Caelyx pegylated liposomal wird angewendet

• als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom mit erhöhtem kardialen Risiko.

• zur Behandlung von Patientinnen mit fort- geschrittenem Ovarialkarzinom nach Ver- sagen einer platinhaltigen First-Line-Che- motherapie.

• in Kombination mit Bortezomib zur Be- handlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die zumindest eine vorangegangene Therapie erhalten haben, und die sich bereits einer Knochenmarks- transplantation unterzogen haben bzw. dafür ungeeignet sind.

• zur Behandlung von Patienten mit AIDS- assoziiertem Kaposi-Sarkom (KS) mit niedrigen CD4-Werten (< 200 CD4-Lym- phozyten/mm³) und umfangreichem mu- kokutanem und viszeralem Befall.

  Die Anwendung von Caelyx pegylated liposomal kann entweder als primäre syste- mische Chemotherapie erfolgen oder als sekundäre Chemotherapie bei AIDS-KS- Patienten, bei denen die Krankheit fort- schreitet oder eine vorherige, systemische Kombinationschemotherapie mit mindestens zwei der folgenden Wirkstoffe – ein Vinca- Alkaloid, Bleomycin und Standard-Doxoru- bicin (oder sonstige Anthrazykline) – nicht toleriert wurde.

Caelyx pegylated liposomal sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten, auf die Anwen- dung von Zytotoxika spezialisierten Onkolo- gen angewendet werden.

Caelyx pegylated liposomal zeigt eigene, besondere pharmakokinetische Eigenschaf-

ten und darf deshalb nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicin-Hydro- chlorid ausgetauscht werden.

Dosierung

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom

Caelyx pegylated liposomal wird in einer Dosis von 50 mg/m² einmal alle 4 Wochen intravenös verabreicht, solange die Krankheit nicht fortschreitet und die Patientin die Be- handlung toleriert.

Multiples Myelom

Caelyx pegylated liposomal wird in einer Dosis von 30 mg/m2 an Tag 4 des dreiwö- chigen Bortezomib-Behandlungsschemas als einstündige Infusion unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion appliziert. Das Borte- zomib-Behandlungsschema besteht aus der Gabe von 1,3 mg/m2 alle drei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11. Die Dosis sollte beibehalten werden, solange die Patienten zufriedenstellend ansprechen und die Be- handlung vertragen. Die für Tag 4 vorgese- hene Anwendung beider Arzneimittel kann je nach medizinischer Notwendigkeit um bis zu 48 Stunden hinausgeschoben werden. Zwischen den Anwendungen von Bortezo- mib sollten mindestens

72 Stunden liegen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom

Caelyx pegylated liposomal wird als intra- venöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m² Doxorubicin- Hydrochlorid alle zwei bis drei Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sind zu vermeiden, da eine Akku- mulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden kön- nen. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, wird eine Behandlung über zwei bis drei Monate empfohlen. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie es zur Auf- rechterhaltung des therapeutischen Erfolges erforderlich ist.

Für alle Patienten

Treten bei dem Patienten frühe Symptome oder Anzeichen an Reaktionen auf die Infu- sion auf (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8), so ist die Infusion sofort abzubrechen, entspre- chende Prämedikationen zu verabreichen (Antihistaminika und/oder Kurzzeit-Cortico- ide) und mit einer verlangsamten Rate fort- zufahren.

Richtlinien für die Dosismodifikation von Caelyx pegylated liposomal

Um Nebenwirkungen wie palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische Toxizität zu kontrollieren, kann die Dosis reduziert oder verzögert werden. Richtlinien zur Dosismodifikation von Caelyx pegylated liposomal als Folge dieser Nebenwirkungen sind in der Tabelle unten aufgeführt. Der Toxizitätsgrad in diesen Tabellen basiert auf den allgemeinen Toxizi- tätskriterien des National Cancer Institute (NCI-CTC).

Die Tabellen für PPE (Tabelle 1) und Stoma- titis (Tabelle 2) enthalten die Anleitung, die zur Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung des Mammakarzinoms oder des Ovarialkarzinoms verwendet wurde (Modifikation des empfohlenen 4wöchigen Behandlungszyklus): Treten diese Toxizitäten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-

Sarkom auf, so kann der empfohlene 2- bis 3wöchige Behandlungszyklus entsprechend modifiziert werden.

