Caspofungin-Pharmore® 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Caspofungin-Pharmore® 50 mg
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Behandlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen oder Kindern und Jugend- lichen.
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Behandlung von invasiver Aspergillose bei Erwachsenen oder Kindern und Jugend- lichen, die auf Therapien mit Amphoteri- cin B, Lipidformulierungen von Ampho- tericin B und/oder Itraconazol nicht an- sprechen oder diese nicht vertragen. Ein Nichtansprechen ist definiert als ein Fort- schreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindestens 7-tägiger antimykotischer Therapie in therapeu- tischen Dosierungen keine Besserung eintritt.
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Empirische Therapie bei Verdacht auf In- fektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) bei Erwachsenen oder Kin- dern und Jugendlichen mit Fieber und Neutropenie.
Die Behandlung mit Caspofungin soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behand- lung invasiver Pilzinfektionen haben, einge- leitet werden.
Dosierung
Erwachsene
Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und da- nach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt wer- den. Für Patienten mit einem Körperge- wicht über 80 kg wird nach einer Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspo- fungin pro Tag empfohlen (siehe Ab- schnitt 5.2). Aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosis- anpassung erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)
Die Dosierung bei Kindern und Jugend- lichen (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwen- dung bei Kindern und Jugendlichen, Mo- steller1 Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von ein- mal 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) fort- gesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m² gut vertragen wird, aber nicht zu einem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspo- fungin wurden nicht in angemessenem Um- fang in klinischen Studien, in denen Neu- geborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, untersucht. Bei der Behandlung von Patienten dieser Alters- gruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Da- ten legen nahe, dass Caspofungin in einer Dosierung von 25 mg/m² pro Tag bei Neu- geborenen und Säuglingen unter 3 Mona- ten und von 50 mg/m² pro Tag bei Säuglin- gen zwischen 3 und 11 Monaten in Be- tracht gezogen werden kann (siehe Ab- schnitt 5.2).
Dauer der Therapie
Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutrope- nie (ANC ≥ 500) fortgesetzt werden. Pa- tienten mit einer nachgewiesenen Pilzin- fektion sollten mindestens 14 Tage behan- delt werden, die Behandlung sollte nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen der klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.
Die Behandlungsdauer der invasiven Candi- diasis richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patien- ten auf die Behandlung. Nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome und nach negativem Kulturnachweis ist eine Umstellung auf eine orale Therapie mög- lich. Im Allgemeinen sollte die antimykoti- sche Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fort- gesetzt werden.
1 Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098 (letter)
Die Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erho- lung von einer Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im All- gemeinen sollte die Behandlung mindes- tens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.
Informationen zur Unbedenklichkeit einer 4 Wochen überschreitenden Behandlungs- dauer sind begrenzt. Die vorhandenen Da- ten legen jedoch nahe, dass Caspofungin bei längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut vertragen wird.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve (AUC) um ca. 30 % vergrößert. Je- doch ist keine systematische Dosisanpas- sung erforderlich. Für Patienten ab 65 Jah- ren liegen begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung aufgrund von einge- schränkter Nierenfunktion ist nicht erforder- lich (siehe Abschnitt 5.2).
Einschränkung der Leberfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht ein- geschränkter Leberfunktion (Child-Pugh- Score 5 – 6) ist keine Dosisanpassung er- forderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh-Score 7 – 9) wird basierend auf phar- makokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es lie- gen keine klinischen Erfahrungen bei er- wachsenen Patienten mit stark einge- schränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei Kindern und Jugend- lichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).
Koadministration mit Induktoren von Stoffwechselenzymen
Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit bestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachsenen Pa- tienten die Gabe einer 70 mg Tagesdosis Caspofungin im Anschluss an eine Initial- dosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis Caspofungin von 70 mg/m² pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwo- gen werden.
Art der Anwendung
Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden. Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung dieses Arz- neimittels, siehe Abschnitt 6.6.
Caspofungin-Pharmore® 50 mg/70 mg Pulver
für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Es stehen 70 mg- und 50 mg-Durchstech- flaschen zur Verfügung.
Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Während der Anwendung von Caspofungin wurde über Anaphylaxie berichtet. Falls die- se auftritt, ist die Behandlung mit Caspo- fungin abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
Möglicherweise histamininduzierte Neben- wirkungen wie Hautausschlag, Schwellun- gen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wär- megefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruch der Behandlung mit Caspofungin und/oder die Anwendung geeigneter Behandlungsmaß- nahmen erfordern.
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass seltenere Hefen (nicht Candida) und Schim- melpilze (nicht Aspergillus) nicht durch Cas- pofungin erfasst werden. Die Wirksamkeit von Caspofungin gegen diese Pilzerreger wurde nicht untersucht.
