Imbruvica 420 mg kohlpharma Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EL01.

Wirkmechanismus

Ibrutinib ist ein starker kleinmolekularer (small-molecule) Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor. Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit einem Cysteinrest (Cys-481) im aktiven Zentrum der BTK, was zu einer anhaltenden Hemmung der enzymatischen Aktivität der BTK führt. BTK, ein Mitglied der Familie der Tec-Kinasen, ist ein wichtiges Signalmolekül im Signalweg des B-Zell-Antigen-Rezeptors (B‑cell antigen receptor, BCR) und des Zytokin-Rezeptors. Der BCR-Signalweg ist an der Pathogenese verschiedener B-Zell-Malignome beteiligt, einschließlich MCL, diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (diffuse large B‑cell lymphoma, DLBCL), follikulärem Lymphom und CLL. Die entscheidende Rolle von BTK bei der Signalübertragung durch die B-Zell-Oberflächenrezeptoren führt zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Migration, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zellen notwendig sind. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Ibrutinib in vivo die Proliferation und das Überleben maligner B-Zellen sowie in vitro die Migration und Substratadhäsion der Zellen effektiv hemmt.

In präklinischen Tumormodellen führte die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax zu einer verstärkten zellulären Apoptose und Anti-Tumor-Aktivität im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein. Die BTK-Hemmung durch Ibrutinib erhöht die Abhängigkeit der CLL-Zellen von BCL-2, einem antiapoptotischen Protein, während Venetoclax BCL-2 hemmt, was zur Apoptose führt.

Lymphozytose

Nach Beginn der Behandlung wurde bei etwa drei Viertel der Patienten mit CLL, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, ein reversibler Anstieg der Lymphozytenzahlen (d. h. Anstieg um

≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert und eine absolute Zahl von > 5 000/µl) beobachtet, der oft mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einherging. Dieser Effekt wurde auch bei etwa einem Drittel der mit IMBRUVICA behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL festgestellt. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte beim Fehlen anderer klinischer Befunde nicht als Anzeichen einer progressiven Erkrankung betrachtet werden. Bei beiden Krankheitstypen tritt die Lymphozytose üblicherweise während des ersten Monats der Behandlung mit IMBRUVICA auf und klingt bei Patienten mit MCL im Allgemeinen innerhalb von median

8,0 Wochen und bei Patienten mit CLL innerhalb von median 14 Wochen wieder ab. Bei einigen Patienten wurde ein starker Anstieg der Anzahl zirkulierender Lymphozyten (d. h. > 400 000/µl) beobachtet.

Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.

Thrombozytenaggregation in vitro

In einer in vitro-Studie hat Ibrutinib eine Hemmung der kollageninduzierten Thrombozytenaggregation gezeigt. Bei der Anwendung anderer Agonisten der Thrombozytenaggregation zeigte Ibrutinib keine wesentliche Hemmung der Thrombozytenaggregation.

Einfluss auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Der Einfluss von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden in einer randomisierten, doppelblinden, gründlichen QT-Untersuchung mit Placebo und positiven Kontrollen verglichen. In einer supratherapeutischen Dosis von 1 680 mg verlängerte Ibrutinib das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß. Die größte obere Grenze des zweiseitigen 90 %-Konfidenzintervalls (Confidence Interval, CI) für die nach Ausgangswert adjustierten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie wurde eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls (-5,3 ms [90 %

CI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1 680 mg) beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

MCL

Kombinationsbehandlung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren, wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie mit drei Behandlungsarmen (TRIANGLE) untersucht. In der TRIANGLE-Studie wurden 870 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten eine der folgenden Behandlungen:

• IMBRUVICA-Arm: 560 mg IMBRUVICA täglich (Tag 1 bis 19) in Kombination mit

  R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen Zyklen R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von 560 mg IMBRUVICA täglich über zwei Jahre;

• IMBRUVICA + ASZT-Arm: 560 mg IMBRUVICA täglich (Tag 1 bis 19) in Kombination mit R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen Zyklen R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und ASZT, gefolgt von 560 mg IMBRUVICA täglich über 2 Jahre;

• ASZT-Arm: R-CHOP für drei 21-tägige Zyklen (Zyklen 1, 3, 5) im Wechsel mit drei 21-tägigen Zyklen R-DHAP (Zyklen 2, 4, 6) als Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und ASZT (Kontrollarm).

Die Wirksamkeitsanalysen wurden auf der Grundlage von 809 Patienten der FAS (Full Analysis Set)-Population unter Heranziehung von drei paarweisen Vergleichen der drei Behandlungsarme durchgeführt: IMBRUVICA + ASZT vs. ASZT; IMBRUVICA vs. ASZT; und IMBRUVICA + ASZT

vs. IMBRUVICA. Die FAS-Population umfasste Patienten, die gemäß der EU-Datenschutz-Grundverordnung ausdrücklich der Datenerfassung zugestimmt hatten oder verstorben waren. Die dargestellten Ergebnisse beziehen sich nur auf den IMBRUVICA-Arm (N = 265) und auf den ASZT-Arm (N = 268).

Die Induktion mit R-CHOP (Rituximab 375 mg/m² an Tag 0 oder 1, Cyclophosphamid 750 mg/m² an Tag 1, Doxorubicin 50 mg/m² an Tag 1, Vincristin 1,4 mg/m² bis maximal 2 mg an Tag 1 und 100 mg Prednison an den Tagen 1 bis 5) im Wechsel mit R-DHAP (Rituximab 375 mg/m² an Tag 0 oder 1, 40 mg Dexamethason an den Tagen 1 bis 4, Ara-C 2 x 2 g/m² alle 12 Stunden an Tag 2, Cisplatin

100 mg/m² (alternativ Oxaliplatin 130 mg/m²) an Tag 1 und G-CSF 5 µg/kg ab Tag 6 bis zur Erholung der weißen Blutkörperchen) war in allen 3 Behandlungsarmen gleich. Eine Rituximab-

Erhaltungstherapie gemäß den nationalen Behandlungsleitlinien war in allen Behandlungsgruppen zulässig (59,7 % im IMBRUVICA-Arm; 62,5 % im ASZT-Arm).

Das mediane Alter betrug 57 Jahre (Bereich: 27 bis 65 Jahre), 78 % waren männlich und 99 % waren Kaukasier. 98 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 zur Baseline. Zu Studienbeginn war die Erkrankung bei 86 % im Ann-Arbor-Stadium IV, und 57 %, 28 % und 15 % der Patienten hatten einen niedrigen, mittleren bzw. hohen Risikoscore im MCL International Prognostic Index (MIPI). 11,6 % der Patienten wiesen eine blastoide oder pleomorphe Histologie auf. Die p53-Expression wurde bei 64,6 % der Patienten untersucht; bei 14,1 % dieser Patienten lag eine Expression von > 50 % vor. Der Ki-67-Proliferationsindex wurde bei 88,3 % der Patienten untersucht, wobei 32,9 % dieser Patienten einen Proliferationsindex von > 30 % aufwiesen.