Die Tabelle zur hämatologischen Toxizität (Tabelle 3) zeigt die Anleitung, die nur zur Dosismodifikation in klinischen Studien zur Behandlung von Patientinnen mit Mamma- karzinom oder Ovarialkarzinom verwendet wurde. Die Dosismodifikation bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wird im Anschluss an Tabelle 4 beschrieben.

Siehe Tabellen 1 bis 3 auf Seite 2

Für mit Caelyx pegylated liposomal in Kom- bination mit Bortezomib behandelte Patien- ten mit multiplem Myelom, bei welchen eine PPE oder Stomatitis auftritt, sollte die Do- sierung von Caelyx pegylated liposomal wie in den Tabellen 1 bzw. 2 beschrieben mo- difiziert werden. Tabelle 4 zeigt das für an- dere Dosismodifikationen in der klinischen Studie befolgte Schema bei der Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mit der Kombinationstherapie mit Caelyx pegylated liposomal und Bortezomib be- handelt wurden. Für genauere Informationen bezüglich Dosierung und Dosismodifikation von Bortezomib ist die Fachinformation von Bortezomib zu beachten.

Siehe Tabelle 4 auf Seite 3

Bei AIDS-KS-Patienten, die mit Caelyx pegylated liposomal behandelt werden, kann hämatologische Toxizität eine Dosisreduzie- rung, eine Unterbrechung oder einen Auf- schub der Therapie erforderlich machen. Die Therapie mit Caelyx pegylated liposomal ist bei Patienten, bei denen Neutrophilen- Wer- te von < 1.000/mm³ und/oder Thrombozy- ten-Werte von < 50.000/mm³ vorliegen, vorübergehend zu unterbrechen. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie zur Unterstützung der Blutbildung verabreicht werden, wenn die Neutrophilen-Werte in nachfolgenden Zyklen < 1.000/mm³ sind.

Leberfunktionsstörungen

Die pharmakokinetischen Daten von Caelyx pegylated liposomal, die an einer kleinen Zahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin erhoben worden sind, unterscheiden sich nicht von den Werten bei Patienten mit normalen Gesamtbilirubinwerten. Jedoch sollte, bis weitere Erfahrungen vorliegen, die Dosis von Caelyx pegylated liposomal bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, basierend auf den Erfahrungen aus den kli- nischen Studien zum Mammakarzinom und Ovarialkarzinom wie folgt reduziert werden: Zu Beginn der Therapie wird die erste Dosis um 25 % reduziert, wenn der Bilirubinwert zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegt. Ist der Bilirubinwert > 3,0 mg/dl, wird die erste Dosis um 50 % reduziert. Toleriert der Patient die erste Dosis ohne eine Erhöhung des Se- rum-Bilirubinspiegels oder der Leberenzyme, so kann die Dosis für den Zyklus 2 auf die nächste Dosisstufe erhöht werden, d. h. wurde die erste Dosis um 25 % reduziert, Erhöhung auf die volle Dosis im Zyklus 2, wurde die erste Dosis um 50 % reduziert, Erhöhung auf 75 % der vollen Dosis im Zyklus 2. Die Dosis kann auf die volle Dosis in den nachfolgenden Zyklen erhöht werden, sofern dies

toleriert wird. Caelyx pegylated liposomal kann bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung von Bilirubin und der Leberenzyme bis zum 4fachen des oberen Grenzwertes der Normwerte angewendet werden. Die Leberfunktion ist vor der Ver-

abreichung von Caelyx pegylated liposomal mit üblichen klinischen Labortests, wie z. B. Bestimmung der ALT/AST (GPT/GOT), alka- lischen Phosphatase und Bilirubin, zu er- mitteln.

Nierenfunktionsstörungen

Da Doxorubicin in der Leber metabolisiert und mit der Galle ausgeschieden wird, soll- te keine Dosierungsanpassung erforderlich sein. Populationspharmakokinetische Daten (bei denen die Kreatininclearance im Bereich

über einen Zeitraum von 30 Minuten infun- diert.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja, oder einen der in Ab- schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand- teile.

Caelyx pegylated liposomal darf nicht bei AIDS-KS-Patienten angewendet werden, die erfolgreich mit lokaler Therapie oder syste- mischer α-Interferon-Therapie behandelt werden können.

Aufgrund der Unterschiede im pharmakoki- netischen Profil und in den Dosierungs- schemata soll Caelyx pegylated liposomal nicht gegen andere Formulierungen mit Doxorubicin-Hydrochlorid ausgetauscht werden.