Die zeitgleiche Anwendung von Caspofun- gin mit Ciclosporin wurde bei gesunden er- wachsenen Probanden und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesun- den erwachsenen Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorüberge- hend erhöhte Werte der Alaninaminotrans- ferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) bis zum 3-fachen des oberen Nor- malwertes beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. In einer re- trospektiven Studie wurden bei 40 Patien- ten, die nach der Markteinführung Caspo- fungin und Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwer- wiegenden Nebenwirkungen bezüglich der Leber beobachtet. Diese Daten weisen da- rauf hin, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko. Eine engma- schige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin in Betracht gezogen werden.
Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion ver- größert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Für erwachsene Patienten mit mäßig ein- geschränkter Leberfunktion wird eine Re- duktion der Tagesdosis auf 35 mg emp- fohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrun- gen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei Kin- dern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Patien- ten mit mäßig eingeschränkter Leberfunk- tion erwartet. Deshalb muss Caspofungin bei diesen Patienten unter Vorsicht ange-
wendet werden (siehe Abschnitte 5.2).
Abweichungen bei den Leberfunktionswer- ten wurden bei gesunden Probanden sowie bei Erwachsenen und Kindern und Jugend- lichen unter Caspofungin beobachtet. Bei einigen Erwachsenen und Kindern und Ju- gendlichen mit schwerwiegenden Grund- erkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit Caspofungin erhielten, wur- den Fälle von klinisch signifikanten Leber- funktionsstörungen, Hepatitis sowie Leber- versagen berichtet. Ein Kausalzusammen- hang mit Caspofungin wurde nicht nachge- wiesen. Patienten, die während der Thera- pie mit Caspofungin Abweichungen bei den Leberfunktionswerten entwickeln, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden. Das Nut- zen/Risiko Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofungin sollte erneut abgewogen werden.
Nach Marktzulassung wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxi- scher epidermaler Nekrolyse (TEN) unter An- wendung von Caspofungin berichtet. Vor- sicht ist geboten bei Patienten mit allergi- schen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom-P450 (CYP)-System hemmt. Caspofungin be- wirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Sub- stanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Sub- strat für Cytochrom-P450-Enzyme. Jedoch wurde in pharmakologischen und klini- schen Studien gezeigt, dass Wechselwir- kungen zwischen Caspofungin und ande- ren Arzneimitteln auftreten (siehe unten).
In zwei klinischen Studien mit gesunden er- wachsenen Probanden vergrößerte Ciclo- sporin A (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg im zeitlichen Ab- stand von 12 Stunden) die AUC von Caspo- fungin um ca. 35 %. Diese Vergrößerung der AUC beruht vermutlich auf einer Re- duktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von Ciclosporin nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Caspo- fungin und Ciclosporin kam es zu vorüber- gehend erhöhten Leberwerten der ALT und AST bis zum 3-fachen des oberen Normal- wertes, die nach Absetzen der Arzneimittel reversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclo- sporin 1 – 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden Neben- wirkungen bezüglich der Leber beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arz- neimittel in Betracht gezogen werden.
Caspofungin verringerte die minimale Plas- makonzentration von Tacrolimus bei ge- sunden, erwachsenen Probanden um 26 %. Bei Patienten, die beide Therapien erhal- ten, sind regelmäßige Kontrollen der Blut- konzentration von Tacrolimus und entspre- chende Dosisanpassungen für Tacrolimus unbedingt erforderlich.
Klinische Studien mit gesunden, erwachse- nen Probanden zeigen, dass die Pharma- kokinetik von Caspofungin durch Itracon- azol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfi- navir oder Tacrolimus nicht in klinisch rele- vantem Ausmaß verändert wird. Caspofun- gin hatte keinen Einfluss auf die Pharma- kokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Mycophenolatmofetil. Ob- wohl nur begrenzt Daten zur Unbedenklich- keit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfina- vir oder Mycophenolatmofetil gemeinsam mit Caspofungin angewendet werden.
Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu einer Vergrößerung der AUC von Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plasmakonzentration von Caspofungin um 170 %, wenn die Be- handlung mit beiden Arzneimitteln am glei- chen Tag bei gesunden erwachsenen Pro- banden eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentrationen von Caspofungin nahmen allmählich während wiederholter Anwendung ab. Nach zweiwöchiger Thera- pie hatte Rifampicin kaum noch eine Wir- kung auf die AUC von Caspofungin, aller- dings waren die minimalen Plasmakonzen- trationen von Caspofungin um 30 % niedri- ger als bei erwachsenen Probanden, die Caspofungin allein erhielten. Der Interakti- onsmechanismus könnte auf eine anfängli- che Hemmung und eine darauf folgende Induktion von Transportproteinen zurück- zuführen sein. Eine ähnliche Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechsel- enzyme induzieren, erwartet werden.
