INFECTOFOS® 2 g, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - INFECTOFOS® 2 g
INFECTOFOS ist in allen Altersgruppen für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, wenn der Einsatz der für die Erstbehandlung allgemein empfohlenen antibakteriellen Mittel als ungeeignet erachtet wird (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):
-
Komplizierte Harnwegsinfektionen
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infektiöse Endokarditis
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Knochen- und Gelenkinfektionen
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im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich Beatmungspneumonie
-
komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektion
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bakterielle Meningitis
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komplizierte intraabdominelle Infektionen
-
Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben aufgeführten Infektionen auftritt oder bei der der Verdacht besteht, dass sie mit einer der oben genannten Infektionen in Verbindung steht
Die offiziellen Leitlinien für die angemessene Verwendung antibakterieller Arzneimittel sind zu berücksichtigen.
Dosierung
Die tägliche Dosis von Fosfomycin wird basierend auf der Indikation, dem Schweregrad und dem Ort der Infektion, der Empfindlichkeit des/der Erreger(s) für Fosfomycin und der Nierenfunktion bestimmt. Bei Kindern wird sie außerdem durch Alter und Körpergewicht bestimmt.
Erwachsene und Jugendliche (≥ 12 Jahre alt) (≥ 40 kg):
Die allgemeinen Dosierungsrichtlinien für Erwachsene und Jugendliche mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance > 80 ml/min sind wie folgt:
Tabelle 1 – Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit CrCl > 80 ml/min
| Indikation | Tägliche Dosis |
| Komplizierte Harnwegsinfektion | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Infektiöse Endokarditis | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Infektionen der Knochen und Gelenke | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich Beatmungspneumonie | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektion | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Bakterielle Meningitis | 16–24 g a in 3–4 Teildosen |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
| Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der oben aufgeführten Infektionen auftritt oder bei der der Verdacht besteht, dass sie mit einer der oben genannten Infektionen in Verbindung steht | 12–24 g a in 2–3 Teildosen |
Die Einzeldosen dürfen 8 g nicht überschreiten.
a Das Hochdosis-Schema in 3 Teildosen sollte bei schweren Infektionen eingesetzt werden, die voraussichtlich oder bekanntermaßen durch weniger empfindliche Bakterien verursacht werden.
Es gibt begrenzte Sicherheitsdaten, insbesondere für Dosen über 16 g/Tag. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn solche Dosen verschrieben werden.Dauer der Behandlung
Die Behandlungsdauer sollte die Art der Infektion, die Schwere der Infektion sowie die klinische Reaktion des Patienten berücksichtigen.
Ältere Patienten
Die empfohlenen Dosen für Erwachsene sollten bei älteren Patienten angewendet werden. Wenn Dosen am oberen Ende des empfohlenen Bereichs erwogen werden, ist Vorsicht geboten (siehe auch Empfehlungen zur Dosierung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von 40–80 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. In diesen Fällen ist jedoch Vorsicht geboten, insbesondere wenn Dosen am oberen Ende des empfohlenen Bereichs erwogen werden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis von Fosfomycin an den Grad der Niereninsuffizienz angepasst werden.
Die Dosistitration sollte auf der Grundlage von Kreatinin-Clearance-Werten erfolgen.
Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit einem CrCL-Wert von weniger als 40 ml/min:
Tabelle 2 – Dosisanpassungen für Patienten mit einem CrCL-Wert von weniger als 40 ml/min
| CLCR Patient | CLCR Patient/CLCR normal | Empfohlene tägliche Dosisa |
| 40 ml/min | 0,333 | 70 % (in 2–3 Teildosen) |
| 30 ml/min | 0,250 | 60 % (in 2–3 Teildosen) |
| 20 ml/min | 0,167 | 40 % (in 2–3 Teildosen) |
| 10 ml/min | 0,083 | 20 % (in 1–2 Teildosen) |
a Die Dosis wird als Anteil der Dosis ausgedrückt, die bei normaler Nierenfunktion des Patienten, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel, als angemessen erachtet worden wäre.