Kardiale Toxizität

Es wird empfohlen, dass bei allen Patienten, die Caelyx pegylated liposomal verabreicht bekommen, häufig routinemäßige EKG-Kon- trollen durchgeführt werden. Transitorische EKG-Veränderungen, wie beispielsweise Abflachung der T-Kurve, S-T-Segment-De- pression und benigne Arrhythmien sollten nicht zwingend Anlass zur Unterbrechung einer Therapie mit Caelyx pegylated liposomal sein. Eine Reduktion des QRS-

von 30 – 156 ml/min lag) zeigen, dass die

Clearance von Caelyx pegylated liposomal nicht durch die Nierenfunktion beeinflusst wird. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten an Patienten mit einer Kreatininclea- rance von kleiner als 30 ml/min vor.

AIDS-assoziierte KS-Patienten mit Sple- nektomie

Da keine Erfahrungen mit Caelyx pegylated liposomal bei Patienten, die eine Splenekto- mie hatten, vorliegen, wird eine Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal nicht emp- fohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Eine Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Eine Bevölkerungsanalyse zeigt, dass ein Alter außerhalb der getesteten Grenzen (21 – 75 Jahre) die Pharmakokinetik von Caelyx pegylated liposomal nicht signifikant verändert.

Art der Anwendung

Caelyx pegylated liposomal wird als intra- venöse Infusion angewendet. Für weitere Hinweise zur Zubereitung und besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung (siehe Abschnitt 6.6).

Caelyx pegylated liposomal darf niemals als Bolusinjektion oder als unverdünnte Disper- sion verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Infusionsleitung von Caelyx pegylated liposomal über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit 5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung anzuschließen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und

um das Risiko einer Thrombose und einer

Extravasation auf ein Mindestmaß herab- zusetzen. Die Infusion kann über eine peri- phere Vene verabreicht werden. Keine Inline- Sterilfilter verwenden. Caelyx pegylated liposomal darf nicht intramuskulär oder sub- kutan verabreicht werden (siehe Abschnitt 6.6).

Für Dosen < 90 mg: Caelyx pegylated liposomal in 250 ml 5%iger (50 mg/ml) Glu- coselösung zur Infusion verdünnen.

Für Dosen ≥ 90 mg: Caelyx pegylated liposomal in 500 ml 5%iger (50 mg/ml) Glu- coselösung zur Infusion verdünnen.

Mammakarzinom/Ovarialkarzinom/Multi- ples Myelom

Um das Risiko für Infusionsreaktionen zu minimieren, wird die Initialdosis mit einer Rate, die nicht größer ist als 1 mg/Minute, verabreicht. Tritt keine Infusionsreaktion auf, so können nachfolgende Infusionen von Caelyx pegylated liposomal in einem Zeit- raum von 60 Minuten verabreicht werden.

Bei Patienten, die eine Infusionsreaktion zeigen, ist die Gabe der Infusion wie folgt zu modifizieren: Innerhalb der ersten 15 Minuten sind langsam 5 % der Gesamtdosis zu in- fundieren. Tritt keine Infusionsreaktion auf, kann die Infusionsrate für die folgenden 15 Minuten verdoppelt werden. Tritt erneut keine Reaktion auf, kann die Infusion inner- halb der nächsten Stunde beendet werden, so dass die Gesamt-Infusionszeit 90 Minuten beträgt.

AIDS-assoziiertes KS

Die Dosis von Caelyx pegylated liposomal wird mit 250 ml 5%iger (50 mg/ml) Glucose- Infusionslösung verdünnt und intravenös

Komplexes wird jedoch als Anzeichen einer Kardiotoxizität gewertet. Wenn diese Ver- änderung auftritt, muss die Durchführung des aussagekräftigsten Tests einer Anthra- zyklin- induzierten Myokard-Schädigung, die Endomyokard-Biopsie, in Erwägung gezogen werden.

Spezifischere Methoden als die EKG-Mes- sung zur Evaluierung und Überwachung der Herzfunktion sind die Messung der linksven- trikulären Auswurffraktion durch Echokardio- graphie oder vorzugsweise durch die quan- titative Radionuklidventrikulographie/Herz- binnenraumszintigraphie (MUGA). Diese Methoden müssen routinemäßig vor Thera- piebeginn mit Caelyx pegylated liposomal angewendet und regelmäßig während der Behandlung wiederholt werden. Die Be- wertung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal zwingend vorgeschrie- ben, sobald ein Patient eine über die Lebens- zeit kumulative Dosis Anthrazyklin von 450 mg/m² überschreitet.

