von Sal- meterol im Vergleich zu Placebo – zusätz- lich zur üblichen Asthmatherapie – bei er- wachsenen und jugendlichen Personen eva- luierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atem- wegsbezogenen Todesfällen und atemwegs- bezogenen lebensbedrohlichen Erfahrun- gen keine signifikanten Unterschiede er- gab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todes- fälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol be- handelten Patienten im Vergleich zu 3 To- desfällen von 13.179 Patienten auf Place- bo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleich- zeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evalu- ieren, und nur 47 % der Probanden berich- teten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.
Sicherheit und Wirksamkeit von Salmete- rol/FP verglichen mit FP allein bei Asthma bronchiale
Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Si- cherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/ FP versus FP alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im
Alter von 4 – 11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausaufenthalt oder Asthma-Exazerbation im letzten Jahr. Das primäre Ziel der beiden Studien war zu un- tersuchen, ob die Zugabe von langwirksa- men β2-Agonisten (LABA) zur ICS Therapie (Salmeterol/FP) der ICS Therapie (nur FP) alleine im Vergleich unterlegen war in Be- zug auf das Risiko von ernsthaften Asth- ma-bedingten Vorfällen (Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt, endotracheale In- tubation, Tod). Das sekundäre Wirksam- keitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS Therapie (FP) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, die den Gebrauch von systemischen Kortikoste- roiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausaufenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz wegen Asthma, wobei systemische Kortikoste- roide benötigt wurden).
In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Pa- tienten randomisiert und erhielten eine Thera- pie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich dem primären Sicherheits- endpunkt wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe Tabelle 4).
Bezüglich des sekundären Wirksamkeits- endpunktes wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma- Exazerbation bei Salmeterol/FP verglichen
Tabelle 4: Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw. VESTRI Studie
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/FP (n = 5.834) | FP alleine (n = 5.845) | Salmeterol/FP (n = 3.107) | FP alleine (n = 3.101) | |
| Zusammengefasster End- punkt (Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt, endotracheale Intubation, oder Tod) | 34 (0,6 %) | 33 (0,6 %) | 27 (0,9 %) | 21 (0,7 %) |
| Salmeterol/FP vs. FP Hazard Ratio (95 % KI) | 1,029(0,638 – 1,662)a | 1,285(0,726 – 2,272)b | ||
| Tod | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Asthma-bedingter Krankenhausaufenthalt | 34 | 33 | 27 | 21 |
| Endotracheale Intubation | 0 | 2 | 0 | 0 |
a Wenn der resultierende obere 95 % KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
b Wenn der resultierende obere 95 % KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.
| AUSTRI | VESTRI | |||
| Salmeterol/FP (n = 5.834) | FP alleine (n = 5.845) | Salmeterol/FP (n = 3.107) | FP alleine (n = 3.101) | |
| Anzahl der Patienten mit Asthma-Exazerbation | 480 (8 %) | 597 (10 %) | 265 (9 %) | 309 (10 %) |
| Salmeterol/FP vs. FP Hazard Ratio (95 % KI) | 0,787 (0,698, 0,888) | 0,859 (0,729, 1,012) | ||
Tabelle 5
mit FP alleine beobachtet, statistische Sig- nifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.
Siehe Tabelle 5
Fluticasonpropionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft
Es wurde eine retrospektive epidemiologi- sche Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der elektronische Patientenakten aus Groß- britannien herangezogen wurden, um das Risiko von MCMs nach Exposition von in- haliertem FP alleine als auch Salmeterol/FP im Vergleich zu nicht FP-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.
März 2019In der Asthmagruppe mit 5.362 ICS Expo- sitionen im ersten Trimester der Schwan- gerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30 %) FP oder Salmeterol/FP expo- nierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95 % KI: 0,5 – 2,3) für FP exponierte versus nicht- FP ICS exponierte Frauen mit mittelschwe- rem Asthma und 1,2 (95 % KI: 0,7 – 2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von FP vs. Salmeterol/FP im ersten Trimester be- obachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma-Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 FP-expo- nierten Schwangerschaften, was vergleich- bar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwangerschaften, die unabhängig
von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM
Fälle pro 100 Schwangerschaften).
Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt be- trachtet werden.
Salmeterol:
Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, wes- halb die Plasmakonzentration keine Hin- weise auf die therapeutische Wirkung gibt. Außerdem sind über die pharmakokineti- schen Eigenschaften von Salmeterol nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhala- tiver Anwendung therapeutisch wirksamer Dosierungen nur geringe Plasmakonzen- trationen (ca. 200 Pikogramm/ml oder we- niger) erreicht werden, die technisch schwer zu bestimmen sind.
Fluticasonpropionat:
Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzel- dosis inhalierten Fluticasonpropionats liegt bei gesunden Probanden etwa zwischen 5 und 11 % der angegebenen Dosis, abhän- gig vom verwendeten Inhalator. Bei Patien- ten mit Asthma oder COPD wurde ein geringeres Ausmaß der systemischen Ex- position von inhaliertem Fluticasonpropio- nat beobachtet.
Die systemische Resorption findet haupt- sächlich über die Lungen statt und ist an- fangs schnell und dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann verschluckt werden, trägt jedoch aufgrund der gerin- gen Wasserlöslichkeit und des präsystemi- schen Metabolismus nur minimal zur syste- mischen Exposition bei, was eine orale
Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur
Folge hat. Die systemische Exposition steigt mit Erhöhung der inhalierten Dosis linear an.
Die Disposition von Fluticasonpropionat ist durch eine hohe Plasmaclearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolu- men im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden charakterisiert.
Die Plasmaproteinbindung beträgt 91 %.
Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Körperkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carbonsäuremetabolit durch das Cytochrom P450-Enzym CYP3A4. Andere nicht identifizierte Metaboliten wer- den ebenfalls im Stuhl gefunden.
Die renale Clearance von Fluticasonpropio- nat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % werden vorwiegend in Form von Metaboli- ten über den Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Meta- boliten und als unveränderter Wirkstoff über den Stuhl ausgeschieden.