Iclusig® 30 mg Filmtabletten

Iclusig wird als Monotherapie angewendet bei erwachsenen Patienten mit

• chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

• Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

  Iclusig wird angewendet in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL (siehe Abschnitt 5.1).

  Iclusig wird als Monotherapie angewendet bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren mit

• chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CP-CML), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib oder Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angemessen ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

  Siehe Abschnitt 4.2 zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und Abschnitt 4.4 zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann.

Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Dosierung

Erwachsene Patienten mit CML und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL), die zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt wurden oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt:

Die empfohlene Startdosis beträgt 45 mg Ponatinib einmal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, so lange der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein komplettes hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Ponatinib erwogen werden.

Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Eine Verringerung der Dosis von Iclusig auf 15 mg sollte für CP-CML-Patienten mit einem molekularen Ansprechen (MR2, also

≤ 1% BCR-ABL1^IS) erwogen werden, wobei folgende Faktoren in die individuelle

Patienten-Bewertung eingehen: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum Ansprechen und Menge der BCR-ABL-Transkripte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens. Bei Patienten, die nicht mehr auf die Behandlung ansprechen, kann die Dosis von Iclusig erneut auf eine zuvor verträgliche Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden. Iclusig sollte so lange fortgesetzt werden, bis bei der erneut erhöhten Dosis kein Ansprechen mehr erzielt wird oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 30 mg Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie, mit einer Dosisverringerung auf 15 mg einmal täglich, sobald am Ende der Induktion ein MRD-negatives (MRD, Minimal Residual Disease = Minimale Residuale Erkrankung) vollständiges Ansprechen (≤ 0,01 % BCR-ABL1) erreicht wird.

Bei Patienten mit Verlust der MRD-Negativität kann die Ponatinib-Dosis wieder auf eine zuvor vertragene Dosis von bis zu einmal täglich 30 mg erhöht werden. Nach Abschluss der Behandlung mit Ponatinib in Kombination mit einer Chemotherapie sollte die Behandlung mit Ponatinib als Monotherapie fortgesetzt werden, bis bei der erneut erhöhten Dosis kein Ansprechen mehr erzielt wird oder eine inakzeptable Toxizität auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Prophylaxe oder Behandlung des ZNS, die Steroidinduktion, die Anti-CD20-Therapie bei CD20+-Patienten oder die Chemotherapie sollten gegebenenfalls gemäß den jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels und den klinischen Standardleitlinien erfolgen.

Die Absetzung von Ponatinib sollte in Betracht gezogen werden, wenn nach der Induktionsphase kein vollständiges molekulares Ansprechen eingetreten ist.

Kinder und Jugendliche mit CP-CML:

Ponatinib wird einmal täglich oral entweder in Form von Iclusig-Filmtabletten oder als Iclusig-Hartkapseln verabreicht. Die empfohlene Anfangsdosis wird für jeden pädiatrischen Patienten individuell auf der Grundlage des Körpergewichts festgelegt (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1 Empfohlene Anfangsdosis und reduzierte Dosis nach Erreichen eines molekularen Ansprechens bei Kindern und Jugendlichen mit CP-CML

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität zeigt.

Die Patienten sollten gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien auf ein Ansprechen überwacht werden.

Wie bei Erwachsenen ist das Risiko arterieller Verschlussereignisse wahrscheinlich dosisabhängig. Eine Dosisreduktion von Iclusig gemäß Tabelle 1 sollte bei pädiatrischen CP-CML-Patienten, die ein molekulares Ansprechen erreicht haben, in Betracht gezogen werden, wobei folgende Faktoren bei der individuellen Bewertung berücksichtigt werden: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Therapie, Zeit bis zum Ansprechen und BCR-ABL-Transkript-Level (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Durchführung einer Dosisreduktion wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens empfohlen. Bei Verlust des Ansprechens kann die Dosis von Iclusig wieder auf eine zuvor tolerierte Tagesdosis erhöht werden. Iclusig sollte bis zum Verlust des Ansprechens bei der erhöhten Dosis oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren sollte eine Reduktion der Anfangsdosis von Iclusig auf 30 mg bei Erwachsenen und gemäß Tabelle 2 unten bei Kindern und Jugendlichen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 2 Empfohlene Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen unter gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren

Vorgehen beim Auftreten von Toxizitäten

Zur Kontrolle von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Dosismodifikationen von oder das Aussetzen der Behandlung mit Iclusig in Betracht gezogen werden. Bei schweren Nebenwirkungen ist die Behandlung auszusetzen. Wenn Iclusig in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die Standarddosisverringerungen für Chemotherapeutika angewendet werden, siehe die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die klinischen Standardleitlinien.

Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind oder sich in Rückbildung befinden, kann die Iclusig-Einnahme wieder begonnen werden und eine schrittweise Erhöhung der Dosis zurück auf die Tagesdosis, die vor dem Auftreten der Nebenwirkung gegeben wurde, erwogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint.

Myelosuppression

Dosismodifikationen bei nicht-leukämiebedingter Neutropenie und Thrombozytopenie sind in Tabelle 3 für Erwachsene und in Tabelle 4 für Kinder und Jugendliche zusammengefasst.

Tabelle 3 Dosismodifikationen bei Myelosuppression bei Erwachsenen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC

Tabelle 4 Dosismodifikationen bei Myelosuppression bei Kindern und Jugendlichen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit 30 mg fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit 15 mg fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit derselben Dosis fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit 10 mg fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit 10 mg fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l und Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/l mit 5 mg fortführen

Arterienverschluss und venöse Thromboembolie

Bei Patienten, bei denen die Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses oder einer venösen Thromboembolie vermutet wird, muss Iclusig sofort abgesetzt werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8), nachdem das Ereignis abgeklungen ist.

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussereignisse beitragen. Wenn der Bluthochdruck nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte die Behandlung mit Iclusig vorübergehend unterbrochen werden.

Pankreatitis

Einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, die das Pankreas betreffen, gibt Tabelle 5 bei Erwachsenen und Tabelle 6 bei Kindern und Jugendlichen.

Tabelle 5 Dosismodifikationen bei Pankreatitis und erhöhten Lipasewerten bei Erwachsenen

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf < Grad 2, danach mit 30 mg fortführen

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf < Grad 2, danach mit 15 mg fortführen

• Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden

Tabelle 6 Dosismodifikationen bei Pankreatitis und erhöhten Lipasewerten bei Kindern und Jugendlichen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ≤ Grad 1 (< 1,5 x IULN) mit 30 mg fortführen

• Behandlungspause und nach Erholung auf ≤ Grad 1 (< 1,5 x IULN) mit 15 mg fortführen

• Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

• Absetzen von Iclusig sollte erwogen werden

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause und nach Erholung auf

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

• Behandlungspause bis zum vollständigen Abklingen der Symptome und bis zur Erholung der Lipaseerhöhung auf

Lebertoxizität

Wie in Tabelle 7 für Erwachsene und in Tabelle 8 für Kinder und Jugendliche beschrieben, kann eine Dosisunterbrechung oder ein Absetzen erforderlich sein.

Tabelle 7 Empfohlene Dosismodifikationen bei Lebertoxizität bei Erwachsenen

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Leberfunktion überwacht werden

• Nach Erholung auf ≤ Grad 1

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder Erholung auf den Grad vor Behandlungsbeginn mit 15 mg fortgeführt werden

• Absetzen

* ULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert (Upper Limit of Normal for the lab)

Tabelle 8 Empfohlene Dosismodifikationen bei Lebertoxizität bei Kindern und Jugendlichen

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Leberfunktion überwacht werden

• Nach Erholung auf ≤ Grad 1

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder Erholung auf den Grad vor Behandlungsbeginn mit 15 mg fortgeführt werden

• Absetzen

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Leberfunktion überwacht werden

• Nach Erholung auf ≤ Grad 1

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder Erholung auf den Grad vor Behandlungsbeginn mit 10 mg fortgeführt werden

• Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Leberfunktion überwacht werden

• Nach Erholung auf ≤ Grad 1

• Nach Erholung auf ≤ Grad 1

* ULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert (Upper Limit of Normal for the lab)

Ältere Patienten

Von den 732 Patienten in den klinischen Studien PACE und OPTIC zu Iclusig waren 191 (26 %)

≥ 65 Jahre alt. Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf. Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung

Patienten mit Leberfunktionseinschränkung können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung wurde bisher nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig als Monotherapie bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Iclusig ist zum Einnehmen. Iclusig kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Iclusig ist als Filmtablette und als Hartkapsel erhältlich.

Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden.

Für Dosierungen, die mit den Filmtabletten nicht erreicht werden können, oder für Kinder und Jugendliche, die Filmtabletten nicht schlucken können, ist die 5 mg Hartkapsel erhältlich. Die Hartkapseln können als Ganzes geschluckt werden, für Patienten allerdings, die nicht in der Lage sind diese zu schlucken, können sie geöffnet und der Inhalt mit weicher Nahrung (Apfelmus oder Joghurt) vermischt und unverzüglich eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wichtige Nebenwirkungen

Myelosuppression

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4, Anämien oder Neutropenien trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML), CML in der Blastenkrise (BP-CML) oder Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein großes Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und konnte in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Arterienverschluss

Arterienverschlüsse, einschließlich tödlichen Myokardinfarkts, Schlaganfall, retinale Arterienverschlüsse, die in manchen Fällen mit einer dauerhaften Sehverschlechterung oder Sehverlust einhergingen, Stenose großer Gehirnarterien, schwere periphere Gefäßerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation sind bei Patienten aufgetreten, die mit Iclusig behandelt wurden. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschte

arterielle Verschlussereignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

Das Risiko für arterielle Verschlussereignisse ist wahrscheinlich dosisabhängig (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, traten in der klinischen Entwicklung auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.

Iclusig sollte nicht bei Patienten eingesetzt werden, die in der Vergangenheit schon einen Herzinfarkt, eine Revaskularisation oder einen Schlaganfall hatten, es sei denn, der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Bei diesen Patienten sollten auch alternative Behandlungsmöglichkeiten vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib erwogen werden.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden. Die Sicherheit der Behandlung mit Ponatinib wurde an Patienten mit Vorhofflimmern nicht untersucht.

Die Patienten müssen auf Anzeichen von Arterienverschluss überwacht werden. Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich einer Fundoskopie) durchgeführt werden. Im Fall eines arteriellen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig sofort unterbrochen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2

und 4.8).

Venöse Thromboembolien

Unerwünschte venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, traten in der klinischen Entwicklung auf (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten müssen auf Anzeichen einer Thromboembolie überwacht werden. Die Behandlung mit Iclusig muss im Falle einer Thromboembolie sofort unterbrochen werden. Eine

Nutzen-Risiko-Abwägung sollte zu einer Entscheidung führen, ob die Behandlung mit Iclusig erneut zu beginnen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Retinale Venenverschlüsse, die in einigen Fällen mit dauerhafter Sehverschlechterung oder Sehverlust einhergingen, sind bei mit Iclusig behandelten Patienten aufgetreten. Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Fundoskopie) durchgeführt werden.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschließlich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sollte der Blutdruck bei jedem Klinikbesuch überwacht und behandelt und erhöhte Blutdruckwerte normalisiert werden. Wenn der Bluthochdruck nicht durch Behandlungsmaßnahmen kontrolliert werden kann, sollte die Therapie mit Iclusig vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie sollte die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine arterielle Hypertonie (einschließlich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer hypertensiven Krise, die mit

Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, ist dringlich eine angemessene Behandlung der arteriellen Hypertonie erforderlich.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei mit Iclusig behandelten Patienten traten Fälle von tödlicher und schwerwiegender Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion auf, einschließlich Ereignissen im Zusammenhang mit früheren Gefäßverschlussereignissen. Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome, die mit Herzinsuffizienz einhergehen, überwacht und der klinischen Indikation entsprechend behandelt werden, dies schließt auch die Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig ein. Bei Patienten mit schwerwiegender Herzinsuffizienz sollte das Absetzen von Ponatinib erwogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pankreatitis und Serumlipase

Iclusig ist assoziiert mit einer Pankreatitis, die vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auftritt. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Es kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Lipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig ausgesetzt und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt 4.2). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Lebertoxizität

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Es wurde Leberversagen (auch mit tödlichem Ausgang) beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten Leberfunktionstests vor Einleitung der Therapie durchgeführt und die Werte in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Die Leberfunktion sollte sorgfältig überwacht werden, wenn Ponatinib in Kombination mit Chemotherapeutika, von denen ebenfalls bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen in Verbindung stehen, angewandt wird (siehe Abschnitt 4.8).