Das Tumoransprechen wurde gemäß den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) (2007) untersucht. Der primäre Endpunkt war das Überleben ohne Rezidiv oder tumorbedingten Tod (Failure-free Survival, FFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zu einer stabilen Krankheit am Ende der Induktionschemoimmuntherapie, bis zu Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie TRIANGLE bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer in der Studie von 54,9 Monaten sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für FFS und OS sind in Abbildung 1 bzw. 2 dargestellt.

Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit nicht vorbehandeltem MCL (TRIANGLE) (FAS-Population)

FFS = Überleben ohne Rezidiv oder tumorbedingten Tod (Failure-Free Survival); NE = nicht bestimmbar (Not Estimable); HR = Hazard Ratio (basierend auf einem nicht-stratifizierten Cox-Regressionsmodell); RR = Relatives Risiko; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); FAS=full analysis set

± Die FFS-Ergebnisse werden nicht auf Fehler vom Typ 1 kontrolliert, da diese Analysen aus ergänzenden Analysen abgeleitet sind, die zu Registrierungszwecken durchgeführt wurden.

*Die beidseitigen p-Werte stammen aus einem nicht stratifizierten Log-Rank-Test; Die p-Werte wurden auf Basis von p < 0,0167 getestet.

§Die vorgestellten Ergebnisse stammen aus der deskriptiven Analyse.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des per European MCL Network untersuchten

„Failure-Free Survival“ in der TRIANGLE-Studie (FAS-Population)*

*I = IMBRUVICA; A = ASZT

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des OS^§ in der TRIANGLE-Studie (FAS-Population)*

*I = IMBRUVICA; A = ASZT

§Die dargestellten Ergebnisse stammen aus einer deskriptiven Analyse

Patienten mit MCL, die mindestens eine vorherige Therapie erhielten Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL wurden in einer einzelnen unverblindeten, multizentrischen Phase-II-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 Patienten untersucht. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich: 40 bis

84 Jahre), 77 % waren Männer und 92 % Kaukasier. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 3 oder höher wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 42 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 3 (Bereich: 1 bis 5 Behandlungen). Darunter waren 35 % Patienten, die zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie erhalten hatten, 43 %, die Bortezomib und 24 %, die Lenalidomid erhalten hatten, sowie 11 %, bei denen eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation durchgeführt worden war. Bei Studieneinschluss hatten 39 % der Patienten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 49 % hatten im Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI) einen Hochrisikoscore und 72 % eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarkbeteiligung) beim Screening.

Alle Patienten erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Das Tumoransprechen wurde gemäß den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR). Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: ORR und DOR bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL (Studie PCYC-1104-CA)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response);

DOR = Ansprechdauer (Duration of Response); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); NR = nicht erreicht (Not Reached)

Die Wirksamkeitsdaten wurden von einem Ausschuss unabhängiger Gutachter (Independent Review Committee, IRC) weiter geprüft, der eine ORR von 69 % mit einer kompletten Ansprech-(CR)-Rate von 21 % und einer partiellen Ansprech-(PR)-Rate von 48 % feststellte. Die vom IRC geschätzte mediane DOR betrug 19,6 Monate.

Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von der Vorbehandlung, einschließlich Bortezomib und Lenalidomid, oder von zugrundeliegenden Risikofaktoren/prognostischen Faktoren, Bulk-Tumor, Geschlecht oder Alter.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA wurden in einer randomisierten, unverblindeten, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie MCL3001) bei 280 Patienten mit MCL untersucht, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 560 mg oral einmal täglich über 21 Tage oder Temsirolimus 175 mg intravenös an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus gefolgt von 75 mg an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden nachfolgenden 21-Tage Zyklus. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich: 34 bis 88 Jahre), 74 % waren Männer und 87 % Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 43 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 9 Behandlungen). Darunter waren 51 % der Patienten, die zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie erhielten, 18 % der Patienten erhielten zuvor Bortezomib, 5 % zuvor Lenalidomid und 24 % zuvor eine Stammzelltransplantation. Bei Studienbeginn hatten 53 % der Patienten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 21 % hatten im Simplified MCL International Prognostic Index (MIPI) einen Hochrisikoscore, 60 % hatten einen Extranodalbefall und 54 % hatten eine Knochenmarkbeteiligung beim Screening.

Das progressionsfreie Überleben (Progression‑free survival, PFS) wurde von einem IRC gemäß den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS wird in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL (Studie MCL3001)

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival)

a IRC Auswertung.

Der Anteil der mit Ibrutinib behandelten Patienten, die eine klinisch relevante Verschlechterung ihrer Lymphom-Symptome zeigten, war im Vergleich zu Temsirolimus geringer (27 % versus 52 %) und die Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome war mit Ibrutinib länger als mit Temsirolimus (HR 0,27; p < 0,0001).

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) in Studie MCL3001

CLL

Nicht vorbehandelte Patienten mit CLL Einzelsubstanz

Es wurde eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA versus Chlorambucil bei Patienten von 65 Jahren oder älter mit nicht vorbehandelter CLL durchgeführt. Bei Patienten zwischen 65 und 70 Jahren war mindestens eine Begleiterkrankung erforderlich, die eine Anwendung einer Erstlinien-Chemo-Immuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab ausschloss. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität; oder sie erhielten Chlorambucil mit einer Anfangsdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines jeden 28-Tage Zyklus über maximal

12 Zyklen mit der Möglichkeit, Patienten-individuelle Dosissteigerungen abhängig von der Verträglichkeit bis 0,8 mg/kg vorzunehmen. Nach bestätigter Krankheitsprogression konnten Patienten aus dem Chlorambucil-Arm zu Ibrutinib wechseln.

Das mediane Alter der Patienten betrug 73 Jahre (Bereich: 65 bis 90 Jahre), 63 % waren Männer und 91 % Kaukasier. Einundneunzig Prozent der Patienten hatten bei Studienbeginn einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 9 % hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. Die Studie schloss 269 Patienten mit CLL ein. Bei Studienbeginn hatten 45 % der Patienten ein fortgeschrittenes klinisches Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35 % der Patienten hatten mindestens

einen Tumor, der ≥ 5 cm groß war, 39 % hatten eine Anämie, 23 % hatten eine Thrombozytopenie, 65 % hatten ein erhöhtes β2-Mikroglobulin > 3,5 mg/l, 47 % hatten eine CrCl < 60 ml/min, bei 20 % der Patienten lag eine 11q-Deletion vor, bei 6 % der Patienten lag eine 17p-Deletion/Tumorprotein 53 (TP53)-Mutation vor und bei 44 % der Patienten lag eine unmutierte IGHV-Region (Immunoglobulin Heavy Chain Variable) vor.