Die erste Dosis (Aufsättigungsdosis) sollte um 100 % erhöht werden, darf aber 8 g nicht überschreiten.
Patienten, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen
Patienten, die sich einer chronisch-intermittierenden Dialyse (alle 48 Stunden) unterziehen, sollten am Ende jeder Dialysebehandlung 2 g Fosfomycin erhalten.
Bei der kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration (Postdilutions-CVVHF) wird Fosfomycin effektiv eliminiert. Patienten, die sich einer Postdilutions-CVVHF unterziehen, benötigen keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Dosierungsempfehlungen basieren auf sehr begrenzten Daten. Neugeborene, Säuglinge und Kinder unter 12 Jahren (< 40 kg)
Die Dosierung von Fosfomycin bei Kindern sollte auf Alter und Körpergewicht (KG) basieren:
Tabelle 3 – Dosierung bei Kindern und Neugeborenen
| Alter/Gewicht | Tägliche Dosis |
| Frühgeborene (Alter a < 40 Wochen) | 100 mg/kg KG in 2 Teildosen |
| Neugeborene (Alter a 40–44 Wochen) | 200 mg/kg KG in 3 Teildosen |
| Säuglinge im Alter von 1–12 Monaten (bis zu 10 kg KG) | 200–300 b mg/kg KG in 3 Teildosen |
| Säuglinge und Kinder im Alter von 1 ≤ 12 Jahren (10 ≤ 40 kg KG) | 200–400 b mg/kg KG in 3–4 Teildosen |
a Summe aus Gestation und postnatalem Alter
b Das Hochdosis-Schema kann für schwere Infektionen und/oder ernste Infektionen (wie Meningitis) in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass diese von Organismen mit mäßiger Empfindlichkeit verursacht werden.
Es können keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit eingeschränkter Nierenfunktion gegeben werden.
Art der Anwendung
INFECTOFOS ist bestimmt für die intravenöse Anwendung.
Die Dauer der Infusion sollte für die Packungsgröße 2 g mindestens 15 Minuten, für die Packungsgrößen 3 und 5 g mindestens 30 Minuten und für die Packungsgröße 8 g mindestens 60 Minuten betragen.
Da durch die unbeabsichtigte intraarterielle Anwendung von Produkten, die nicht speziell für die intraarterielle Therapie empfohlen werden, schädliche Wirkungen entstehen können, ist es wichtig sicherzustellen, dass Fosfomycin nur in Venen gegeben wird.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Selektionsrisiko für Resistenzen und Notwendigkeit einer Kombinationstherapie
In vitro hat sich gezeigt, dass Fosfomycin schnell zu einer Selektion resistenter Mutanten führt. Auch die Verwendung von intravenösem Fosfomycin allein war in klinischen Studien mit der Selektion von Resistenzen verbunden. Wann immer möglich, wird empfohlen, Fosfomycin in Kombination mit anderen antibakteriellen Arzneimitteln anzuwenden, um das Risiko einer Selektion von Resistenzen zu reduzieren.
Grenzen der klinischen Daten
Die klinischen Daten zur Unterstützung der Verwendung von intravenösem Fosfomycin zur Behandlung einiger der aufgeführten Indikationen sind durch das Fehlen geeigneter randomisierter kontrollierter Studien begrenzt. Darüber hinaus wurden verschiedene Dosierungsschemata verwendet, und kein einzelnes intravenöses Dosierungsschema wurde durch Daten aus klinischen Studien stark unterstützt. Es wird empfohlen, dass Fosfomycin zur Behandlung der aufgeführten Indikationen nur dann ausgewählt wird, wenn der Einsatz der für die Erstbehandlung allgemein empfohlenen antibakteriellen Arzneimittel als ungeeignet erachtet wird
Überempfindlichkeitsreaktionen
Während der Behandlung mit Fosfomycin können schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock, auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Treten solche Reaktionen auf, muss die Behandlung mit Fosfomycin sofort abgebrochen und angemessene Notfallmaßnahmen müssen eingeleitet werden.
Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö
Clostridioides difficile-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis wurden bei Fosfomycin berichtet und können in ihrer Schwere von leicht bis lebensbedrohlich reichen (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Fosfomycin an Diarrhö leiden. Der Abbruch der Therapie mit Fosfomycin und die Anwendung einer
spezifischen Behandlung für Clostridioides difficile sollte erwogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht gegeben werden.
Natrium- und Kaliumspiegel und Risiko einer Natriumüberladung
Die Natrium- und Kaliumspiegel sollten bei Patienten, die Fosfomycin erhalten, regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei längerer Behandlung. Angesichts des hohen Natriumgehalts (0,32 Gramm) pro Gramm Fosfomycin sollte das Risiko einer Hypernatriämie und Flüssigkeitsüberladung vor Beginn der Behandlung bewertet werden, insbesondere bei Patienten mit einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Komorbiditäten wie nephrotischem Syndrom, Leberzirrhose, Bluthochdruck, Hyperaldosteronismus, Lungenödem oder Hypoalbuminämie sowie bei Neugeborenen unter Natriumbeschränkung. Während der Behandlung wird eine natriumarme Ernährung empfohlen. Eine Verlängerung der Infusionsdauer und/oder eine Reduzierung auf die Einzeldosis (bei häufigerer Anwendung) könnte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Fosfomycin kann den Kaliumspiegel im Serum oder Plasma senken, daher sollte eine Kaliumergänzung immer in Betracht gezogen werden.
Hämatologische Reaktionen (einschließlich Agranulozytose)
Bei Patienten, die Fosfomycin intravenös erhalten, sind hämatologische Reaktionen einschließlich Neutropenie oder Agranulozytose aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte die Leukozytenzahl in regelmäßigen Abständen überwacht werden, und wenn solche Reaktionen auftreten, sollte eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis dem Grad der Niereninsuffizienz anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bestandteile
INFECTOFOS enthält 320 mg Natrium pro 1 g Fosfomycin (entsprechend 1,32 g Fosfomycin-Natrium), entsprechend 16 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Besondere Bedenken im Zusammenhang mit INR-Ungleichgewicht:
Zahlreiche Fälle einer verstärkten Wirkung oraler Antikoagulanzien wurden bei Patienten gemeldet, die eine Antibiotikatherapie erhielten. Die Schwere der Infektion oder Entzündung, das Alter des Patienten und der allgemeine Gesundheitszustand scheinen Risikofaktoren zu sein. Unter diesen Umständen ist es schwierig festzustellen, inwieweit die Infektion selbst oder ihre Behandlung eine Rolle für das INR-Ungleichgewicht spielt. Bestimmte Klassen von Antibiotika sind jedoch stärker betroffen, insbesondere Fluorchinolone, Makrolide, Zykline, Cotrimoxazol und bestimmte Cephalosporine.
Schwangerschaft:
Es gibt keine Daten zur Anwendung von intravenös angewendetem Fosfomycin bei schwangeren Frauen. Fosfomycin passiert die Plazenta. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Fosfomycin sollte daher schwangeren Frauen nicht verschrieben werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
Stillzeit:
Nach der Anwendung von Fosfomycin wurden geringe Mengen in der Muttermilch gefunden. Da nur wenige Informationen über den Einsatz von Fosfomycin während des Stillens verfügbar sind, wird diese Behandlung nicht als erste Wahl für eine stillende Frau empfohlen, insbesondere wenn sie ein frühgeborenes oder neugeborenes Baby stillt. Es wurde kein spezifisches Risiko für das gestillte Kind nachgewiesen, es sollte jedoch wie bei allen anderen Antibiotika ein potenzielles Risiko von Veränderungen der Darmflora des Säuglings in Betracht gezogen werden.