Die oben genannten Tests und Methoden zur Kontrolle der Herzfunktion während einer Therapie mit einem Anthrazyklin, wie Doxo- rubicin-HCl, sollten in der folgenden Reihen- folge angewendet werden: EKG-Kontrolle, Messung der linksventrikulären Auswurf- fraktion, Endomyokard-Biopsie.

Falls ein Testergebnis eine – möglicherweise mit der Therapie von Caelyx pegylated liposomal zusammenhängende – Herzschä- digung anzeigt, muss der Nutzen einer Weiterführung der Behandlung sorgfältig gegen das Risiko einer Myokard-Schädigung abgewogen werden.

Patienten mit behandlungsbedürftigen kar- diovaskulären Erkrankungen dürfen Caelyx

pegylated liposomal nur erhalten, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegt.

Vorsicht ist bei Patienten mit Herzfunktions- störungen geboten, die Caelyx pegylated liposomal erhalten.

Bei Verdacht auf Kardiomyopathie, d. h., wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion relativ im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung abgefallen ist und/oder die links- ventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als ein prognostisch relevanter Wert (z. B.

< 45 %), sollte eine Endomyokard-Biopsie erwogen und der Vorteil einer Weiterführung der Behandlung sorgfältig mit dem Risiko der Entwicklung einer irreversiblen Herz- schädigung abgewogen werden.

Eine Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardio- myopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, und auch einige Wo- chen nach Abschluss der Therapie auftreten. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die an- dere Anthrazykline erhalten haben. Bei der Ermittlung der Gesamtdosis von Doxorubi- cin-HCl muss auch jegliche frühere (oder begleitende) Therapie mit kardiotoxischen Verbindungen, wie z. B. anderen Anthrazykli- nen/Anthrachinonen oder 5-Fluorouracil in Betracht gezogen werden. Eine kardiale Toxizität kann auch bei kumulativen Anthra- zyklin-Dosen unter 450 mg/m² bei Patienten mit früherer mediastinaler Bestrahlung oder bei Patienten mit gleichzeitiger Cyclophos- phamid-Therapie auftreten.

Das kardiale Verträglichkeitsprofil für das sowohl beim Mammakarzinom als auch beim Ovarialkarzinom empfohlene Dosierungs- schema (50 mg/m2 ) ähnelt dem Profil bei 20 mg/m2 bei Patienten mit AIDS-assoziier- tem Kaposi-Sarkom (siehe Abschnitt 4.8).

Myelosuppression

Bei vielen mit Caelyx pegylated liposomal behandelten Patienten besteht bereits eine Myelosuppression aufgrund ihrer HIV-Krank- heit, umfangreicher Begleitmedikation, frü- herer Medikation oder aufgrund von Tumo- ren, die das Knochenmark betreffen. In der Pivotal-Studie an Patientinnen mit Ovarial- karzinom, die Dosen von 50 mg/m² erhielten, war die Myelosuppression im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt, reversibel und war nicht mit Episoden an neutropenischen Infektionen oder Sepsis assoziiert. Darüber hinaus war die Häufigkeit einer therapieindu- zierten Sepsis, in einer kontrollierten, klini- schen Studie mit Caelyx pegylated liposomal vs. Topotecan, bei den mit Caelyx pegylated liposomal behandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom wesentlich geringer, als bei der mit Topotecan behandelten Gruppe. Eine ähnlich niedrige Häufigkeit an Myelosup- pression wurde bei Patientinnen mit meta- stasierendem Mammakarzinom beobachtet, die Caelyx pegylated liposomal in einer kli- nischen Studie zur First-line-Therapie erhiel- ten. Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mammakarzinom oder Ovarialkarzinom scheint Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi- Sarkom die dosislimitierende Nebenwirkung zu sein (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund der Möglichkeit einer Knochenmarkssuppressi- on muss eine periodische Überwachung des Blutbildes während der Behandlung mit

Caelyx pegylated liposomal durchgeführt werden. Diese sollte jedoch mindestens vor jeder Dosisverabreichung von Caelyx pegylated liposomal durchgeführt werden.