Im Hinblick auf das PFS, das von einem IRC nach den Kriterien des International Workshop on CLL (IWCLL) bestimmt wurde, zeigte sich im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 84 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für PFS und OS werden in Abbildungen 4 bzw. 5 dargestellt.

In der Intention to Treat (ITT)-Gruppe zeigte sich eine statistisch signifikant anhaltende Verbesserung der Thrombozyten oder der Hämoglobin-Werte zugunsten von Ibrutinib versus Chlorambucil. Bei Patienten mit Zytopenien bei Studienbeginn zeigte sich diese anhaltende hämatologische Verbesserung wie folgt: Thrombozyten 77,1 % versus 42,9 %; Hämoglobin 84,3 % versus 45,5 % für Ibrutinib bzw. Chlorambucil.

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Studie PCYC-1115-CA

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); OS = Gesamtüberleben (Overall Survival);

PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)

1. IRC Auswertung, mediane Nachbeobachtung 18,4 Monate.

2. Medianes OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. p < 0,005 für OS

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) in Studie PCYC-1115-CA

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurve des OS (ITT Population) in Studie PCYC-1115-CA

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib in der Studie PCYC-1115-CA war bei Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion und/oder unmutiertem IGHV konsistent.

Finale Analyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von > 9 Jahren (115 Monate)

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 115 Monaten in der Studie PCYC-1115-CA und der dazugehörigen Anschlussstudie wurde bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine 85 %ige Reduktion des Risikos für Tod oder Progression nach Einschätzung des Prüfarztes beobachtet. Das mediane vom Prüfarzt beurteilte PFS in dem IMBRUVICA-Arm betrug 107 Monate und in dem Chlorambucil-Arm 15 Monate (HR = 0,155 [95 % CI (0,110; 0,220)]. Die aktualisierte Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 6 dargestellt. Eine Verbesserung der ORR wurde in dem Ibrutinib-Arm (91,2 %) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (36,8 %) beibehalten. Die vollständige Ansprechrate (CR und CRi) im IMBRUVICA-Arm stieg zwischen der primären Analyse und dem Abschluss der Studie von 11 % auf 36 %. Die geschätzte Kaplan-Meier-Marke für das OS nach

108 Monaten betrug 68,0 % im IMBRUVICA-Arm.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1115-CA mit 115 Monaten Nachbeobachtung

Kombinationstherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/nicht vorbehandeltem SLL wurden zudem in einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten

Phase-III-Studie (PCYC-1130-CA) zu IMBRUVICA in Kombination mit Obinutuzumab versus Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab untersucht. In die Studie wurden Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter oder < 65 Jahren mit Begleiterkrankungen, verringerter Nierenfunktion, gemessen als Kreatinin-Clearance von < 70 ml/min, oder dem Vorhandensein einer

17p-Deletion/TP53-Mutation aufgenommen. Die Patienten (n = 229) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Chlorambucil in einer Dosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus für 6 Zyklen. In beiden Armen erhielten die Patienten

1 000 mg Obinutuzumab an den Tagen 1, 8 und 15 des ersten Zyklus, gefolgt von einer Behandlung am jeweils ersten Tag der 5 folgenden Zyklen (insgesamt 6 Zyklen mit je 28 Tagen). Die erste Dosis Obinutuzumab wurde zwischen Tag 1 (100 mg) und Tag 2 (900 mg) aufgeteilt.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 40 bis 87 Jahre), 64 % waren Männer und 96 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 (48 %) oder 1-2 (52 %). Zu Studienbeginn hatten 52 % ein fortgeschrittenes klinisches Stadium

(Rai-Stadium III oder IV), 32 % der Patienten hatten einen Bulk-Tumor (≥ 5 cm), 44 % hatten Anämie zu Studienbeginn, 22 % hatten Thrombozytopenie zu Studienbeginn, 28 % hatten eine CrCl von

< 60 ml/min und der mediane CIRS-G (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics) war 4 (Bereich: 0 bis 12). Zu Studienbeginn lag bei 65 % der Patienten eine CLL/ein SLL mit Hochrisikofaktoren (17p-Deletion/TP53-Mutation [18 %], 11q-Deletion [15 %] oder unmutiertes IGHV [54 %]) vor.

Das PFS wurde von einem IRC gemäß IWCLL-Kriterien beurteilt und damit eine 77 %ige statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression im IMBRUVICA-Arm ermittelt. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten in der Studie wurde das mediane PFS im IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm nicht erreicht; im Chlorambucil+Obinutuzumab-Arm betrug es 19 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1130-CA sind in Tabelle 8 und die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 7 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie PCYC-1130-CA

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)

1. IRC-Auswertung.

2. Beinhaltet einen (1) Patienten im IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung (complete response with incomplete marrow recovery, CRi).

3. PR = PR+nPR.

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1130-CA

Der Behandlungseffekt mit Ibrutinib war bei den CLL/SLL-Hochrisikopopulationen

(17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion oder unmutiertes IGHV) mit einem PFS HR von 0,15

[95 % CI (0,09; 0,27)] konsistent, wie in Tabelle 9 dargestellt. Die geschätzten 2-Jahres-PFS-Raten für die CLL/SLL-Hochrisikopopulationen betrugen 78,8 % [95 % CI (67,3; 86,7)] im

IMBRUVICA+Obinutuzumab-Arm bzw. 15,5 % [95 % CI (8,1; 25,2)] im Chlorambucil+Obinutuzumab-Arm.

Tabelle 9: Subgruppen-Analyse des PFS (Studie PCYC-1130-CA)

Die Hazard Ratio basiert auf einer nicht-stratifizierten Analyse. CRF = Case Report Form (Dokumentationsbogen)

Infusionsbedingte Reaktionen aller Schweregrade wurden bei 25 % der mit IMBRUVICA+Obinutuzumab behandelten Patienten und bei 58 % der mit Chlorambucil+Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet. Infusionsbedingte Reaktionen Grad 3 oder höher oder schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen wurden bei 3 % der mit IMBRUVICA+Obinutuzumab behandelten Patienten und bei 9 % der mit Chlorambucil+Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL oder nicht vorbehandeltem SLL wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (E1912) mit IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab (IR) im Vergleich zur Standardchemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) weiter untersucht. In die Studie wurden nicht vorbehandelte Patienten mit CLL oder SLL aufgenommen, die 70 Jahre oder jünger waren. Patienten mit einer 17p-Deletion wurden aus der Studie ausgeschlossen. Die Patienten (n = 529) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IR oder FCR. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg täglich angewendet bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Fludarabin wurde in einer Dosis von 25 mg/m² angewendet, und Cyclophosphamid wurde in einer Dosis von 250 mg/m² angwendet, jeweils an den Tagen 1, 2 und 3 der Zyklen 1-6. Rituximab wurde im Zyklus 2 im IR-Arm und im Zyklus 1 im

FCR-Arm angewendet und wurde am Tag 1 des ersten Zyklus in einer Dosis von 50 mg/m², am Tag 2 des ersten Zyklus in einer Dosis von 325 mg/m² und am Tag 1 von 5 Tagen der nachfolgenden Zyklen in einer Dosis von 500 mg/m² angewendet. Insgesamt über 6 Zyklen lang. Jeder Zyklus dauerte

28 Tage.

Das Medianalter betrug 58 Jahre (Bereich, 28 bis 70 Jahre), 67 % waren männlich und 90 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 (98 %) oder 2 (2 %). Zu Studienbeginn hatten 43 % der Patienten ein Rai-Stadium III oder IV und bei 59 % der Patienten lag ein CLL/SLL mit Hochrisikofaktoren (TP53-Mutation [6 %], 11q-Deletion [22 %] oder unmutiertes IGHV [53 %]) vor.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit der Studie von 37 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse für E1912 in Tabelle 10 dargestellt. Die Kaplan-Meier-Kurven für PFS gemäß IWCLL-Kriterien und OS sind in den Abbildungen 8 und 9 dargestellt.