Fertilität:
Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Bei männlichen und weiblichen Ratten beeinträchtigte die orale Anwendung von Fosfomycin bis zu 1.000 mg/kg/Tag die Fertilität nicht (siehe Abschnitt 5.3).
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, aber die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Verwirrtheit und Asthenie gemeldet wurden. Dies kann bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen während der Behandlung sind erythematöse Hauteruptionen, Elektrolytungleichgewichte (siehe Abschnitt 4.4), Reaktionen an der Injektionsstelle, Dysgeusie und gastrointestinale Störungen. Weitere wichtige Nebenwirkungen sind anaphylaktischer Schock, antibiotisch bedingte Kolitis und Abnahme der weißen Blutkörperchen (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nach Organsystem und Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgelistet:
Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100, < 1/10 Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100 Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Nicht bekannt | Agranulozytose (vorübergehend), Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Sehr selten | Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Schock und Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Dysgeusie |
| Gelegentlich | Kopfschmerz | |
| Untersuchungen | Häufig | Hypernatriämie, Hypokaliämie* (siehe Abschnitt 4.4) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gelegentlich | Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö |
| Nicht bekannt | Antibiotika-assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Alkalische Phosphatase im Blut erhöht (vorübergehend), Transaminasen erhöht (ALAT, ASAT), Gamma-GT erhöht |
| Nicht bekannt | Hepatitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Erythematöser Ausschlag |
| Gelegentlich | Ausschlag | |
| Nicht bekannt | Angioödem, Pruritus, Urtikaria | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Venenentzündung an der Injektionsstelle |
| Gelegentlich | Asthenie |
* siehe Abschnitt unten (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen)
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:
Hypokaliämie kann zu diffusen Symptomen wie Schwäche, Müdigkeit oder Ödem und/oder Muskelzucken führen. Schwere Formen können Hyporeflexie und Herzrhythmusstörungen verursachen. Hypernatriämie kann mit Durst, Bluthochdruck und Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung, wie einem Ödem, verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Formen können Verwirrtheit, Hyperreflexie, Krampfanfälle und Koma verursachen.
Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche sind nur begrenzte Sicherheitsinformationen verfügbar. Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen vergleichbar mit jenen bei Erwachsenen sind.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.
Die Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Fosfomycin sind begrenzt. Es wurden Fälle von Hypotonie, Somnolenz, Elektrolytstörungen, Thrombozytopenie und Hypoprothrombinämie bei parenteraler Anwendung von Fosfomycin berichtet. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient überwacht werden (insbesondere die Plasma-/Serum-Elektrolytwerte), und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Eine Rehydrierung wird empfohlen, um die Ausscheidung des Wirkstoffs über den Harn zu fördern. Fosfomycin wird durch Hämodialyse mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von ca. 4 Stunden effektiv aus dem Körper entfernt.
Pharmakologische Eigenschaften - INFECTOFOS® 2 g
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung; Andere Antibiotika ATC-Code: J01XX01
Wirkmechanismus
Fosfomycin übt eine bakterizide Wirkung auf proliferierende Krankheitserreger aus, indem es die enzymatische Synthese der Bakterienzellwand verhindert. Fosfomycin hemmt die erste Stufe der intrazellulären bakteriellen Zellwandsynthese, indem es die Peptidoglykansynthese blockiert.
Fosfomycin wird über zwei verschiedene Transportsysteme (sn-Glycerin-3-phosphat- und Hexose-6-Transportsystem) aktiv in die Bakterienzelle transportiert.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Fosfomycin zeitabhängig wirkt. Resistenzmechanismen
Der Hauptmechanismus einer Resistenz ist eine chromosomale Mutation, die eine Veränderung des
bakteriellen Fosfomycin-Transportsystems verursacht. Weitere Resistenzmechanismen, die plasmid- oder transposonbedingt sind, bewirken eine enzymatische Inaktivierung von Fosfomycin durch Bindung des Moleküls an Glutathion bzw. durch Spaltung der Kohlenstoff-Phosphorbindung im Fosfomycin-Molekül.
