Cerezyme 400 Units Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Cerezyme 400 Units
Cerezyme (Imiglucerase) ist für die langfristige Enzymsubstitutionstherapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose der nicht neuronopathischen (Typ 1) oder der chronisch neuronopathischen (Typ 3) Gaucher-Krankheit mit klinisch signifikanten nicht neurologischen Manifestationen der Krankheit bestimmt.
Die nicht neurologischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit umfassen eines oder mehrere der folgenden Symptome:
-
Anämie nach Ausschluss anderer Ursachen, z. B. Eisenmangel
-
Thrombozytopenie
-
Knochenerkrankung nach Ausschluss anderer Ursachen, z. B. Vitamin-D-Mangel
-
Hepatomegalie oder Splenomegalie
Das Krankheitsmanagement sollte von einem Arzt überwacht werden, der mit der Behandlung der Gaucher-Krankheit vertraut ist.
Dosierung
Wegen der Heterogenität und der multisystemischen Manifestation der Gaucher-Krankheit sollte die Dosis auf der Basis einer gründlichen Untersuchung aller klinischen Manifestationen individuell für jeden Patienten bestimmt werden. Sobald das individuelle Ansprechen für alle relevanten klinischen Manifestationen hinreichend gesichert ist, können Dosierung und Infusionsintervall mit dem Ziel angepasst werden, um entweder bereits erreichte Therapieziele aufrechtzuerhalten oder die klinischen Parameter, die sich noch nicht normalisiert haben, zu verbessern.
Verschiedene Dosierungsschemata haben sich als wirksam für einige oder alle der nicht neurologischen Manifestationen der Erkrankung erwiesen. Initialdosen von 60 E/kg Körpergewicht alle 2 Wochen haben innerhalb eines Behandlungszeitraums von 6 Monaten zu einer Besserung der hämatologischen und der viszeralen Parameter geführt, und die Dauertherapie mit dieser Dosierung hat entweder die Knochenerkrankung gebessert oder deren Progression aufgehalten. Es hat sich gezeigt, dass bereits Dosen von nur 15 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche die hämatologischen Parameter und die Organomegalie bessern, jedoch nicht die Knochenparameter. Das übliche Infusionsintervall ist einmal alle zwei Wochen; für dieses Infusionsintervall liegen die meisten Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Es ist keine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche erforderlich.
Die Wirkung von Cerezyme auf die neurologischen Symptome von Patienten mit chronisch neuronopathischer Gaucher-Krankheit wurde noch nicht nachgewiesen, so dass für diese Manifestationen kein spezielles Dosierschema empfohlen werden kann (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Nach dem Auflösen und Verdünnen wird das Präparat durch intravenöse Infusion verabreicht. Bei den ersten Infusionen sollte Cerezyme mit einer Rate von nicht mehr als 0,5 Einheiten je Kilogramm Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Bei nachfolgenden Infusionen kann die Infusionsrate erhöht werden, sie sollte jedoch 1 Einheit je Kilogramm Körpergewicht pro Minute nicht überschreiten. Erhöhungen der Infusionsrate sollten unter Aufsicht eines Arztes erfolgen.
Patienten können Cerezyme-Infusionen zu Hause erhalten, wenn sie ihre Infusionen über mehrere Monate hinweg gut vertragen. Die Entscheidung, ob Infusionen zu Hause verabreicht werden sollen, bedarf entsprechender Evaluierung und Empfehlung des behandelnden Arztes. Für die Verabreichung von Cerezyme-Infusionen zu Hause durch den Patienten oder Pflegepersonal ist die Schulung durch medizinisches Fachpersonal in einem klinischen Umfeld erforderlich. Der Patient oder das Pflegepersonal werden in der Verabreichung von Infusionen und dem Führen eines Behandlungsprotokolls geschult. Wenn während der Infusion unerwünschte Ereignisse auftreten, muss der Patient unverzüglich die Infusion stoppen und sich an medizinisches Fachpersonal wenden. Die nächsten Infusionen sollten in einem klinischen Umfeld verabreicht werden. Dosierung und Infusionsrate müssen bei der Verabreichung zu Hause konstant bleiben und dürfen nicht ohne Beaufsichtigung durch medizinisches Fachpersonal geändert werden.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Ärzte oder weiteres medizinisches Fachpersonal werden aufgefordert, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im
„ICGG-Gaucher-Register“ zu registrieren (siehe Abschnitt 5.1).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit
Die bisherigen Daten unter Verwendung eines ELISA-Tests, gefolgt von einem der Bestätigung dienenden Radioimmunopräzipitations-Assay, deuten darauf hin, dass im ersten Jahr der Therapie bei etwa 15 % der behandelten Patienten IgG-Antikörper gegen Imiglucerase gebildet werden. Dabei zeigt sich, dass bei Patienten, die IgG-Antikörper entwickeln, dies meist innerhalb der ersten
6 Behandlungsmonate geschieht und dass die Bildung von Antikörpern gegen Cerezyme nach mehr als 12-monatiger Therapie selten ist. Patienten, bei denen der Verdacht besteht, dass sie vermindert auf die Behandlung ansprechen, sollten in regelmäßigen Abständen auf die Bildung von IgG-Antikörpern gegen Imiglucerase überwacht werden.