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie E1912

1. Der p-Wert basiert auf einem nicht-stratifizierten Log-Rank-Test.

2. Durch den Prüfarzt beurteilt.

HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar (Not Evaluable)

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie E1912

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib war in der gesamten CLL/SLL-Hochrisikopopulation

(TP53-Mutation, 11q-Deletion oder unmutiertes IGHV) konsistent mit einer PFS-HR von 0,23 [95 % CI (0,13; 0,40)], p < 0,0001, wie in Tabelle 11 dargestellt. Die geschätzten 3-Jahres-PFS-Raten für die CLL/SLL-Hochrisikopopulationen betrugen 90,4 % [95 % CI (85,4; 93,7)] und 60,3 % [95 % CI (46,2; 71,8)] im IR- bzw. im FCR-Arm.

Tabelle 11: Subgruppen-Analyse des PFS (Studie E1912)

Die Hazard Ratio basiert auf einer nicht-stratifizierten Analyse.

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurve des OS (ITT Population) in Studie E1912

Zeitlich befristete Kombinationstherapie

In einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CLL3011) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer zeitlich befristeten Therapie mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax im Vergleich zu Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit bisher unbehandelter CLL untersucht. An der Studie nahmen Patienten mit zuvor unbehandelter CLL im Alter von 65 Jahren oder älter, sowie erwachsene Patienten < 65 Jahre mit einem CIRS-Score > 6 oder einer CrCL ≥ 30 bis

< 70 ml/min teil. Patienten mit einer del 17p oder bekannten TP53-Mutation wurden ausgeschlossen.

Die Patienten (n = 211) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax oder Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab. Patienten im Studienarm IMBRUVICA plus Venetoclax erhielten IMBRUVICA als Einzelwirkstoff für 3 Zyklen, gefolgt von IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax für 12 Zyklen (einschließlich eines

5-wöchigen Schemas zur Dosistitrierung). Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Nach initialer Gabe von 3 Zyklen IMBRUVICA Einleitungstherapie, wurde Venetoclax täglich verabreicht, beginnend mit 20 mg für eine Woche, gefolgt von jeweils einer Woche in den jeweiligen Dosierungen von 50 mg, 100 mg und 200 mg, anschließend in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg. Patienten, die in den Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm randomisiert wurden, erhielten eine Behandlung über 6 Zyklen. Obinutuzumab wurde in Zyklus 1 an den Tagen 1, 8 und 15 in einer Dosis von 1 000 mg verabreicht. In den Zyklen 2 bis 6 wurden 1 000 mg Obinutuzumab an Tag 1 verabreicht. Chlorambucil wurde in einer Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht an den Tagen 1 und 15 der Zyklen 1 bis 6 verabreicht. Patienten, bei denen nach Abschluss einer der beiden Therapien mit fester Behandlungsdauer eine Progression nach IWCLL-Kriterien bestätigt wurde, konnten mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelt werden.

Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Bereich: 47 bis 93 Jahre), 58 % waren männlich und 96 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 (35 %), 1 (53 %) oder 2 (12 %). Zu Studienbeginn wiesen 18 % der Patienten eine CLL mit del 11q und 52 % einen unmutierten IGHV-Status auf.

Bei der Beurteilung des Risikos eines TLS zu Studienbeginn wiesen 25 % der Patienten eine hohe Tumorlast auf. Nach 3 Zyklen der Einleitungstherapie mit IMBRUVICA hatten 2 % der Patienten eine hohe Tumorlast. Hohe Tumorlast wurde definiert als jeder Lymphknoten ≥ 10 cm oder jeder Lymphknoten ≥ 5 cm und eine absolute Lymphozytenzahl ≥ 25x10⁹/l.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse der Studie CLL3011, die von einem IRC gemäß der IWCLL-Kriterien bewertet wurden, in Tabelle 12, die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in Abbildung 10 und die MRD-Negativitätsraten in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie CLL3011

1. Basiert auf der IRC-Bewertung

2. p-Wert stammt aus dem stratifzierten log-Rank Test

3. Beinhaltet 3 Patienten im IMBRUVICA + Venetoclax-Arm mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung (complete response with incomplete marrow recovery, CRi)

4. p-Wert ist vom Cochran-Mantel-Haenszel chi-square Test

5. Gesamtansprechen = CR+CRi+nPR+PR

CR = komplettes Ansprechen; CRi = komplettes Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar (Not Evaluable); nPR = noduläres partielles Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen

Abbildung 10: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT Population) bei Patienten mit CLL in Studie CLL3011

Der Behandlungseffekt von IMBRUVICA plus Venetoclax war in der Hochrisiko-CLL-Population (TP53-Mutation, del 11q oder unmutiertem IGHV-Status) mit einem PFS-HR von 0,23 [95 % CI (0,13; 0,41)] konsistent.

Die Daten zum Gesamtüberleben waren nicht ausgereift. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen mit insgesamt 23 Todesfällen: 11 (10,4 %) im IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm und 12 (11,4 %) im Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm mit einem OS-HR von 1,048 [95 % CI (0,454; 2,419)]. Nach 6 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung wurden 11 (10,4 %) bzw. 16 (15,2 %) Todesfälle im IMBRUVICA-plus-Venetoclax-Arm bzw. dem Chlorambucil-plus-Obinutuzumab-Arm mit einem geschätzten OS-HR von 0,760 [95 % CI (0,352; 1,642]) berichtet.

Tabelle 13: Rate der Negativität auf minimale Resterkrankung in der Studie CLL3011

p-Werte sind vom Cochran-Mantel-Haenszel chi-square Test. p-Wert für die Negativitätsrate des Knochemarks mittels NGS war die primäre MRD Analyse.