Kreuzresistenz
Eine Kreuzresistenz zwischen Fosfomycin und anderen Antibiotika-Klassen ist nicht bekannt. Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing (EUCAST) für Fosfomycin festgelegt und sind hier aufgeführt:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenzen einzelner Spezies kann örtlich und zeitlich variieren. Lokale Informationen über die Resistenzsituation sind daher notwendig, insbesondere um eine angemessene Behandlung schwerer Infektionen zu gewährleisten.
Die unten stehenden Informationen stellen nur eine ungefähre Angabe zur Wahrscheinlichkeit bezüglich der Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Fosfomycin dar.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand vom 09.06.2020. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Fosfomycin in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
Üblicherweise empfindliche Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus aureus
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Citrobacter freundii Citrobacter koseri Escherichia coli Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis
Salmonella enterica Anaerobe Mikroorganismen Fusobacterium spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp.
Spezies, bei denen erworbene Resistenz ein Problem sein könnte
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae
Enterococcus spp.
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Enterobacter cloacae Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen
Clostridium spp.
Von Natur aus resistente Spezies Aerobe Gram-positive Mikroorganismen Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Legionella pneumophila Morganella morganii Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen
Bacteroides spp.
Sonstige Mikroorganismen
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Pharmakokinetik
Eine einzelne intravenöse Infusion von 4 g und 8 g Fosfomycin bei jungen gesunden Männern führte zu maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) von etwa 200 bzw. 400 μg/ml. Die Serum-Halbwertszeit betrug etwa 2 Stunden. Bei älteren und/oder schwerkranken männlichen und weiblichen Probanden führten einzelne intravenöse Dosen von 8 g Fosfomycin zu einem mittleren Cmax und einer Halbwertszeit im Plasma von etwa 350–380 μg/ml bzw. 3,6–3,8 h.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Fosfomycin beträgt ca. 0,30 l/kg Körpergewicht. Fosfomycin wird gut in die Gewebe verteilt. Hohe Konzentrationen werden in Augen, Knochen, Wundsekret, Muskulatur, Cutis, Subcutis, Lunge und Galle erreicht. Bei Patienten mit entzündeten Meningen erreichen die Konzentrationen im Liquor etwa 20–50 % der entsprechenden Serumspiegel. Fosfomycin passiert die Plazentaschranke. Geringe Mengen wurden in der Muttermilch gefunden (etwa 8 % der Serumkonzentrationen). Die Plasmaproteinbindung ist vernachlässigbar.
Biotransformation
Fosfomycin wird von der Leber nicht metabolisiert und durchläuft keinen enterohepatischen Kreislauf. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist daher keine Kumulation zu erwarten.
Elimination
80–90% der Menge an Fosfomycin, die bei gesunden Erwachsenen angewendet wird, wird innerhalb von 12 Stunden nach einer einzelnen intravenösen Anwendung renal ausgeschieden. Eine kleine Menge des Antibiotikums findet sich im Stuhl (0,075 %). Fosfomycin wird nicht metabolisiert, d. h., der biologisch aktive Wirkstoff wird eliminiert. Bei Patienten mit normaler oder leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min) werden innerhalb der ersten 3–4 Stunden etwa 50-60 % der Gesamtdosis ausgeschieden.
Linearität
Fosfomycin zeigt lineares pharmakokinetisches Verhalten nach intravenöser Infusion therapeutisch verwendeter Dosen.