Patienten mit Antikörpern gegen Imiglucerase haben ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe Abschnitt 4.8). Besteht bei einem Patienten der Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion, wird eine nachfolgende Prüfung auf Antikörper gegen Imiglucerase empfohlen. Wie bei jedem intravenösen Eiweißprodukt sind schwere allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, sie treten allerdings nur selten auf. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Infusion von Cerezyme sofort unterbrochen werden und eine angemessene medizinische Behandlung sollte eingeleitet werden. Die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlung sind zu beachten.
Die Verabreichung von Cerezyme (Imiglucerase) bei Patienten, die Antikörper oder Symptome einer Überempfindlichkeit gegen Ceredase (Alglucerase) entwickelt haben, sollte mit Vorsicht durchgeführt werden.
Infusionsbedingte Reaktionen (IAR)
Infusionsbedingte Reaktionen wie Angioödem, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Ermüdung, brennendes Gefühl an der Infusionsstelle, Beschwerden und Schwellung an der Infusionsstelle, Fieber und transiente Hypertonie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Imiglucerase behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Vor der Verabreichung von Cerezyme sollte eine sorgfältige Beurteilung des klinischen Zustands des Patienten erfolgen.
Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroide können zur Prävention oder Reduktion von IAR verabreicht werden. Dennoch können IAR auch bei Patienten auftreten, die eine Prämedikation erhalten haben. Bei Auftreten leichter bis mäßiger IAR trotz Prämedikation kann eine Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit oder eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion die Symptome lindern. Bei schweren IAR sollte ein sofortiger Abbruch der Cerezyme-Verabreichung in Erwägung gezogen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Nutzen-Risiko-Abwägung einer erneuten Verabreichung von Cerezyme nach schweren IAR sollte sorgfältig erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 41 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Es wird in isotonischer Natriumchloridlösung intravenös verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Schwangerschaft
Es stehen begrenzte Erfahrungen aus 150 Schwangerschaften (basierend zum Großteil auf spontanen Berichten und Literaturhinweisen) zur Verfügung, die den Schluss nahelegen, dass Cerezyme auch in der Schwangerschaft bei der Behandlung der Gaucher-Krankheit erfolgreich sein kann. Des Weiteren ergeben sich aus diesen Daten keine Hinweise auf ein missbildendes Toxizitätspotenzial durch Cerezyme für den Fetus, trotz der begrenzten statistischen Nachweise. Über intrauterinen Fruchttod wurde selten berichtet. Unklar ist, ob dieser ursächlich auf den Einsatz von Cerezyme oder die Gaucher-Krankheit zurückzuführen ist.
Zur Beurteilung der Wirkung von Cerezyme auf die Schwangerschaft, auf die Entwicklung des Embryos/Fetus, den Geburtsvorgang und die postnatale Entwicklung wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Es ist zurzeit noch unbekannt, ob Cerezyme über die Plazenta in den sich entwickelnden Fetus gelangt.
Bei schwangeren Patientinnen mit Gaucher-Krankheit und bei Patientinnen, die schwanger werden möchten, ist für jede Schwangerschaft eine Nutzen-Risiko-Abwägung hinsichtlich der Behandlung erforderlich. Bei Patientinnen mit Gaucher-Krankheit, die schwanger werden, kann sich im Verlauf der Schwangerschaft und des Wochenbetts eine Phase erhöhter Krankheitsaktivität einstellen. Damit verbunden ist ein erhöhtes Risiko von Knochenkomplikationen, einer Verstärkung der Zytopenie, Blutungen und eines erhöhten Bluttransfusionsbedarfs. Es ist bekannt, dass Schwangerschaft und Stillzeit eine erhöhte Belastung im Calciumstoffwechsel der Mutter darstellen und damit den Knochenabbau beschleunigen. Dies kann eine Zunahme der Knochenkomplikation als Teil der Gaucher-Krankheit zur Folge haben.