Begrenzte Patientendaten aus Studien zur
Pharmakokinetik deuten darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoffwechselenzy- men wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamaze- pin die AUC von Caspofungin verringert werden kann. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwechselenzymen sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Caspo- fungin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).
Alle oben beschriebenen Arzneimittelinter- aktionsstudien bei Erwachsenen wurden mit einer Caspofungin-Dosis von 50 mg oder 70 mg pro Tag durchgeführt. Die Wechselwirkungen höherer Dosen Caspo- fungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.
Bei Kindern und Jugendlichen legen die Er- gebnisse von Regressionsanalysen pharma- kokinetischer Daten nahe, dass die gleich- zeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungin zur klinisch relevanten Ab- nahme der minimalen Konzentrationen von Caspofungin führen könnte. Diese Erkennt- nis könnte darauf hinweisen, dass es bei
Caspofungin-Pharmore® 50 mg/70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Kindern und Jugendlichen zu ähnlichen Abnahmen unter Induktoren kommt wie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei Kin- dern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelclearance wie Rifampicin, Efavi- renz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin angewendet wird, sollte eine Caspofungin-Tagesdosis von 70 mg/m² (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen wer- den.
Schwangerschaft
Für Caspofungin stehen keine oder nur ein- geschränkte Daten zur Anwendung wäh- rend der Schwangerschaft zur Verfügung. Daher darf Caspofungin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist. Tierexperimentelle Studien zeigten toxische Auswirkungen auf die Embryonalentwicklung (siehe Ab- schnitt 5.3). In Tierstudien wurde gezeigt, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vor- handene Daten zur Pharmakodynamik und Toxikologie bei Tieren zeigten, dass Caspo- fungin in die Milch übertritt. Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.
Fertilität
In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Aus- wirkungen auf die Fertilität (siehe Ab-
schnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurtei- lung der Wirkung von Caspofungin auf die Fertilität stehen nicht zur Verfügung.
Es wurden keine Studien zu den Auswir- kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphyla- xie und möglicherweise histamininduzierte Nebenwirkungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrome) und Infiltrate im Rönt- genbild berichtet.
Erwachsene Patienten
In klinischen Studien wurden 1.865 erwach- sene Personen mit Einzel- oder Mehrfach- dosen von Caspofungin behandelt: 564 Pa- tienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit in- vasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lo- kalisierten Candida-Infektionen und 394 Per- sonen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplan- tation (einschließlich 39 allogener Trans- plantationen) unterzogen. In den Studien, die Patienten mit nachgewiesener Candi-
da-Infektion einschlossen, hatte die Mehr- heit der Patienten mit invasiven Candida- Infektionen schwerwiegende Grunderkran- kungen (z. B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende größere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektio- nen), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht ver- gleichenden Aspergillose-Studie litten oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prä- disponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder Stammzelltransplan- tation, hämatologische Krebserkrankun- gen, solide Tumoren oder Organtransplan- tation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.
Als häufige lokale Nebenwirkung an der Applikationsstelle trat Phlebitis bei allen Patientengruppen auf. Zu den weiteren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerzen/Empfindlichkeit, Juckreiz, Se- kretion und ein brennendes Gefühl.