Besondere Patientengruppen
Für besondere Patientengruppen liegen nur sehr begrenzte Daten vor.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist allein aufgrund des Alters nicht erforderlich. Allerdings sollte die Nierenfunktion beurteilt und die Dosis reduziert werden, wenn es Anzeichen einer Niereninsuffizienz gibt (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Fosfomycin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3–15 Jahren sowie bei Neugeborenen mit normaler Nierenfunktion ist im Allgemeinen vergleichbar mit der von gesunden Erwachsenen. Bei renal gesunden Neugeborenen und Säuglingen bis zu 12 Monaten ist die glomeruläre Filtrationsrate jedoch im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen physiologisch geringer. Dies ist mit einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Fosfomycin in Abhängigkeit vom Stadium der Nierenreifung verbunden.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sich die Eliminationshalbwertszeit proportional zum Grad der Niereninsuffizienz. Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten von 40 ml/min oder weniger benötigen eine Dosisanpassung (siehe auch Abschnitt 4.2. „Niereninsuffizienz“ für weitere Details).
In einer Studie, die 12 Patienten unter CVVHF untersuchte, wurden übliche Polyethylensulfon-Hämofilter mit einer Membranfläche von 1,2 m2 und einer mittleren Ultrafiltrationsrate von 25 ml/min eingesetzt. In diesem klinischen Setting betrugen die Mittelwerte der Plasma-Clearance und der Eliminationshalbwertszeit im Plasma 100 ml/min bzw. 12 Stunden.
Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Fosfomycin in dieser Patientengruppe nicht beeinträchtigt wird.
Pharmazeutische Angaben - INFECTOFOS® 2 g
Die Kompatibilität mit anderen als den im Punkt „Herstellung der Infusionslösung” angegebenen Lösungen ist nicht gewährleistet.
4 Jahre
Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung:
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Die gebrauchsfertige Lösung ist nicht länger als 12 Stunden im Kühlschrank (2–8°C) lichtgeschützt aufzubewahren.
Flaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton nach „Verwendbar bis” angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
INFECTOFOS 2 g/ 3 g/ 5 g ist erhältlich in Packungen zu 10 Durchstechflaschen (30 ml, farbloses Glas Typ I mit Hohlstopfen und Bördelkapsel).
INFECTOFOS 8 g ist erhältlich in Packungen zu 10 Durchstechflaschen (50 ml, farbloses Glas Typ I oder II mit Hohlstopfen und Bördelkapsel).
Die Flaschen enthalten ein weißes bis cremefarbiges Pulver.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Eventuelle Reste in Infusionsflaschen sind zu entsorgen und dürfen nicht weiterverwendet werden.
Herstellung der Infusionslösung
INFECTOFOS muss aufgelöst (rekonstituiert) und unmittelbar weiter verdünnt werden. Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die erforderlichen Mengen an Lösungsmittel entnehmen Sie bitte der folgenden Tabelle.
Erforderliche Volumina für die Herstellung der Infusionslösung
| Rekonstitution | Verdünnung | Gesamtvolumen des Lösungsmittels | Verdrängungs-volumen* | |
| INFECTOFOS 2 g | 20 ml | 20–40 ml | ca. 40–60 ml | 1 ml |
| INFECTOFOS 3 g | 20 ml | 80 ml | ca. 100 ml | 1,5 ml |
| INFECTOFOS 5 g | 20 ml | 80 ml | ca. 100 ml | 2,5 ml |
| INFECTOFOS 8 g | 40 ml | 160 ml | ca. 200 ml | 4 ml |
* Dies entspricht einem Volumenanstieg von 0,5 ml pro g Fosfomycin und ist zu berücksichtigen, wenn nicht das gesamte Volumen der endgültig verdünnten Lösung angewendet wird.
Als Lösungsmittel kann Wasser für Injektionszwecke oder auch eine entsprechende Menge 5 %iger oder 10 %iger Glucose-Lösung verwendet werden. Dabei sind die Anwendungshinweise des jeweiligen Herstellers zu beachten. Natriumchloridhaltige Lösungsmittel sollten nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Beim Lösen der Substanz tritt eine leichte Erwärmung auf. Hinweise zur Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung beachten!