Behandlungsnaiven Frauen sollte geraten werden, vor der Empfängnis eine Therapie in Betracht zu ziehen, um einen optimalen Gesundheitszustand zu erreichen. Bei Frauen, die mit Cerezyme behandelt wurden, sollte eine Fortsetzung der Therapie während der gesamten Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft und der klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit ist für die individuelle Dosiseinstellung gemäß dem Bedarf der Patientin und der Beurteilung des Therapieerfolges erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob der aktive Wirkstoff in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass das Enzym im Magen-Darm-Trakt des Kindes verdaut wird.
Cerezyme hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit (häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) in der Tabelle unten aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse (MedDRA) | Häufig | Gelegentlich | Selten | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel, Kopfschmerzen,Parästhesie | |||
| Herzerkrankungen | Tachykardie, Zyanose | |||
| Gefäßerkrankungen | Flush, Hypotonie | Transiente Hypertonie | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und desMediastinums | Dyspnoe, Husten | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen, Übelkeit, Bauchkrämpfe,Durchfall | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensibilitä tsreaktionen | Anaphylaktoide Reaktionen | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes | Urtikaria/Angio ödem, Pruritus, Ausschlag | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Arthralgie, Rückenschmerz en | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Beschwerden an der Infusionsstelle, brennendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, steriler Abszess an der Injektionsstelle, Engegefühl in der Brust, Fieber, Schüttelfrost,Ermüdung |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Überempfindlichkeit (einschließlich Anaphylaxie)
Anzeichen einer Überempfindlichkeit wurden insgesamt bei etwa 3 % der Patienten beobachtet. Das Auftreten von Symptomen wie Parästhesien, Tachykardie, Zyanose, Flush, Hypotonie, Dyspnoe, Husten, Urtikaria/Angioödem, Pruritus, Hautausschlag, Rückenschmerzen und Brustkorbbeschwerden wurde während oder kurz nach den Infusionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen wie Angioödem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Brustkorbbeschwerden, Schüttelfrost, Ermüdung, Brennen an der Infusionsstelle, Beschwerden an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Pyrexie und transiente Hypertonie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Imiglucerase behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Cerezyme 400 Units
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyme – Imiglucerase (rekombinante, makrophagengängige β-Glukozerebrosidase), ATC-Code: A16AB02.
Wirkmechanismus
Die Gaucher-Krankheit ist eine seltene, rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, die aus einem Mangel des lysosomalen Enzyms saure β-Glukozerebrosidase herrührt. Dieses Enzym spaltet Glukosylceramid, eine wesentliche Komponente der Lipidstruktur von Zellmembranen, in Glukose und Ceramid auf. Bei Personen, die unter der Gaucher-Krankheit leiden, ist der Glukozerebrosid-Abbau mangelhaft, was zur Ansammlung von großen Mengen dieses Substrats innerhalb der Lysosomen von Makrophagen (als „Gaucher-Zellen“ bezeichnet) führt und wiederum komplexe sekundäre Pathologien zur Folge hat.