Unerwünschte Ereignisse sowie Laborwert- veränderungen waren bei allen mit Caspo- fungin behandelten Erwachsenen (insge- samt 1.780) normalerweise mild und führ- ten selten zum Therapieabbruch.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen
Folgende Nebenwirkungen wurden in klini- schen Studien und/oder im Lauf der An- wendung nach Marktzulassung berichtet:
Siehe Tabelle
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund- lage der verfügbaren Daten nicht abschätz- bar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozyten- zahl | Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Leuko- penie, erhöhte Eosinophilenzahl, erniedrigte Thrombozy- tenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lympho- zytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophi- lenzahl | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie | Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolyt- störungen, Hyperglykämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie | |
| Augenerkrankungen | okulärer Ikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion | ||
| Herzerkrankungen | Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz | ||
| Gefäßerkrankungen | Phlebitis | Thrombophlebitis, Flush, Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen | Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Magenbeschwerden, Blähungen, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz |
Caspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Caspo- fungin in einer Dosis von 50 mg pro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1)
Fortsetzung Tabelle auf Seite 4
Caspofungin-Pharmore® 50 mg/70 mg Pulver
für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Fortsetzung Tabelle
| Systemorganklassen | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund- lage der verfügbaren Daten nicht abschätz- bar) |
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und Gesamt-Bilirubin) | Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelb- sucht, Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität, Leber- erkrankung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose | Erythema multiforme, makulärer Ausschlag, makulo-papu- löser Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria, allergi- sche Dermatitis, generalisierter Juckreiz, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, morbiliformer Aus- schlag, Hautläsionen | toxische epidermale Nekrolyse und Stevens- Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie | Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen, akutes Nierenversagen | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusions- stelle | Schmerzen, Schmerzen am liegenden Katheter, Erschöp- fung, Frösteln, Hitzegefühl, Erythem an der Infusionsstelle, Verhärtung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infu- sionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Injektionsstelle, peripheres Ödem, Schmerzhaftigkeit, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Brustkorb, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertempera- tur, Verhärtung, Extravasation an der Infusionsstelle, Rei- zungen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusions- stelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem | |
| Untersuchungen | erniedrigtes Serum- Kalium, erniedrigtes Serum-Albumin | Erhöhtes Serum-Kreatinin, Nachweis von Erythrozyten im Urin, vermindertes Gesamtprotein, Protein im Urin, verlän- gerte Prothrombinzeit, verkürzte Prothrombinzeit, vermin- dertes Serum-Natrium, erhöhtes Serum-Natrium, ernied- rigtes Serum-Kalzium, erhöhtes Serum-Kalzium, vermin- dertes Serum-Chlorid, erhöhte Serum-Glukose, Hypo- magnesiämie, erniedrigtes Serum-Phosphat, erhöhtes Serum-Phosphat, erhöhter Serum-Harnstoff, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, erniedrigtes Serum-Bicarbonat, erhöhtes Serum-Chlorid, erhöhtes Serum-Kalium, erhöhter Blutdruck, erniedrigte Serum- Harnsäure, Blut im Urin, anomale Atemgeräusche, ernied- rigtes Kohlendioxid, erhöhte Konzentration immunsup- pressiver Arzneimittel, erhöhte INR, Harnzylinder, positiver Nachweis von Leukozyten im Urin, erhöhter pH-Wert des Urins |
mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der Behandlung der invasiven Candidiasis. In dieser Patientengruppe erschien die Sicher- heit von Caspofungin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Pa- tienten unter einer Tagesdosis von 50 mg Caspofungin. Der Anteil an Patienten mit einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder einer Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien mit 171 Kindern und Jugendlichen legen nahe, dass die Gesamthäufigkeit kli- nischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI – 19,9; 33,6) bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als die bei Erwachsenen unter Caspofungin berichtete Gesamthäu-
figkeit klinischer Nebenwirkungen (43,1 %; 95 % KI – 40,0; 42,2). Möglicherweise be- sitzen Kinder und Jugendliche jedoch ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschied- liches Nebenwirkungsprofil. Die häufigsten arzneimittelbezogenen berichteten klinischen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugend- lichen unter Caspofungin waren Fieber (11,7 %), Ausschlag (4,7 %) und Kopfschmer- zen (2,9 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen:
Folgende Nebenwirkungen wurden berich- tet:
Siehe Tabelle auf Seite 5
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Caspofungin-Pharmore® 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimy- kotikum zur systemischen Anwendung, ATC-Code: J02AX04
Wirkmechanismus
Caspofungindiacetat ist eine halbsynthe- tische Lipopeptid-Verbindung (Echinocan- din), synthetisiert aus einem Fermentati- onsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspo- fungindiacetat hemmt die Synthese von beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestand- teil der Zellwand vieler Fadenpilze und He- fen. Beta-(1,3)-D-Glukan ist in Säugetier- zellen nicht vorhanden.
Eine fungizide Wirkung von Caspofungin wurde gegen Candida-Hefen nachgewie- sen. In-vitro- und In-vivo-Studien zeigen, dass es zu Lyse und Absterben der Apikal- enden und Verzweigungspunkte der Hyph- en, wo Zellwachstum und -teilung stattfin- den, führt, wenn Aspergillus Caspofungin ausgesetzt wird.