Eine anhaltende schwere Myelosuppression kann zu einer Superinfektion oder Hämor- rhagie führen.

In kontrollierten, klinischen Studien bei Pa- tienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sar- kom, in denen gegen ein Behandlungs- schema mit Bleomycin/Vincristin verglichen wurde, traten unter Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal opportunistische Infek- tionen häufiger auf. Patienten und Ärzte müssen von dieser höheren Inzidenz wissen und gegebenenfalls Maßnahmen ergreifen.

Sekundäre hämatologische Malignome

Wie bei anderen DNS-schädigenden, anti- neoplastischen Substanzen auch, wurde nach Erhalt einer Kombinationstherapie mit Doxorubicin, über das Auftreten einer se- kundären, akuten myeloischen Leukämie und Myelodysplasien bei Patienten berichtet. Daher sollte jeder Patient, der mit Doxoru- bicin behandelt wird, unter hämatologischer Aufsicht stehen.

Sekundäre orale Neoplasien

Bei Patienten mit einer Langzeit-Exposition von Caelyx pegylated liposomal (länger als ein Jahr) oder die eine Caelyx pegylated liposomal-Gesamtdosis von mehr als 720 mg/m2 erhielten wurden sehr seltene Fälle von sekundärem Mundhöhlenkarzinom berichtet. Fälle von sekundärem Mund- höhlenkarzinom wurden sowohl während der Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal als auch bis zu 6 Jahre nach Erhalt der letzten Dosis diagnostiziert. Patienten müs- sen in regelmäßigen Intervallen auf orale Ulzerationen oder andere orale Beschwer- den, die auf ein sekundäres Mundhöhlen- karzinom hinweisen könnten, untersucht werden.

Mit der Infusion einhergehende Reaktionen

Schwerwiegende und manchmal lebens- bedrohliche, mit der Infusion einhergehende Reaktionen können innerhalb einiger Minuten nach Beginn der Infusion von Caelyx pegylated liposomal auftreten. Diese sind charakterisiert durch allergieartige oder ana- phylaktoide Reaktionen, einschließlich Symp- tomen wie Asthma, Hautrötung, urtikaria- artiger Hautausschlag, Schmerzen im Brust- korb, Fieber, Hypertonie, Tachykardie, Pru- ritus, Schwitzen, Kurzatmigkeit, Gesichts- ödeme, Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Engegefühl im Brustkorb oder im Hals und/ oder Hypotonie. Sehr selten wurden auch Krampfanfälle in Zusammenhang mit infu- sionsbedingten Reaktionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion behebt meist ohne eine zusätzliche Therapie diese Symptome. Jedoch sollten zur Be- handlung dieser Symptome Arzneimittel (wie Antihistamine, Corticosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung für einen sofortigen Gebrauch zur Verfügung stehen. Nachdem alle Symptome behoben sind, kann bei den meisten Patienten die Behandlung ohne ein erneutes Wiederauf- treten fortgesetzt werden. Mit der Infusion einhergehende Reaktionen treten nach dem ersten Behandlungszyklus selten wieder auf.

Um das Risiko für mit der Infusion einher- gehende Reaktionen zu minimieren, sollte die Anfangsdosis mit einer Rate verabreicht werden, die nicht höher als 1 mg/Minute ist (siehe Abschnitt 4.2).

Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE)

Die PPE ist durch schmerzhafte, gerötete makulare Hauteruptionen charakterisiert. Wird bei Patienten diese Nebenwirkung be- obachtet, tritt sie in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen auf.

Eine Besserung erfolgt in der Regel innerhalb von 1 – 2 Wochen; in einigen Fällen kann es bis zu 4 Wochen oder länger bis zur völligen Rückbildung dauern. Pyridoxin in einer Dosis von 50 – 150 mg pro Tag und Corticosteroide wurden zur Prophylaxe und Behandlung der PPE eingesetzt, jedoch wurden diese Thera- pien nicht in Phase-III-Studien evaluiert. Andere Möglichkeiten, eine PPE zu verhin- dern und zu behandeln, umfassen das Kühl- halten von Händen und Füßen durch Ein- tauchen in kaltes Wasser (Duschen, Bäder oder Schwimmen), die Vermeidung von in- tensiver Hitze und heißem Wasser und das Unbedeckthalten von Händen und Füßen (keine Socken, Handschuhe oder enganlie- gende Schuhe). Die PPE scheint primär vom Dosierungsschema abzuhängen und kann durch die Verlängerung des Dosierungsinter- valls um 1 – 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.2) vermindert werden. Jedoch kann die Haut- reaktion für einige Patienten schwer und schwächend sein und zu einem Abbruch der Behandlung führen (siehe Abschnitt 4.8).