Gaucher-Zellen finden sich typischerweise in der Leber, in der Milz und im Knochenmark, gelegentlich aber auch in der Lunge, in der Niere und im Darm. Klinisch stellt die Gaucher-Krankheit ein heterogenes phänotypisches Spektrum dar. Zu den häufigsten Manifestationen der Krankheit gehören Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Anämie und Skelettpathologien. Die Skelettveränderungen sind häufig die am stärksten beeinträchtigenden und behindernden Manifestationen der Gaucher-Krankheit. Diese Skelettmanifestationen sind Knochenmarkinfiltration, Osteonekrose, Knochenschmerzen und Knochenkrisen, Osteopenie und Osteoporose, pathologische Frakturen und Wachstumsstörungen. Die Gaucher-Krankheit wird mit einem erhöhten Glukoseverbrauch und einem erhöhten Energieumsatz im Ruhezustand in Zusammenhang gebracht, was zu Ermüdung und Kachexie beitragen kann. Patienten, die an der Gaucher-Krankheit leiden,
können außerdem ein niedriggradiges Entzündungsprofil aufweisen. Darüber hinaus wurde die Gaucher-Krankheit mit einem erhöhten Risiko für Immunoglobulinanomalien wie z. B. Hyperimmunoglobulinämie, polyklonale Gammopathie, monoklonale Gammopathie von unbestimmter Signifikanz (MGUS) und multiples Myelom in Verbindung gebracht. Der natürliche Verlauf der Gaucher-Krankheit weist im Allgemeinen eine Progression mit dem Risiko für irreversible Komplikationen auf, die im Laufe der Zeit in verschiedenen Organen entstehen. Die klinischen Manifestationen der Gaucher-Krankheit können die Lebensqualität beeinträchtigen. Die
Gaucher-Krankheit steht mit einer erhöhten Morbidität und einer früheren Mortalität in Zusammenhang. In der Kindheit auftretende Anzeichen und Symptome stellen typischerweise eine schwerere Form der Gaucher-Krankheit dar. Bei Kindern kann die Gaucher-Krankheit zu Wachstumsverzögerung und verspäteter Pubertät führen.
Pulmonale Hypertonie ist eine bekannte Komplikation der Gaucher-Krankheit. Bei Patienten, die sich einer Splenektomie unterzogen haben, besteht ein erhöhtes Risiko für pulmonale Hypertonie. Durch eine Cerezyme-Therapie verringert sich in den meisten Fällen die Notwendigkeit einer Splenektomie und eine frühzeitige Behandlung mit Cerezyme wurde mit einem verminderten Risiko von pulmonaler Hypertonie in Zusammenhang gebracht. Nach der Diagnose der Gaucher-Krankheit und im Verlauf wird die routinemäßige Untersuchung zur Feststellung einer pulmonalen Hypertonie empfohlen.
Patienten mit diagnostizierter pulmonaler Hypertonie sollten angemessene Cerezyme-Dosen erhalten, um eine Kontrolle der zugrunde liegenden Gaucher-Krankheit sicherzustellen, und auf die Notwendigkeit zusätzlicher spezifischer Behandlungen von pulmonaler Hypertonie untersucht werden.
Pharmakodynamische Wirkungen
Imiglucerase (rekombinante makrophagengängige saure ß-Glukozerebrosidase) ersetzt die mangelnde Enzymaktivität, indem es Glukozerebrosid hydrolysiert und so die ursächliche Pathophysiologie korrigiert sowie sekundäre Pathologien verhindert. Cerezyme verkleinert die Größe von Milz und Leber, verbessert oder normalisiert die Thrombozytopenie und Anämie, verbessert oder normalisiert die Knochendichte und Knochenmarkinfiltration und vermindert oder beseitigt Knochenschmerzen und Knochenkrisen. Cerezyme reduziert den Energieumsatz im Ruhezustand. Cerezyme verbessert bei der Gaucher-Krankheit nachweislich die mentalen und körperlichen Aspekte der Lebensqualität.
Cerezyme verringert Chitotriosidase, einen Biomarker für die Ansammlung von Glukozerebrosid in Makrophagen und das Ansprechen auf die Behandlung. Bei Kindern hat Cerezyme nachweislich eine normale pubertäre Entwicklung und Normalisierung des Wachstums herbeigeführt, was eine normale Körpergröße und Knochendichte im Erwachsenenalter zur Folge hat.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Geschwindigkeit und Umfang des Ansprechens auf die Behandlung mit Cerezyme sind dosisabhängig. Im Allgemeinen können Verbesserungen in Organsystemen mit einer schnelleren Umsatzrate wie z. B. dem hämatologischen System deutlich rascher beobachtet werden als in Systemen mit langsamerem Umsatz wie z. B. den Knochen.
In einer Analyse des ICGG-Gaucher-Registers an einer großen Kohorte von Patienten (n = 528) mit der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurde ein zeit- und dosisabhängiger Effekt von Cerezyme bei hämatologischen und viszeralen Parametern (Thrombozytenzahl, Hämoglobin-Konzentration, Milz-und Lebervolumen) innerhalb des Dosisbereichs von 15, 30 und 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche beobachtet. Patienten, die mit 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche behandelt wurden, wiesen eine raschere Verbesserung und einen größeren maximalen Therapieeffekt im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Dosen erhielten, auf.