1. Basiert auf einem Schwellenwert von 10^-4 unter Verwendung des next generation Sequenzierungstests (clonoSEQ)

2. MRD wurde mittels Durchflusszytometrie von peripherem Blut oder Knochenmark durch ein Zentrallabor analysiert.

Die Definition für einen negativen Status war < 1 CLL-Zelle pro 10 000 Leukozyten (< 1×10⁴).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); NGS = next-generation Sequenzierung

Zwölf Monate nach Abschluss der Behandlung lag die MRD-Negativitätsrate im peripheren Blut bei 49,1 % (52/106) mittels NGS Assay und 54,7 % (58/106) mittels Durchflusszytometrie bei Patienten, die mit IMBRUVICA plus Venetoclax behandelt wurden, und zum gleichen Zeitpunkt bei 12,4 % (13/105) mittels NGS Assay und 16,2 % (17/105) mittels Durchflusszytometrie bei Patienten, die mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt wurden.

Bei 6 Patienten, die mit Chlorambucil plus Obinutuzumab behandelt wurden, wurde über TLS berichtet, bei IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax wurde kein TLS gemeldet.

Mediane Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten in der Studie CLL3011 wurde bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine 73 %ige Verringerung des Risikos für Tod oder Progression der Erkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes beobachtet. Die Hazard Ratio für das PFS betrug 0,267 [95 % CI (0,182; 0,393), nominal p <0,0001, nicht Fehler 1. Art kontrolliert]. Im IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm gab es 20 (18,9 %) Todesfälle, im Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm 40

(38,1 %) entsprechend einer HR von 0,462 (95 % CI: 0,269; 0,791, nominal p = 0,0039, nicht Fehler 1. Art kontrolliert). Die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung wurde nicht erreicht in dem IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm und betrug 65 Monate in dem Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm (HR = 0,233; 95 % CI: 0,130; 0,416), wobei 15,1 % der Patienten im IMBRUVICA plus Venetoclax-Arm und 43,8 % der Patienten im Chlorambucil plus Obinutuzumab-Arm eine nachfolgende Krebstherapie begonnen hatten.

Die Kaplan-Meier-Kurve für das OS ist in Abbildung 11 dargestellt.

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) bei Patienten mit CLL/SLL in Studie CLL3011 nach 64 Monaten Nachbeobachtung

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer zeitlich begrenzten Therapie mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL wurde in einer Kohorte der multizentrischen, zwei-Kohorten Phase-II-Studie (PCYC-1142-CA) weiter untersucht. An der Studie nahmen zuvor unbehandelte CLL-Patienten teil, die 70 Jahre oder jünger waren. In die Studie wurden 323 Patienten aufgenommen, von denen 159 Patienten eine zeitlich begrenzte Therapie erhielten, bestehend aus 3 Zyklen IMBRUVICA als Monotherapie, gefolgt von IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax für 12 Zyklen (einschließlich eines 5-wöchigen Schemas zur Dosistitrierung). Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. IMBRUVICA wurde in einer Dosis von 420 mg täglich verabreicht. Nach initialer Gabe von 3 Zyklen IMBRUVICA Einleitungstherapie, wurde Venetoclax täglich verabreicht, beginnend mit 20 mg für eine Woche, gefolgt von jeweils einer Woche in den jeweiligen Dosierungen von 50 mg, 100 mg und 200 mg, dann in der empfohlenen Tagesdosis von 400 mg. Patienten, bei denen die IWCLL-Kriterien eine Progression der Erkrankung bestätigten, konnten nach Abschluss der zeitlich begrenzten Therapie mit IMBRUVICA als Monotherapie weiterbehandelt werden.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 33 bis 71 Jahre), 67 % der Patienten waren männlich und 92 % waren Kaukasier. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie einen ECOG-Performance-Status von 0 (69 %) oder 1 (31 %). Zu Beginn der Studie hatten 13 % der Patienten eine del 17p-Mutation, 18 % eine del 11q-Mutation, 17 % eine del 17p/TP53-Mutation, 56 % einen unmutierten IGHV-Status und 19 % einen komplexen Karyotyp. Bei der Beurteilung des Risikos eines Tumorlysesyndroms zu Beginn der Behandlung wiesen 21 % der Patienten eine hohe Tumorlast auf.

Nach 3 Zyklen der Einleitungstherapie mit IMBRUVICA wiesen 1 % der Patienten eine hohe Tumorlast auf. Hohe Tumorlast war definiert als jeder Lymphknoten ≥ 10 cm oder jeder Lymphknoten

≥ 5 cm und absolute Lymphozytenzahl ≥ 25x10⁹/l.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten sind die Wirksamkeitsergebnisse für PCYC-1142-CA, die von einem IRC gemäß den IWCLL-Kriterien bewertet wurden, in Tabelle 14 und die MRD-Negativitätsraten in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 14: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC-1142-CA (Kohorte mit fester Therapiedauer)

1. Basiert auf der IRC-Bewertung

2. Gesamtansprechen = CR + CRi + nPR + PR

3. Beinhaltet 3 Patienten mit komplettem Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung (CRi)

4. Ein ‘+’ Symbol bedeutet eine verblindete Beobachtung

CR = komplettes Ansprechen; CRi = komplettes Ansprechen bei unvollständiger Knochenmarkerholung; NE = nicht auswertbar (Not Evaluable); nPR = noduläres partielles Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen

Tabelle 15: Rate der Negativität auf minimale Resterkrankung in der Studie PCYC-1142-CA (Kohorte mit fester Therapiedauer)

MRD wurde mittels Durchflusszytometrie von peripherem Blut oder Knochenmark durch ein Zentrallabor analysiert. Die Definition für einen negativen Status war < 1 CLL-Zelle pro 10 000 Leukozyten (< 1×10⁴).

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Bei Patienten mit del 17p/TP53-Mutation (n = 27) in PCYC-1142-CA lag die Gesamtansprechrate auf der Grundlage der IRC-Bewertung bei 96,3 %; die komplette Ansprechrate betrug 55,6 %, und die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens wurde nicht erreicht (Bereich: 4,3 bis 22,6 Monate).

Die MRD-Negativitätsrate bei Patienten mit del 17p/TP53-Mutation 3 Monate nach Abschluss der Behandlung im Knochenmark und im peripheren Blut betrug 40,7 % bzw. 59,3 %.

Bei Patienten, die mit IMBRUVICA in Kombination mit Venetoclax behandelt wurden, wurde kein TLS berichtet.

Patienten mit CLL, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit CLL wurden in einer nicht kontrollierten Studie und in einer randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen. An der unverblindeten multizentrischen Studie (PCYC-1102-CA) nahmen 51 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL teil, die 420 mg IMBRUVICA einmal täglich erhielten. IMBRUVICA wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 37 bis 82 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug

80 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 4 (Bereich: 1 bis 12 Behandlungen). Darunter waren 92,2 % Patienten, die zuvor ein Nukleosidanalogon erhalten hatten, 98,0 % Patienten hatten Rituximab, 86,3 % ein Alkylanz, 39,2 % Bendamustin und 19,6 % Ofatumumab erhalten. Bei Studienbeginn hatten 39,2 % der Patienten Rai-Stadium IV, 45,1 % hatten einen Bulk-Tumor

(≥ 5 cm), 35,3 % hatten eine17p-Deletion und 31,4 % hatten eine 11q-Deletion.