Extravasation

Obwohl über eine lokale Nekrose nach einer Extravasation nur sehr selten berichtet wur- de, wird Caelyx pegylated liposomal als lokal reizend eingestuft. Tierexperimentelle Stu- dien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Doxorubicin HCl als Liposomen-Formu- lierung das Potenzial einer Extravasations- schädigung verringert. Bei jeglichen Anzei- chen oder Symptomen einer Extravasation (z. B. Brennen, Erythem) muss die Infusion sofort abgebrochen werden und über eine andere Vene erneut begonnen werden. Die lokale Therapie der Extravasationsstelle mit Eis über einen Zeitraum von ungefähr 30 Mi- nuten kann nützlich sein, um die lokale Reak- tion zu lindern. Caelyx pegylated liposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan ver- abreicht werden.

Diabetiker

Es muss beachtet werden, dass jede Durch- stechflasche Caelyx pegylated liposomal Saccharose enthält und dass Caelyx pegylated liposomal mit einer 5%igen (50 mg/ml) Glucose-Infusionslösung ver- abreicht wird.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit,

d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Für häufige Nebenwirkungen, die eine Mo- difikation der Dosis oder Unterbrechung der Behandlung notwendig machen siehe Ab- schnitt 4.8.

Es wurden keine formalen Studien zur Er- fassung von Wechselwirkungen mit Caelyx pegylated liposomal durchgeführt, obwohl Phase-II-Kombinationsstudien mit konven- tionellen, chemotherapeutischen Arznei- mitteln bei Patientinnen mit gynäkologischen, bösartigen Erkrankungen durchgeführt wurden. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit Standard-Doxorubicin-HCl Wechselwirkungen zeigen, ist Vorsicht ge- boten. Caelyx pegylated liposomal kann unter Umständen, wie andere Doxorubicin- HCl-Präparate, die Toxizität anderer zytosta- tischer Therapien vergrößern. Während kli- nischer Studien an Patienten mit soliden Tumoren (einschließlich Mamma- und Ova- rialkarzinom), die begleitend Cyclophospha- mid oder Taxane erhalten haben, wurden keine zusätzlichen Toxizitäten beobachtet. Bei Patienten mit AIDS wurde über Ver- schlimmerung der Cyclophosphamid-indu- zierten hämorrhagischen Zystitis und Ver- stärkung der Hepatotoxizität von 6-Mercap- topurin bei Standard-Doxorubicin-HCl be- richtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Zytostatika, insbesondere bei myelotoxischen Substanzen, ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft

Von Doxorubicin-Hydrochlorid wird ange-

Fertilität

Der Einfluss von Doxorubicin-Hydrochlorid auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

Caelyx pegylated liposomal hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde in bisherigen klinischen Studien selten (< 5 %) Schwindelgefühl und Schläfrigkeit im Zu- sammenhang mit der Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal beobachtet. Patienten, die an diesen Nebenwirkungen leiden, dürfen nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen und keine Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten aufgetretenen Neben- wirkungen (≥ 20 %) waren Neutropenie, Übelkeit, Leukopenie, Anämie und Müdigkeit.

Schwere Nebenwirkungen (Nebenwirkungen der Grade 3/4, die bei ≥ 2 % der Patienten auftraten) waren Neutropenie, PPE, Leuko- penie, Lymphopenie, Anämie, Thrombozyto- penie, Stomatitis, Müdigkeit, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Pyrexie, Dyspnoe und Pneumonie. Weniger häufig aufgetretene schwere Nebenwirkungen waren Pneumo- cystis jirovecii-Pneumonien, Abdominal-

schmerzen, Infektionen durch Zytomega- lievirus einschließlich Zytomegalievirus- Cho- rioretinitis, Asthenie, Herzstillstand, Herz- insuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Venen- thrombosen, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, toxisch epiderma- le Nekrolyse und Stevens-Johnson Syndrom.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 5 sind die unerwünschten Arznei- mittelwirkungen zusammengefasst, welche bei 4.231 Patienten auftraten, die Caelyx pegylated liposomal zur Behandlung des Mammakarzinoms, des Ovarialkarzinoms, des multiplen Myeloms sowie des AIDS- assoziierten Kaposi-Sarkoms erhielten. Nebenwirkungen nach Markteinführung sind ebenfalls berücksichtigt, wobei diese mit „b“ gekennzeichnet sind. Häufigkeiten sind de- finiert als: sehr häufig: (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000,