In ähnlicher Weise wurde in einer vom ICGG-Gaucher-Register durchgeführten Analyse der Knochendichte mit Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) bei 342 Patienten nach 8-jähriger Behandlung eine normale Knochendichte bei einer Cerezyme-Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche, nicht aber bei niedrigeren Dosen von 15 und 30 U/kg Körpergewicht jede zweite Woche erreicht (Wenstrup et al., 2007).
In einer Studie an 2 Kohorten von Patienten, die mit einer medianen Dosis von 80 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche und einer medianen Dosis von 30 E/kg Körpergewicht jede vierte Woche behandelt wurden, erreichten unter den Patienten mit einem „Bone Marrow Burden Score“ (BMB-Score) ≥ 6 mehr Patienten in der Kohorte mit der höheren Dosierung (33 %; n = 22) eine Abnahme des BMB-Scores um 2 Punkte nach 24-monatiger Behandlung mit Cerezyme als in der Kohorte mit der niedrigen Dosierung (10 %; n = 13) (de Fost et al., 2006).
Bei der Behandlung mit Cerezyme in einer Dosis von 60 E/kg Körpergewicht jede zweite Woche zeigten sich schon nach 3 Monaten eine Verbesserung bei Knochenschmerzen, innerhalb von
12 Monaten eine Abnahme von Knochenkrisen und nach 24 Monaten der Behandlung eine Verbesserung der Knochendichte (Sims et al., 2008).
Das übliche Infusionsintervall ist 2-wöchentlich (siehe Abschnitt 4.2). Ein 4-wöchentlicher Infusionsrhythmus (Q4) mit derselben kumulativen Dosis wie die 2-wöchentliche Dosis (Q2) wurde bei erwachsenen Patienten mit stabiler Gaucher-Krankheit des Typs I untersucht. Die Änderungen hinsichtlich Hämoglobin, Thrombozyten, Leber- und Milzvolumen, Knochenkrisen und Knochenmarkinfiltration im Vergleich zum Ausgangswert stellten den definierten kombinierten Endpunkt („composite endpoint“) dar; das Erreichen oder die Stabilisierung von bereits erreichten Therapiezielen für die hämatologischen und viszeralen Parameter stellten einen weiteren Endpunkt dar. Dreiundsechzig Prozent der mit dem Q4-Regime behandelten Patienten und 81 % der mit dem Q2-Regime behandelten Patienten erreichten den kombinierten Endpunkt nach 24 Monaten; die Unterschiede, basierend auf dem 95 %-Konfidenzintervall (-0,357, 0,058), sind statistisch nicht signifikant. Neunundachtzig Prozent der mit dem Q4-Regime behandelten Patienten und 100 % der mit dem Q2-Regime behandelten Patienten erreichten den zielorientierten therapeutischen Endpunkt; die Unterschiede, basierend auf dem 95 %-Konfidenzintervall (-0,231, 0,060), sind statistisch nicht signifikant. Ein 4-wöchentliches Infusionsintervall (Q4) stellt eine mögliche Therapieoption für Patienten mit stabiler Gaucher-Erkrankung Typ I dar, allerdings sind die klinischen Daten begrenzt.
Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Wirksamkeit von Cerezyme für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung durchgeführt. Daher können keine Schlüsse über die Wirkung der Enzymsubstitutionstherapie auf die neurologischen Manifestationen der Erkrankung gezogen werden.
Ärzte oder weiteres medizinisches Fachpersonal werden aufgefordert, Gaucher-Patienten, und zwar auch diejenigen Patienten mit chronisch neuronopathischen Manifestationen der Erkrankung, im
„ICGG-Gaucher-Register“ zu registrieren. In diesem Register werden die Patientendaten anonym gesammelt. Die Ziele des „ICGG-Gaucher-Registers“ bestehen darin, ein besseres Verständnis der Gaucher-Krankheit zu erzielen und die Wirksamkeit der Enzymsubstitutionstherapie zu beurteilen, mit dem letztlichen Ziel einer Verbesserung der sicheren und wirkungsvollen Anwendung von Cerezyme.