Pharmakodynamische Wirkungen Caspofungin besitzt in-vitro-Aktivität gegen Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus [n = 75], Aspergillus flavus [n = 111], As- pergillus niger [n = 31], Aspergillus nidulans [n = 8], Aspergillus terreus [n = 52] und Aspergillus candidus [n = 3]). Caspofungin besitzt ebenfalls in-vitro-Aktivität gegen Candida-Spezies (Candida albicans [n = 1.032], Candida dubliniensis [n = 100], Candida glabrata [n = 151], Candida guil- liermondii [n = 67], Candida kefyr [n = 62], Candida krusei [n = 147], Candida lipolytica [n = 20], Candida lusitaniae [n = 80], Candi- da parapsilosis [n = 215], Candida rugosa [n = 1] und Candida tropicalis [n = 258]) einschließlich der Isolate mit transportbe- dingter multipler Resistenz und jener mit er- worbener oder intrinsischer Resistenz ge- gen Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flu- cytosin. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Labo- ratory Standards Institute (CLSI, vormals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Me- thoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies)
und M27-A3 (für Candida-Spezies) vorge- nommen. Standardisierte Methoden zur Empfindlichkeitstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. EUCAST-Grenzwerte (Breakpoints) wurden für Caspofungin auf- grund signifikanter laborübergreifender Ab- weichungen zur Bestimmung der MHK bis- lang nicht festgelegt. Anstelle von Grenz- werten sollten Candida-Isolate, die sowohl empfindlich gegen Anidulafungin als auch gegen Micafungin sind, als empfindlich ge- genüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können C. parapsilosis-Isolate, die mäßig empfindlich gegen Anidulafungin und Micafungin sind, als mäßig empfindlich gegen Caspofungin betrachtet werden.
Resistenzmechanismus
Während der Therapie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Iso- late mit verminderter Empfindlichkeit ge- genüber Caspofungin identifiziert [MHK- Werte für Caspofungin > 2 mg/l (4- bis 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wur- den unter Anwendung standardisierter, CLSI-anerkannter MHK-Testmethoden be- richtet]. Als Resistenzmechanismus wurden FKS1- und/oder FKS2- (für C. glabrata) Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechten klinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.
Eine Resistenzentwicklung gegen Caspo- fungin in vitro wurde für Aspergillus spp. entdeckt. Bei der begrenzten klinischen Er- fahrung bei Patienten mit invasiver Asper- gillose wurde eine Resistenz gegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenz- mechanismus wurde noch nicht geklärt. Die Inzidenz einer Resistenz gegenüber Cas- pofungin bei verschiedenen klinischen Isolaten von Aspergillus ist selten. Eine Caspofungin-Resistenz wurde für Candida beobachtet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Region abweichen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten
239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum Vergleich von Caspofungin und Am- photericin B bei der Behandlung der invasi- ven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patien- ten litten an Neutropenie.
Insbesondere wurden Infektionen des Blut- kreislaufs (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida-Peritonitis (8 %; n = 19) diagnosti- ziert; Patienten mit Candida-Endokarditis,
Caspofungin-Pharmore® 50 mg/70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
| Systemorganklassen | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100, < 1/10) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | erhöhte Eosinophilenzahl | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | |
| Herzerkrankungen | Tachykardie | |
| Gefäßerkrankungen | Hitzewallung (Flush), Hypotonie | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT) | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag, Pruritus | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle |
| Untersuchungen | vermindertes Serum-Kalium, Hypo- magnesiämie, erhöhte Glucose- werte, erhöhtes und erniedrigtes Phosphat |
-Osteomyelitis oder – Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patien- ten erhielten nach einer 70 mg-Initialdosis 50 mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6- 0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7 – 1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten angewendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, mit einer Streu- breite von 1 Tag bis zu 28 Tagen.
Für einen Therapieerfolg waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch die mikrobiologische Eradikation der Candida-Infektion erforderlich. In die primä- re Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Beendigung der intra- venösen Therapie mit der Studienmedi- kation wurden 224 Patienten eingeschlos- sen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspo- fungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % [71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 % (95,6 % Konfidenzintervall KI – 0,7; 26,0)]. Bei den Patienten mit Candidämie waren die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92]) und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 % (95,0 % KI – 4,5; 24,5)]. Die Daten-
lage zur Behandlung von Patienten mit In- fektionen außerhalb des Blutkreislaufs war begrenzter. Die Ansprechraten bei neutro- penischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Die- se begrenzten Daten werden durch die Er- gebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.
In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Caspofungin/Tag (nach einer Initial- dosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden infun- diert (anstatt der üblichen Verabreichungs- dauer von 1 Stunde). In dieser Studie waren Patienten mit Verdacht auf Candida-Endo- karditis, -Meningitis oder -Osteomyelitis aus- geschlossen.
Da es sich um eine Primärtherapiestudie handelte, waren Patienten, die nicht auf vorangegangene antimykotische Therapien angesprochen hatten, ebenfalls ausge- schlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neutropenie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso begrenzt (8,0 %). Die Wirksam- keit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, welche die Einschlusskri- terien erfüllten und eine oder mehrere Do- sen der Studientherapie Caspofungin er- hielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen. Die Gesamtansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) in der Gruppe unter 50 mg Caspofungin und 78 % (74/95) in der Gruppe
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unter 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI – 5,9; 18,4]).
Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten
69 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studie einge- schlossen, um Unbedenklichkeit, Verträg- lichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin zu untersuchen. Es wurden Patienten ein- geschlossen, die entweder auf antimykoti- sche Standardbehandlungen nicht anspra- chen (Fortschreiten der Krankheit oder kei- ne Verbesserung unter anderen antimyko- tischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der eingeschlossenen Patienten) oder diese nicht vertrugen (16 % der ein- geschlossenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grunderkrankungen (hämatologische Malignome [n = 24], allo- gene Knochenmarktransplantation oder Stammzellentransplantation [n = 18], Or- gantransplantation [n = 8], solider Tumor [n = 3] oder andere Erkrankungen [n = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group folgten, wurden der Diagnose der invasiven Aspergillose und dem Ansprechen auf die Therapie zugrun- de gelegt (ein Therapieerfolg erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Rönt- genbefund sowie der subjektiven und ob- jektiven Symptome). Die mittlere Therapie- dauer betrug 33,7 Tage mit einer Spann- breite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein un- abhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, einen Therapieerfolg fest. Bei jenen Patienten, die mehr als 7 Tage lang mit Caspofungin be- handelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein Therapieerfolg verzeichnet. Der Therapie- erfolg betrug bei denjenigen Patienten, die
auf vorangegangene Therapien nicht an-
sprachen, 36 % (19/53), und bei denjeni- gen, die diese nicht vertrugen, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorange- gangene antimykotische Therapien nicht an- gesprochen hatten, die Dosierungen niedri- ger waren als die sonst bei invasiver Asper- gillose oft verabreichten, war die Therapie- erfolgsrate unter Caspofungin ähnlich der- jenigen bei den restlichen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht ange- sprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patien- ten mit Lungenmanifestation lag die An- sprechrate bei 47 % (21/45) und bei Patien- ten mit extrapulmonaler Manifestation bei 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extra- pulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahr- scheinlicher oder möglicher ZNS-Beteili- gung erfolgreich.
Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie In eine klinische Studie wurden insgesamt
1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen und ent- weder mit 50 mg Caspofungin/Tag im An- schluss an eine Initialdosis von 70 mg Cas- pofungin oder mit liposomalem Amphoteri- cin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren erhalten oder sich einer hämato- poetischen Stammzelltransplantation unter-
zogen und wiesen eine Neutropenie (< 500 Zellen/mm3 seit 96 Stunden) und Fieber (> 38,0 °C), das nicht auf eine parenterale antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprach, auf. Die Patienten mussten bis zu 72 Stunden nach Rück- gang der Neutropenie behandelt werden, die maximale Behandlungsdauer war 28 Ta- ge. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behan- delt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klini- sche Zustand nach 5 Tagen Therapie ver- schlechterte, konnte die Studienmedikation auf 70 mg Caspofungin/Tag (13,3 % der be- handelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin B (14,3 % der be- handelten Patienten) erhöht werden. 1.095 Patienten wurden in die primäre „Modified Intention-To-Treat (MITT)“ Wirksamkeits- Analyse hinsichtlich des insgesamt positiven Ansprechens einbezogen: Caspofungin (33,9 %) war so wirksam wie liposomales Amphotericin B (33,7 %) [0,2 % Differenz (95,2 % KI – 5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positi- ves Ansprechen erforderte das Erfüllen aller folgenden 5 Kriterien:
-
die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion) (Caspo- fungin 51,9 % [14/27], liposomales Am- photericin B 25,9 % [7/27]),
-
kein Ausbruch von Pilzinfektionen wäh- rend der Verabreichung der Studienme- dikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung (Cas- pofungin 94,8 % [527/556], liposomales Amphotericin B 95,5 % [515/539]),
-
ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Caspofungin 92,6 % [515/556], liposomales Amphotericin B 89,2 % [481/539]),
-
kein Abbruch der Studienmedikation in- folge Arzneimittel-induzierter Toxizität oder fehlender Wirksamkeit (Caspofun- gin 89,7 % [499/556], liposomales Am- photericin B 85,5 % [461/539]),
-
Entfieberung während der Dauer der Neutropenie (Caspofungin 41,2 % [229/556], liposomales Amphotericin B 41,4 % [223/539]).
Die Ansprechraten auf Caspofungin und li- posomales Amphotericin B bei durch As- pergillus spp. verursachten Baseline-Infek- tionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida spp. verursachten 66,7 % (8/12) bzw. 41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Caspofun- gin-Gruppe traten Durchbruchinfektionen mit folgenden seltenen Hefen oder Schim- melpilzen auf: Trichosporon spp. (1), Fusa- rium spp. (1), Mucor spp. (1) und Rhizopus spp. (1).