< 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),

sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind, wenn relevant, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Siehe Tabelle 5

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Palmar-plantare Erythrodysästhesie

Die am häufigsten aufgetretene Nebenwir- kung, die in klinischen Studien zum Mam-

nommen, dass es, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird, schwe- re konnatale Defekte verursachen kann. Daher darf Caelyx pegylated liposomal nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig er- forderlich.

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicin-Hydrochlorid (siehe Abschnitt 5.3) sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Caelyx pegylated liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Ver- hütungsmaßnahmen ergreifen.

Männern wird empfohlen, während der Be- handlung mit Caelyx pegylated liposomal und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaß- nahmen zu ergreifen und keine Kinder zu zeugen

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Caelyx pegylated liposomal in die Muttermilch übergeht. Müt- ter müssen vor Beginn der Behandlung das Stillen einstellen, da viele Arzneimittel, ein- schließlich Anthrazykline, in die Muttermilch übergehen und auf Grund des Potentials schwerwiegender Nebenwirkungen durch Caelyx pegylated liposomal für gestillte Kinder. Gesundheitsexperten empfehlen HIV- infizierten Frauen, ihre Säuglinge auf keinen Fall zu stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 6

Fortsetzung der Tabelle

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 7

makarzinom bzw. Ovarialkarzinom berichtet wurde, war die palmar-plantare Erythrodys- ästhesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der PPE betrug 41,3 % bzw. 51,1 %. Die Ausprägung war meist mild, über schwere Fälle (Grad 3) wurde bei 16,3 % bzw. 19,6 % der Patien- tinnen berichtet. Die Inzidenz lebensbedroh- licher Ausprägungen (Grad 4) wurde mit

< 1 % berichtet. Gelegentlich führte die PPE zu einem dauerhaften Therapieabbruch (1,9 % und 10,8 %). Eine PPE wurde bei 16 % der Patienten mit multiplem Myelom beob- achtet, die mit einer Kombinationstherapie von Caelyx pegylated liposomal und Borte- zomib behandelt wurden. Eine PPE 3. Gra- des trat bei 5 % der Patienten auf. Es wurde keine PPE 4. Grades beobachtet. Die PPE- Rate war bei AIDS-KS-Patienten wesentlich niedriger (1,3 % aller Grade; 0,4 % PPE Grad 3; keine PPE Grad 4) (siehe Abschnitt 4.4).

Opportunistische Infektionen

Nebenwirkungen, die die Atmungsorgane betreffen, traten in klinischen Studien mit Caelyx pegylated liposomal häufig auf und können mit opportunistischen Infektionen (OI) bei AIDS-Patienten in Verbindung stehen. Opportunistische Infektionen wurden bei KS- Patienten nach der Anwendung von Caelyx pegylated liposomal beobachtet und traten häufig bei Patienten mit HIV-induzierter Im- munschwäche auf. Die am häufigsten in kli- nischen Studien beobachteten opportunis- tischen Infektionen waren Candidiasis, In- fektionen durch Zytomegalievirus, Herpes simplex, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie und Infektionen durch Mycobacterium avium.

Kardiale Toxizität

Ein häufigeres Auftreten einer Herzinsuffizienz ist mit einer Doxorubicin-Therapie in einer kumulativen Lebenszeitdosis von > 450 mg/m² oder bei niedrigeren Dosen bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren verbunden. Endo- myokard-Biopsien zeigen bei neun von zehn AIDS-KS-Patienten, die kumulative Dosen von Caelyx pegylated liposomal von mehr als 460 mg/m² erhalten, keine Anzeichen einer Anthrazyklin-induzierten Kardiomyopathie. Die empfohlene Dosis von Caelyx pegylated liposomal für AIDS-KS-Patienten beträgt 20 mg/m² alle zwei bis drei Wochen. Die ku- mulative Dosis, ab der die Kardiotoxizität für diese AIDS-KS-Patienten klinisch signifikant sein kann (> 400 mg/m²), würde erfordern, dass mehr als 20 Behandlungen mit Caelyx pegylated liposomal über einen Zeitraum von 40 bis 60 Wochen vorgenommen werden müssten.