Die ORR wurde von Prüfärzten und dem IRC nach den IWCLL-Kriterien von 2008 bestimmt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,4 Monaten betrug die durch das IRC bestimmte ORR der 51 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung 64,7 % (95 % CI: 50,1 %; 77,6 %); es handelte sich in allen Fällen um ein partielles Ansprechen. Die ORR einschließlich PR mit Lymphozytose betrug 70,6 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,9 Monaten. Die DOR reichte von 3,9 bis > 24,2 Monaten. Die mediane DOR wurde nicht erreicht.

Es wurde eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie mit IMBRUVICA versus Ofatumumab bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL durchgeführt

(PCYC-1112-CA). Die Patienten (n = 391) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder sie erhielten bis zu 12 Dosen Ofatumumab (300/2 000 mg). 57 zu Ofatumumab randomisierte Patienten wechselten nach einer Progression zu IMBRUVICA. Das mediane Alter der Patienten betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 68 % waren Männer und 90 % Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1.

Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 91 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 13 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 58 % der Patienten mindestens einen Tumor, der ≥ 5 cm groß war. Bei 32 % der Patienten lag eine 17p-Deletion (wobei 50 % der Patienten eine 17p-Deletion/TP53-Mutation hatten), bei 24 % eine 11q-Deletion und bei 47 % der Patienten unmutiertes IGHV vor.

Im Hinblick auf das PFS, das von einem IRC nach den IWCLL-Kriterien bestimmt wurde, zeigte sich bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 78 %. Bei der Analyse des OS ergab sich für die Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod um 57 %. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie PCYC-1112-CA sind in Tabelle 16 dargestellt.

Tabelle 16: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit CLL (Studie PCYC-1112-CA)

HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); OS = Gesamtüberleben (Overall Survival); PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival);

PR = Partielles Ansprechen (Partial Response)

1. Medianes OS in beiden Armen nicht erreicht. p < 0,005 für OS.

2. Die zu Ofatumumab randomisierten Patienten wurden zensiert, als sie die Behandlung mit IMBRUVICA begannen, falls zutreffend.

3. Sensitivitätsanalyse, bei der die Crossover-Patienten aus dem Ofatumumab-Arm nicht am Tag der ersten Gabe von IMBRUVICA zensiert wurden.

4. Laut IRC. Wiederholte CT-Scans zur Bestätigung des Ansprechens erforderlich.

5. Erreichte PRs; p < 0,0001 für ORR.

Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 9 Monate

Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Subgruppen vergleichbar, Patienten mit oder ohne Deletion 17p, einem präspezifizierten Stratifizierungsfaktor, eingeschlossen (Tabelle 17).

Tabelle 17: Subgruppenanalyse des PFS (Studie PCYC-1112-CA)

Die Hazard Ratio basiert auf nicht-stratifizierten Analysen

Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1112-CA

Abschließende Analyse nach 65-monatiger Nachbeobachtung

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten in der Studie PCYC-1112-CA wurde bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm laut Beurteilung des Prüfarztes eine 85 %ige Verringerung des Risikos für Tod oder Progression beobachtet. Das mediane vom Prüfarzt beurteilte PFS gemäß IWCLL-Kriterien betrug 44,1 Monate [95 % CI (38,47; 56,18)] im IMBRUVICA-Arm bzw.

8,1 Monate [95 % CI (7,79; 8,25)] im Ofatumumab-Arm; HR = 0,15 [95 % CI (0,11; 0,20)]. Die

aktualisierte Kaplan-Meier-Kurve für das PFS ist in Abbildung 13 dargestellt. Die vom Prüfarzt beurteilte ORR betrug 87,7 % im IMBRUVICA-Arm versus 22,4 % im Ofatumumab-Arm. Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse erhielten 133 der 196 Patienten (67,9 %), die ursprünglich für den Ofatumumab-Arm randomisiert worden waren, inzwischen Ibrutinib als Cross-over-Behandlung. Das mediane vom Prüfer beurteilte PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum PFS-Ereignis nach der ersten antineoplastischen Folgetherapie) gemäß IWCLL-Kriterien betrug 65,4 Monate [95 % CI (51,61; nicht schätzbar)] im IMBRUVICA-Arm und 38,5 Monate [95 % CI (19,98; 47,24)] im Ofatumumab-Arm; HR = 0,54 [95 % CI (0,41; 0,71)]. Das mediane OS im IMBRUVICA-Arm betrug 67,7 Monate [95 % CI (61,0; nicht schätzbar)].

Der Behandlungseffekt von Ibrutinib in der Studie PCYC-1112-CA war bei Hochrisikopatienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation, 11q-Deletion und/oder unmutiertem IGHV konsistent.

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1112-CA bei abschließender Analyse nach 65 Monaten Nachbeobachtung

Kombinationstherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit zuvor behandelter CLL wurden zudem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt-verblindeten, Phase-III-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR versus Placebo + BR (Studie CLL3001) untersucht. Die Patienten (n = 578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA 420 mg täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Alle Patienten erhielten BR über maximal sechs 28-Tage Zyklen. Bendamustin wurde in Zyklus 1 an den Tagen 2 und 3 und in den Zyklen 2-6 an den Tagen 1 und 2 bis Zyklus 6 in einer Dosis von 70 mg/m² über 30 Minuten intravenös infundiert. Rituximab wurde in einer Dosis von 375 mg/m² im ersten Zyklus an Tag 1 und in einer Dosis von 500 mg/m² in den Zyklen 2 bis 6 jeweils an Tag 1 appliziert. Neunzig Patienten, die zu Placebo + BR randomisiert waren, wechselten nach einer IRC bestätigten Progression die Behandlung, um IMBRUVICA zu erhalten. Das mediane Alter der Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 66 % waren Männer und 91 % Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 6 Jahre und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn hatten 56 % der Patienten mindestens einen Tumor ≥ 5 cm und bei 26 % der Patienten lag eine 11q-Deletion vor.

Das PFS wurde von einem IRC nach den Kriterien des IWCLL beurteilt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit CLL (Studie CLL3001)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); HR = Hazard Ratio; ORR = Gesamtansprechrate (Overall Response Rate); OS = Gesamtüberleben (Overall Survival); PFS = Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival)

1. IRC Auswertung.

2. IRC Auswertung, ORR (komplettes Ansprechen, komplettes Ansprechen mit unvollständiger Knochenmarkserholung, noduläres partielles Ansprechen, partielles Ansprechen).