Kinder und Jugendliche
Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Cas- pofungin wurden bei Kindern und Jugend- lichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren in zwei prospektiven, multizentrischen klini- schen Studien untersucht.
Studiendesign, Diagnosekriterien und Krite- rien zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähnlich wie in den entsprechenden Studien
bei erwachsenen Patienten (siehe Ab- schnitt 5.1).
Die erste Studie, in die 82 Patienten zwi- schen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wur- den, war eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m² intravenös einmal täglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag [nicht über 70 mg pro Tag]) und liposo- malem Amphotericin B (3 mg/kg intravenös einmal täglich) in einer 2 : 1 Behandlungs- verteilung (56 unter Caspofungin, 26 unter liposomalem Amphotericin B) als empirische Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die risikoadjustierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) unter Caspofungin und 32,2 % (8/25) unter lipo- somalem Amphotericin B.
Die zweite Studie war eine prospektive, of- fene, nicht vergleichende Studie zur Bestim- mung der Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen (6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Can- didiasis, ösophagealer Candidiasis und in- vasiver Aspergillose (als „Salvage“-Thera- pie). Neunundvierzig Patienten wurden ein- geschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m² intravenös einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt, von denen 48 in die MITT-Wirksamkeits- analyse einbezogen wurden.
Davon hatten 37 Patienten eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive As- pergillose und ein Patient hatte eine öso- phageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungin-Therapie lagen in der MITT-Wirksamkeitsanalyse je Indika- tion bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei inva- siver Aspergillose und 100 % (1/1) bei öso- phagealer Candidiasis.
In einer doppelblinden, randomisierten (2:1), aktiv kontrollierten Studie wurden die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös über 2 Stunden infundiert) im Vergleich zu Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten mit (mittels Kultur bestätigter) invasiver Candidiasis untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl eingeschlossener Pa- tienten wurde die Studie vorzeitig beendet und lediglich 51 Patienten wurden rando- misiert. Der Anteil der Patienten, die über- lebten und 2 Wochen nach Therapieende keine Pilzinfektion hatten, war in der mit Caspofungin behandelten Gruppe (71,0 %) und in der mit Amphotericin B Deoxycho- lat-behandelten Gruppe (68,8 %) vergleich- bar. Eine Dosierungsempfehlung für Neu- geborene und Säuglinge kann auf Grund- lage dieser Studie nicht gegeben werden.
Verteilung
Caspofungin bindet weitgehend an Albu- min. Der Anteil von ungebundenem Caspo- fungin im Plasma reicht von 3,5 % bei ge- sunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patien- ten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt die herausragende Rolle in der Plas-
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mapharmakokinetik von Caspofungin und ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der Beta-Phase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 – 2 Tage nach Verabreichung ihr Maxi- mum, als 92 % der Dosis in die Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen Caspofungin unverändert in das Plasma zu- rück. Daher läuft die Elimination ab, ohne dass es zu einem Verteilungsgleichgewicht kommt. Zurzeit ist es nicht möglich, eine realistische Schätzung des Verteilungsvolu- mens von Caspofungin vorzunehmen.
Biotransformation
Caspofungin wird spontan zu einer ringof- fenen Verbindung zersetzt. Die weitere Ver- stoffwechselung umfasst Peptid-Hydrolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von Caspofungin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte an Plasmapro- teine. Dabei entstehen zu einem geringen Grad irreversible Bindungen an Plasmapro- teine.
In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin- diacetat keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom- P450-System hemmt. Caspofungin bewirk- te in klinischen Studien weder eine Induk- tion noch eine Inhibition des CYP3A4-Me- tabolismus anderer Arzneimittel. Caspofun- gin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom- P450-Enzyme.
Elimination
Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clear- ance von 10 – 12 ml/min. Die Plasmakon- zentrationen von Caspofungin nehmen mehrphasig nach einstündigen intravenösen Einzelinfusionen ab. Direkt nach der Infu- sion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 – 11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halb- wertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als vorherrschender Mechanis- mus beeinflusst die Plasma-Clearance mehr als Ausscheidung oder Biotransformation.
Von einer radioaktiv markierten Dosis wur- den in 27 Tagen ca. 75 % wieder gefunden; dabei fanden sich 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radio- aktivität betrug 12 – 15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).
Caspofungin zeigt eine leicht nicht lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit Ansteigen der Dosis er- folgt und die Zeit, die nach Verabreichung von mehrmaligen Dosen benötigt wird, um den Steady State zu erreichen, dosisab- hängig ist.