Bei intravenöser Infusion von vier Dosen Imiglucerase über eine Stunde (7,5, 15, 30, 60 E/kg) wurde die Steady-State-Enzymaktivität nach 30 Minuten erreicht. Nach der Infusion nahm die Enzymaktivität im Plasma mit einer Halbwertzeit von 3,6 bis 10,4 Minuten rasch ab. Die Plasma-Clearance lag im Bereich von 9,8 bis 20,3 ml/min/kg (Mittelwert ± SD: 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Das gewichtskorrigierte Verteilungsvolumen lag im Bereich von 0,09 bis 0,15 l/kg (Mittelwert ± SD:
0,12 ± 0,02 l/kg). Diese Variablen scheinen unabhängig von der Dosis und der Infusionsdauer zu sein. Es wurden allerdings nur ein oder zwei Patienten pro Dosierungsstufe und Infusionsrate untersucht.
Pharmazeutische Angaben - Cerezyme 400 Units
Mannitol,
Natriumcitrat (zur Einstellung des pH-Werts), Citronensäure-Monohydrat (zur Einstellung des pH-Werts), Polysorbat 80.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
3 Jahre.
Verdünnte Lösung:
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden. Wenn eine sofortige Verwendung nicht erfolgt, ist der Anwender für die Aufbewahrung und die Bedingungen vor der Verwendung verantwortlich. Die Lösung darf nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C–8 °C und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Im Kühlschrank lagern (2 ºC–8 ºC).
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Cerezyme wird in 20-ml-Durchstechflaschen aus Borosilikatglas Typ I (klar) geliefert. Der Verschluss besteht aus einem silikonisierten Butyl-Stopfen mit Flip-off-Sicherheitsschnappdeckel.
Um genügend Volumen für eine genaue Entnahme zur Verfügung zu stellen, enthält jede Durchstechflasche ein Mehrvolumen von 0,6 ml.
Packungsgrößen: 1, 5 oder 25 Durchstechflaschen pro Umkarton.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Jede Durchstechflasche Cerezyme ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnt und dann intravenös infundiert werden.
Entsprechend der individuellen Dosis wird die benötigte Anzahl der Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank genommen.
Kleinere Dosisanpassungen können gelegentlich erfolgen, wenn das Verwerfen von Teilmengen vermieden werden soll. Die Dosis kann zur nächsten vollen Durchstechflasche gerundet werden, solange die monatliche Dosis insgesamt unverändert bleibt.
Aseptische Zubereitung
Rekonstitution
Den Inhalt jeder Durchstechflasche mit 10,2 ml Wasser für Injektionszwecke auflösen. Das Wasser nicht zu stark einspritzen und durch vorsichtiges Mischen eine Schaumbildung vermeiden. Das Lösungsvolumen beträgt 10,6 ml; der pH-Wert der zubereiteten Lösung liegt bei etwa 6,2.
Nach dem Auflösen erhält man eine klare, farblose Flüssigkeit, die keine Fremdkörper enthält. Die erhaltene Lösung muss weiter verdünnt werden. Vor der weiteren Verdünnung soll die Lösung in jeder Durchstechflasche visuell auf Fremdpartikel und Verfärbung geprüft werden.
Durchstechflaschen mit Lösungen, die Fremdpartikel enthalten oder verfärbt sind, dürfen nicht verwendet werden. Nach dem Auflösen das Konzentrat sofort verdünnen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahren.
Verdünnung
Nach dem Auflösen enthält die Lösung 40 Einheiten Imiglucerase pro ml. Das rekonstituierte Volumen ermöglicht eine genaue Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 400 Einheiten) aus jeder Durchstechflasche. Aus jeder Durchstechflasche 10,0 ml entnehmen und im Infusionsbehältnis vereinigen. Danach die Lösung mit ausreichend isotonischer Natriumchloridlösung verdünnen, so dass ein Gesamtvolumen von 100 bis 200 ml erreicht wird. Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
Verabreichung
Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung durch einen 0,2-µm-Leitungsfilter (In-line-Filter) mit niedriger Proteinbindungsaffinität zu infundieren, um etwaige Proteinpartikel herauszufiltern. Die Imiglucerase-Aktivität wird dadurch nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, die verdünnte Lösung innerhalb von 3 Stunden zu verabreichen. Die mit isotonischer Natriumchloridlösung verdünnte Lösung bleibt chemisch stabil, wenn sie vor Licht geschützt bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt wird; die mikrobiologische Sicherheit hängt aber von der aseptischen Durchführung des Auflösens und Verdünnens ab.
Cerezyme enthält keine Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.