Pifeltro 100 mg Abacus Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J05AG06

Wirkmechanismus

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der Pyridinone und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-

Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und ß, noch

die mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Antivirale Aktivität in Zellkultur

Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen getestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1-

Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC50 von 1,2^–10,0 nM.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiretroviralen HIV-Arzneimitteln

Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch in Kombination mit den NNRTIs Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTIs Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil oder Zidovudin, den PIs Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.

Resistenz

In Zellkultur

Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie von NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unter anderem wurde das Auftreten folgender Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F.

Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu 3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C führte zu größeren Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI-Resistenzmutationen (K103N, Y181C) wurden in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale

Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu den V106 Substitutionen auf (doppelte Mutanten ergeben eine Veränderung über das 100-Fache).

In klinischen Studien

Therapienaive erwachsene Patienten

In den Phase-III-Studien, DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in einer Resistenzanalyse einer Untergruppe (Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) beobachtet.

Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R

und Y318Y/F.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast

In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt „Klinische Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapie

umgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossen davon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD), mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, die von einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.

In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen 48 Wochen (unmittelbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte Umstellung, N = 209) der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Ein Patient

entwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resistenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2

aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml in oder nach Woche 24) und

wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einer genotypischen noch einer phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin festgestellt.

Kreuzresistenz

Doravirin wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7, G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt.

HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181C oder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTI-assoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: Mutanten K103N, Y181C und G190A.

Ein Panel von 96 unterschiedlichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität gegenüber Doravirin getestet. Klinische Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y, P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. Weitere nachgewiesene NNRTI-Substitutionen führten zu einer Veränderung um das 5-10-Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9) Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz

einer 5-10-fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt.

Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den

8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im PhenoSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und Nevirapin, 3 Patienten gegenüber Rilpivirin und 3 Patienten eine partielle Resistenz gegenüber Etravirin.

Klinische Erfahrung

Therapienaive erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten

HIV-1-infizierten Patienten (n = 1 494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz, die Teil der Ausschlusskriterien waren.

In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich,

jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD⁴⁺-T-Zellzahl > 200 Zellen/mm³, 84 % waren männlich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1-RNA

> 100 000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 % hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus ko-infiziert, 14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100 000 Kopien/ml und 12 % hatten eine CD⁴⁺-T-Zellzahl < 200 Zellen/mm³; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alle demographischen und prognostischen Baselinefaktoren hinweg eine konsistente Wirksamkeit.

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

P007 war eine Phase-IIb-Studie bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu Doravirin in einer von vier Dosierungen oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle zu Doravirin randomisierten Patienten auf Doravirin 100 mg umgestellt (bzw. setzten diese Behandlung fort). In Teil II wurden zusätzliche Patienten zu Doravirin 100 mg oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. In beiden Teilen der Studie wurden Doravirin und EFV verblindet und FTC/TDF unverblindet angewendet.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast

Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten Proteasehemmer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war, untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unter dem bestehenden Therapieregime mindestens

6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein

Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte RT-Substitutionen, die zu Resistenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe Abschnitt „Resistenz“). Die

Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei und wurden dann auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N= 223, Gruppe mit verzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße Hautfarbe.

In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil zu Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Behandlungsgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet.

Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen

In einer gepoolten Analyse der kombinierten Daten aus zwei Studien bei nicht vorbehandelten Patienten (P007 und DRIVE-AHEAD) war der Anteil an Patienten, welche die Behandlung bis Woche 48 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, in den kombinierten Behandlungsgruppen unter Doravirin (100 mg) niedriger (2,8 %) als in der kombinierten EFV-Behandlungsgruppe (6,1 %) (Behandlungsunterschied: -3,4 %; p-Wert 0,012).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Doravirin wurde in Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF) in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).

Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 % waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ T-Zell Zahl betrug 713 Zellen pro mm³ (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf DOR/3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer in Woche 24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) (HIV-1 RNA < 59 Kopien/ml) blieben in Woche 48 supprimiert.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Doravirin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten vergleichbar. Ein Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierung ^{erreicht, mit Kumulationsfaktoren von 1,2 bis 1,4 für die AUC}0–24^{, die C}max ^{und die C}24^{. Die auf einer} populationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist unten aufgeführt.

Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Doravirin als 100-mg-Tablette hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %.

Auswirkungen von Nahrung auf die Resorption bei Einnahme

Die Anwendung einer Einzeldosis Doravirin als Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der AUC von Doravirin um 16 % und der C24 um 36 %, während Cmax nicht in signifikanter Weise beeinflusst wurde.

Verteilung

Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt. Elimination

Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff über den Harn ist gering.

Nierenfunktionsstörung

Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit 8 Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen wurden, war die Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin wurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich über

erhöhte Enzephalopathie und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Leberfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder

Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (Tabelle 7).

Ältere Patienten

Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studien eingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einer populationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Geschlecht

Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Ethnische Zugehörigkeit

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV-1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Tablettenkern

Croscarmellose-Natrium (E 468) Hypromelloseacetatsuccinat Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (E 470b) Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551) Filmüberzug

Carnaubawachs (E 903)

Hypromellose (E 464) Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171)

Triacetin (E 1518)

Nicht zutreffend.

30 Monate.

Nach Anbruch der Flasche innerhalb von 35 Tagen aufbrauchen.

In der Originalflasche aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Trockenmittel nicht herausnehmen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch der Flasche, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Faltschachtel enthält eine Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss mit Silica-Gel-Trockenmittel.

Folgende Packungsgrößen stehen zur Verfügung:

• 1 Flasche mit 30 Filmtabletten

• 90 Filmtabletten (3 Flaschen mit jeweils 30 Filmtabletten)

  Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.