Besondere Patientengruppen
Es war zu beobachten, dass erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion oder leichter Leberinsuffizienz, Frauen sowie ältere Patienten Caspofungin ver-
stärkt ausgesetzt waren. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen An- stieg der Konzentration, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Für erwachsene Patienten mit mäßiger Le- berinsuffizienz oder bei Patienten mit höhe- rem Körpergewicht kann eine Dosisanpas- sung erforderlich sein (siehe unten).
Gewicht
In Analysen der Daten von erwachsenen Candidiasis-Patienten zur Pharmakokinetik stellte sich heraus, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin be- einflusst. Die Plasma-Konzentrationen neh- men mit zunehmendem Gewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwach- senen Patienten mit 80 kg ist wahrschein- lich ca. 23 % niedriger zu veranschlagen als die eines erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ver- größert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark einge- schränkter Leberfunktion oder bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Le- berfunktion jeglichen Grades vor. In einer Studie mit mehrmaligen Dosen konnte ge- zeigt werden, dass eine Reduktion der Ta- gesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Pa- tienten mit mäßig eingeschränkter Leber- funktion zu einer ähnlichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen Patienten mit norma- ler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
In einer klinischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) und Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßig ein- geschränkte Nierenfunktion (Kreatinin- Clearance 31 – 49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkung der Nierenfunktion (Kreati- nin-Clearance 5 – 30 ml/min) und Nierenin- suffizienz im Endstadium (Kreatinin-Clea- rance < 10 ml/min und Dialyse) erhöhten Plasmakonzentrationen von Caspofungin mäßig nach Anwendung einer Einzeldosis (im Bereich von 30 – 49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten mit in- vasiver Candidiasis, ösophagealer Candi- diasis oder invasiver Aspergillose, die mehr- mals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde jedoch keine signifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschritte- nen Einschränkung der Nierenfunktion auf die Plasmakonzentrationen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränk- ter Nierenfunktion ist daher keine Dosisan- passung erforderlich.
Caspofungin ist nicht dialysierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.
Geschlecht
Die Plasma-Konzentrationen von Caspo- fungin waren bei Frauen im Durchschnitt 17 – 38 % höher als bei Männern.
Ältere Patienten
Bei älteren Männern wurde eine geringe Vergrößerung der AUC (28 %) und der C24h
(32 %) im Vergleich zu jüngeren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Pa- tienten oder Patienten mit invasiver Candi- diasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Ver- gleich zu jüngeren Patienten beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Pa- tienten verschiedener ethnischer Zugehö- rigkeit (Kaukasier, Afroamerikaner, Hispanier, Mestizen).
Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen (12 – 17 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspo- fungin erhielten, war die AUC0–24h von Caspofungin im Plasma im Allgemeinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentrationen von Caspofungin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen unter 70 mg/Tag, der meist verwendeten Dosis für Jugendliche.
Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspo- fungin erhielten, war die AUC0–24h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdo- sen im Allgemeinen mit der bei Erwachse- nen unter 50 mg pro Tag vergleichbar.
Bei jüngeren Kindern und Kleinkindern (12 bis 23 Monate), die 50 mg/m² pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin er- hielten, war die AUC0–24h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allge- meinen mit der bei Erwachsenen unter 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis 11 Jahre) unter 50 mg/m² pro Tag ver- gleichbar.
Insgesamt sind die Daten zu Pharmakoki- netik, Wirksamkeit und Sicherheitsprofil für Patienten von 3 bis 10 Monaten begrenzt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag wei- sen auf eine AUC0–24h im gleichen Bereich wie die bei älteren Kindern unter 50 mg/m² pro Tag und von Erwachsenen unter 50 mg pro Tag hin, wohingegen die AUC0–24h eines 6 Monate alten Kindes unter 50 mg/m² pro Tag etwas höher lag.
Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Mo- nate) unter Caspofungin von 25 mg/m² pro Tag (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Kon- zentration von Caspofungin (C1h) und die minimale Konzentration von Caspofungin (C24h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit denen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofungin pro Tag. Am ersten Tag war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C1h ver- gleichbar und C24h leicht erhöht (36 %). Jedoch wurde bei beiden Werten C1h (an Tag 4 geometrisches Mittel 11,73 μg/ml, Be- reich von 2,63 bis 22,05 μg/ml) und C24h (an Tag 4 geometrisches Mittel 3,55 μg/ml, Bereich von 0,13 bis 7,17 μg/ml) eine Va- riabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaprobenanzahl keine Messungen der AUC0–24h vorgenom- men. Es ist zu bemerken, dass die Wirksam-
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keit und das Sicherheitsprofil von Caspo- fungin nicht adäquat in prospektiven klini- schen Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.