3. Medianes OS in beiden Armen nicht erreicht.

MW

Einzelsubstanz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW (IgM-sezernierendes lymphoplasmazytisches Lymphom) wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie mit 63 vorbehandelten Patienten untersucht. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 44 bis 86 Jahre), 76 % waren Männer und 95 % Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug

74 Monate und die mediane Zahl der Vorbehandlungen war 2 (Bereich: 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn lag der mediane IgM-Wert im Serum bei 3,5 g/dl und 60 % der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤ 11 g/dl oder 6,8 mmol/l).

Die Patienten erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die vom Prüfarzt beurteilte ORR. Die ORR und DOR wurden anhand der Kriterien des Third International Workshop of WM beurteilt. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: ORR und DOR bei Patienten mit MW

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); DOR = Ansprechdauer (Duration of Response); NR = nicht erreicht (Not Reached); MR = geringes Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response); ORR = MR+PR+VGPR

Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 14,8 Monate

Die mediane Zeit bis zum Ansprechen lag bei 1,0 Monaten (Bereich: 0,7-13,4 Monate).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit wurden zudem von einem IRC geprüft und zeigten eine ORR von 83 % mit einer VGPR-Rate von 11 % und einer PR-Rate von 51 %.

Kombinationstherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei Patienten mit MW wurden zudem bei nicht vorbehandelten oder vorbehandelten Patienten in einer randomisierten, multizentrischen doppelblinden Phase-III-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit Rituximab versus Placebo in Kombination mit Rituximab (PCYC-1127-CA) untersucht. Die Patienten (n = 150) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit Rituximab bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Rituximab wurde in 4 aufeinanderfolgenden Wochen (Wochen 1-4) wöchentlich in einer Dosis von 375 mg/m² angewendet, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit einer wöchentlichen Gabe von Rituximab in 4 aufeinanderfolgenden Wochen (Wochen 17-20).

Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 66 % waren Männer und 79 % waren Kaukasier. Dreiundneunzig Prozent der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 7 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 2. Fünfundvierzig Prozent der Patienten waren nicht vorbehandelt und 55 % der Patienten waren vorbehandelt. Die mediane Zeit seit der Diagnosestellung betrug 52,6 Monate (nicht vorbehandelte

Patienten = 6,5 Monate und vorbehandelte Patienten = 94,3 Monate). Bei den vorbehandelten Patienten betrug die mediane Anzahl der Vorbehandlungen 2 (Bereich: 1 bis 6 Behandlungen). Bei Studienbeginn betrug der mediane IgM-Wert im Serum 3,2 g/dl (Bereich: 0,6 bis 8,3 g/dl), 63 % der Patienten waren anämisch (Hämoglobin ≤ 11 g/dl oder 6,8 mmol/l) und MYD88-L265P-Mutationen lagen bei 77 % der Patienten vor, bei 13 % der Patienten lagen sie nicht vor und bei 9 % der Patienten konnte der Mutationsstatus nicht beurteilt werden.

In der primären Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten betrug die vom IRC bewertete PFS-Hazard-Ratio 0,20 [95 % CI (0,11; 0,38)]. Die PFS-Hazard-Ratio für nicht vorbehandelte Patienten, für vorbehandelte Patienten und für Patienten mit oder ohne MYD88-L265P-Mutationen entsprach der PFS-Hazard-Ratio der ITT-Population.

Bei 1 % der mit IMBRUVICA+Rituximab behandelten Patienten und bei 16 % der mit Placebo+Rituximab behandelten Patienten wurden infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 beobachtet.

Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8 % der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm und bei 46,7 % der Patienten im Placebo+Rituximab-Arm auf.

Abschließende Analyse nach 63-monatiger Nachbeobachtung

Bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 63 Monaten sind die von einem IRC zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse beurteilten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus PCYC-1127-CA in Tabelle 20 und die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS in Abbildung 14 dargestellt. Die PFS-Hazard-Ratio bei nicht vorbehandelten Patienten (0,31 [95 % CI (0,14; 0,69)]) und bei vorbehandelten Patienten (0,22 [95 % CI (0,11; 0,43)]) stimmte mit der PFS-Hazard-Ratio in der ITT-Population überein.

Tabelle 20: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus Studie PCYC-1127-CA (Abschlussanalyse^*)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = Komplettes Ansprechen (Complete Response); HR = Hazard Ratio; MR = Geringes Ansprechen (Minor Response); PR = Partielles Ansprechen (Partial Response); R = Rituximab;

VGPR = Sehr gutes partielles Ansprechen (Very Good Partial Response)

* Mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie = 49,7 Monate.

1. IRC-Auswertung.

2. Die Schätzungen für das 4-Jahres-PFS betrugen 70,6 % [95 % CI (58,1; 80,0)] im IMBRUVICA+R-Arm gegenüber 25,3 % [95 % CI (15,3; 36,6)] im Placebo+R-Arm.

3. Der mit der Ansprechrate assoziierte p-Wert war < 0,0001.

4. Die Ansprechrate betrug 76 % versus 41 % bei nicht vorbehandelten Patienten und 76 % versus 22 % bei vorbehandelten Patienten im IMBRUVICA+R-Arm bzw. im Placebo+R-Arm.

5. Definiert als Anstieg von ≥ 2 g/dl gegenüber Baseline, unabhängig vom Baseline-Wert, oder als Anstieg auf > 11 g/dl mit einer Verbesserung von ≥ 0,5 g/dl, wenn der Baseline-Wert ≤ 11 g/dl war.

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in Studie PCYC-1127-CA (Abschlussanalyse)

In der Studie PCYC-1127-CA gab es einen separaten Monotherapie-Arm mit 31 Patienten mit vorbehandeltem MW, bei denen eine vorherige Rituximab-haltige Behandlung fehlgeschlagen war und die IMBRUVICA als Einzelsubstanz erhielten. Das mediane Alter war 67 Jahre (Bereich: 47 bis 90 Jahre). Einundachtzig Prozent der Patientenhatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und 19 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 2. Die mediane Anzahl der Vorbehandlungen betrug 4 (Bereich: 1 bis 7 Behandlungen). Bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 61 Monaten betrug die im Monotherapie-Arm der Studie

PCYC-1127-CA beobachtete Ansprechrate gemäß IRC-Bewertung 77 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 33 Monate (Bereich: 2,4 bis 60,2+ Monate). Die im Monotherapie-Arm beobachtete Gesamtansprechrate gemäß IRC betrug 87 % (0 % CR, 29 % VGPR, 48 % PR, 10 % MR). Die mediane Dauer des Gesamtansprechens betrug 39 Monate (Bereich: 2,07 bis 60,2+ Monate).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von IMBRUVICA wurde bei pädiatrischen Patienten und Patienten im jungen Erwachsenenalter mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell

Non-Hodgkin-Lymphom in einer zweiteiligen, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (LYM3003) zur Anwendung von IMBRUVICA in Kombination mit entweder einem Therapieschema aus Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid und Dexamethason (RICE) oder einem Therapieschema aus Rituximab, Vincristin, Ifosfamid, Carboplatin, Idarubicin und Dexamethason (RVICI) als Basistherapie untersucht.