Darüber hinaus wurden an 8 Patientinnen mit soliden Tumoren Endomyokard-Biopsien durchgeführt, die kumulative Anthrazyklin- Dosen von 509 mg/m² bis 1.680 mg/m² erhalten hatten. Der Bereich des Billingham- Kardiotoxizitäts-Index betrug Grad 0 – 1,5. Diese Werte entsprechen keiner oder einer leichten Kardiotoxizität.

In der Pivotal-Phase-III-Studie im Vergleich mit Doxorubicin entsprachen 58/509 (11,4 %) der randomisierten Patientinnen (10 wurden mit einer Dosis von 50 mg/m2 alle 4 Wochen mit Caelyx pegylated liposomal behandelt im Vergleich zu 48 mit Doxorubicin behan- delten Patientinnen bei einer Dosis von 60 mg/m2 alle 3 Wochen) den durch das Protokoll definierten Kriterien bezüglich

Fortsetzung der Tabelle

Fortsetzung der Tabelle auf Seite 8

Kardiotoxizität während der Behandlung und/ oder der Nachbeobachtungsphase. Die Kardiotoxizität war definiert zum einen als ein um 20 Punkte oder höherer Abfall im Vergleich zu den Ausgangswerten, sofern der verbleibende LVEF-Wert innerhalb der normalen Grenzen verblieb, zum anderen als ein um 10 Punkte oder höherer Abfall, sofern der LVEF-Wert anormale Werte annahm (weniger als die Untergrenze des Normal- wertes). Keine der 10 Caelyx pegylated liposomal – Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, entwickel- te Anzeichen und Symptome einer CHF. Im Gegensatz hierzu entwickelten 10 von 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen, die Kardiotoxizität nach den LVEF-Kriterien zeigten, auch Anzeichen und Symptome einer CHF.

Bei Patienten mit soliden Tumoren, ein- schließlich einer Untergruppe von Patientin- nen mit Mamma- und Ovarialkarzinom, die mit einer Anthrazyklin-Dosis von 50 mg/m²/ Zyklus mit kumulativen Lebenszeitdosen von bis zu 1.532 mg/m² behandelt wurden, war die Häufigkeit an klinisch signifikanter Herz- funktionsstörung gering. Von den 418 Pa- tienten, die mit einer Caelyx pegylated liposomal-Dosis von 50 mg/m²/Zyklus be- handelt wurden und bei denen vor der Be- handlung die Ausgangswerte der linksven- trikulären Auswurffraktion (LVEF) und min- destens eine Follow-up- Messung durch MUGA-Scans durchgeführt wurde, hatten 88 Patienten kumulative Anthrazyklin- Dosen von > 400 mg/m², eine Gesamtdosis, die mit einem erhöhten Risiko an kardiovaskulärer Toxizität für konventionelle Doxorubicin-Zu- bereitungen verbunden ist. Nur 13 von diesen 88 Patienten (15 %) hatten mindes- tens eine klinisch signifikante Änderung in ihrer LVEF, definiert als ein LVEF-Wert kleiner als 45 % oder eine Abnahme von mindestens 20 Punkten vom Ausgangswert. Darüber hinaus brach nur 1 Patient (kumulative An- thrazyklin-Dosis von 944 mg/m²) die Stu- dien-Behandlung aufgrund von klinischen Symptomen einer Herzinsuffizienz ab.

Radiation-Recall-Phänomen

Gelegentlich traten Hautreaktionen, die durch vorhergehende Strahlentherapie be- dingt waren, im Zusammenhang mit der Verabreichung von Caelyx pegylated liposomal wieder auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- benwirkung über das in Anhang V aufgeführ- te nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin- HCl verschlimmert die toxischen Wirkungen hinsichtlich Mukositis, Leukopenie und Thrombozytopenie. Die Behandlung einer akuten Überdosierung besteht darin, den hochgradig myelosupprimierten Patienten ins Krankenhaus einzuweisen, ihn mit Anti- biotika, Thrombozyten- und Granulozyten-

Fortsetzung der Tabelle

a siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

b Nebenwirkung nach Markteinführung

Transfusionen zu versorgen und die Muko- sitis symptomatisch zu behandeln.