In Teil 1 der Studie (21 Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren) wurde die Dosis ermittelt, die in Teil 2 (51 Patienten im Alter von 3 bis 19 Jahren) angewendet werden sollte (siehe Abschnitt 5.2).

In Teil 2 wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder IMBRUVICA in einer Dosierung von 440 mg/m² täglich (unter 12 Jahren) oder von 329 mg/m² täglich (ab 12 Jahren) zusammen mit der Basistherapie oder die Basistherapie allein. Die Behandlung erfolgte bis zum Abschluss von 3 Therapiezyklen, bis zur Transplantation, bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie war eine Überlegenheit im ereignisfreien Überleben (event-free survival, EFS) und wurde nicht erreicht, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Ibrutinib zu RICE oder RVICI keinen zusätzlichen Nutzen bringt (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption

Ibrutinib wird nach oraler Anwendung schnell resorbiert. Die mediane tmax beträgt 1 bis 2 Stunden. Die vollständige Bioverfügbarkeit unter Nüchternbedingungen (n = 8) lag bei 2,9 % (90 % CI = 2,1; 3,9) und war doppelt so hoch bei einer gleichzeitigen Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant. Die Ibrutinib-Exposition steigt mit Dosierungen bis 840 mg an. Bei den Patienten, die 560 mg erhielten, wurde eine AUC im Steady State von (Mittelwert ± Standardabweichung) 953±705 ng h/ml beobachtet. Die Anwendung von Ibrutinib unter Nüchternbedingungen führte zu einer Exposition (AUClast), die etwa 60 % derjenigen beträgt, die entweder 30 Minuten vor, 30 Minuten nach Nahrungsaufnahme oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück erreicht wird.

Die Löslichkeit von Ibrutinib ist pH-abhängig und bei einem höheren pH-Wert geringer. Bei nüchternen gesunden Probanden, die über 5 Tage 40 mg Omeprazol einmal täglich eingenommen haben, betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 % CI) von AUC0-24, AUClast und Cmax nach Anwendung einer Einzeldosis von 560 mg Ibrutinib 83 % (68–102 %), 92 % (78–110 %) bzw. 38 % (26–53 %) im Vergleich zu Patienten, die nur Ibrutinib erhalten haben.

Verteilung

Die reversible Bindung von Ibrutinib an humanes Plasmaprotein betrug in vitro 97,3 % und war im Bereich von 50 bis 1 000 ng/ml nicht konzentrationsabhängig. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State ^(Vd,ss^{/F) betrug etwa 10 000 l.}

Biotransformation

Ibrutinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert, wobei ein Dihydrodiol-Metabolit mit einer inhibitorischen Aktivität gegenüber BTK entsteht, die etwa 15 Mal niedriger ist als die von Ibrutinib. Die Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung von Ibrutinib scheint minimal zu sein.

Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.

Elimination

Die scheinbare Clearance (CL/F) beträgt etwa 1 000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 13 Stunden.

Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem [¹⁴C]-Ibrutinib bei gesunden Probanden wurden etwa 90 % der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der größte Teil (80 %) in den Fäzes ausgeschieden wurde und < 10 % im Urin wiedergefunden wurden.

Unverändertes Ibrutinib machte etwa 1 % des in den Fäzes ausgeschiedenen radioaktiv markierten Produktes aus und wurde im Urin nicht gefunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Alter die Clearance von Ibrutinib aus dem Blutkreislauf nicht signifikant beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Daten zeigten, dass die Ibrutinib-Plasmaspiegel bei Kindern mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom im Alter von 12 Jahren und älter, die eine Tagesdosis von 329 mg/m² erhielten, und bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter

12 Jahren, die eine Tagesdosis von 440 mg/m² erhielten, insgesamt im Bereich der Expositionen lagen, die bei erwachsenen Patienten bei Anwendung einer Tagesdosis von 560 mg beobachtet wurden.

Geschlecht

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Geschlecht die Clearance von Ibrutinib aus dem Blutkreislauf nicht signifikant beeinflusst.

Ethnische Zugehörigkeit

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um einen möglichen Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ibrutinib zu beurteilen.

Körpergewicht

Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass das Körpergewicht (Bereich: 41-146 kg; Mittelwert [SD]: 83 [19 kg]) einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib hat.

Nierenfunktionsstörung

Die renale Clearance von Ibrutinib ist minimal; die Ausscheidung von Metaboliten im Urin macht

< 10 % der Dosis aus. Bisher wurden keine Studien speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung

Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie zu Leberfunktionsstörungen bei Probanden ohne Malignome durchgeführt, die eine einmalige Gabe von 140 mg des Arzneimittels unter nüchternen Bedingungen erhielten. Die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion variierte zwischen den Probanden erheblich, aber im Durchschnitt wurde ein Anstieg der Ibrutinib-Exposition (AUClast) um das 2,7-; 8,2- bzw. 9,8-Fache beobachtet bei Probanden mit leichter (n = 6, Child-Pugh Klasse A), mäßiger (n = 10, Child-Pugh Klasse B) bzw. schwerer (n = 8, Child-Pugh Klasse C) Leberfunktionsstörung. Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg ebenfalls mit dem Grad der Funktionsstörung an und betrug bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Leberfunktionsstörung 3,0, 3,8 bzw. 4,8 %; im Vergleich dazu betrug sie im Plasma gepaarter gesunder Kontrollen in dieser Studie 3,3 %. Der entsprechende Anstieg der Exposition (AUCunbound, last) von ungebundenem Ibrutinib wird bei Probanden mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung auf etwa das 4,1-, 9,8- bzw. 13-Fache geschätzt (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren

In vitro-Studien zeigten, dass Ibrutinib kein Substrat von P-gp oder anderer großer Transporter (außer OCT2) ist. Der Dihydrodiol-Metabolit und andere Metabolite sind P-gp-Substrate. Ibrutinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp und BCRP (siehe Abschnitt 4.5).

Tablettenkern

Hochdisperses Siliciumdioxid Croscarmellose-Natrium Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose Povidon Natriumdodecylsulfat (E487)

Filmüberzug

IMBRUVICA 140 mg Filmtabletten und IMBRUVICA 420 mg Filmtabletten

Macrogol Poly(vinylalkohol) Talkum Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

IMBRUVICA 280 mg Filmtabletten

Macrogol Poly(vinylalkohol) Talkum Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172) Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)

IMBRUVICA 560 mg Filmtabletten

Macrogol Poly(vinylalkohol) Talkum Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Zwei Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) mit einer

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminium-Beschichtung mit jeweils 7 Filmtabletten in einer Walletpackung. Jeder Karton enthält 2 Walletpackungen (28 Filmtabletten).

Zwei Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) mit einer

Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Aluminium-Beschichtung mit jeweils 5 Filmtabletten in einer Walletpackung. Jeder Karton enthält 3 Walletpackungen (30 Filmtabletten).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.