Blutung

Schwere Blutungen einschließlich Blutungen mit Todesfolge traten bei mit Iclusig behandelten Patienten auf. Die Inzidenz von schweren Blutungsereignissen war bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL höher. Gastrointestinalblutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse mit Grad 3 oder 4. Die meisten, aber nicht alle,

Blutungsereignisse traten bei Patienten mit Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie auf. Die Behandlung mit Iclusig sollte unterbrochen und Patienten auf schwerwiegende oder schwere Blutungen hin untersucht werden.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die

während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom

Nach der Markteinführung wurden Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) bei mit Iclusig behandelten Patienten berichtet.

PRES ist eine neurologische Störung, die mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerz, verminderter Wachsamkeit, veränderter mentaler Funktion, Sehverlust und anderen Sehstörungen und neurologischen Störungen auftreten kann. Bei Diagnose ist die Behandlung mit Iclusig zu unterbrechen und die Behandlung darf nur wieder aufgenommen werden, nachdem das Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung das Risiko von PRES überwiegt.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit einem BCR-ABL-gerichteten Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt wurden, wurde eine Wachstumsverzögerung beobachtet. Angesichts des plausiblen Wirkmechanismus und des vermuteten Zusammenhangs von TKIs mit Wachstumsverzögerungen wird eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei Kindern und Jugendlichen unter Ponatinib-Behandlung empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Iclusig mit mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren sowie mittelstarken und starken CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit Substraten von P-gp oder BCRP verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ponatinib und Gerinnungshemmern bei Patienten, die ein Risiko für Blutungsereignisse aufweisen (siehe „Myelosuppression“ und „Blutung“), muss vorsichtig erfolgen.

Formale Studien mit Ponatinib und gerinnungshemmenden Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt.

Bei Patienten mit Ph+ ALL kann die gleichzeitige Verabreichung von Ponatinib und Chemotherapie (siehe Abschnitt 5.1) zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Myelosuppression oder anderen führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Anwendung von Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie erfordert besondere Vorsicht.

QT-Zeit-Verlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potential von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). Eine umfassende Studie zur QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch signifikante Auswirkung auf die QT-Zeit nicht ausgeschlossen werden.

Besondere Populationen

Leberfunktionseinschränkung

Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen können die empfohlene Anfangsdosis erhalten. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Iclusig an Patienten mit Leberfunktionseinschränkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nierenfunktionseinschränkung

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer geschätzten

Creatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.2).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären

Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette bzw. Kapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Ponatinib erhöhen können

CYP3A-Inhibitoren

Ponatinib wird durch CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Gabe einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, resultierte in einer mäßig erhöhten systemischen

Exposition gegenüber Ponatinib, mit 78 % bzw. 47 % höheren AUC^0-∞- und C^max-Werten als unter der alleinigen Gabe von Ponatinib.

Vorsicht ist geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis auf 30 mg Iclusig sollte bei Erwachsenen in Betracht gezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Verringerung der Anfangsdosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben in Betracht gezogen werden.

Substanzen, die die Serumkonzentrationen von Ponatinib herabsetzen können

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampicin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC^0-∞ und C^max von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib allein, um 62 % bzw. 42 % ab.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut mit Ponatinib sollte vermieden und alternative Behandlungsmethoden zu den CYP3A4-Induktoren sollten gesucht werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Substanzen, deren Serumkonzentrationen durch Ponatinib verändert werden

Transportersubstrate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von

P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Gebärfähige Frauen/Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Für die Dauer der Behandlung sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib einen Einfluss hat auf die Wirksamkeit von systemischen hormonalen Kontrazeptiva. Es sollte eine alternative oder zusätzliche Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

Auf der Grundlage begrenzter Humandaten (weniger als 50 bekannte Schwangerschaften) wurden Fälle von kongenitalem Megakolon (Hirschsprung-Krankheit) bei Kindern berichtet, die von Frauen geboren wurden, die im ersten Trimester Ponatinib ausgesetzt waren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Iclusig darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Ponatinib. Bei einer Anwendung während der Schwangerschaft muss die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen und toxikologischen Daten können nicht ausschließen, dass Iclusig potenziell in die Muttermilch übergeht. Das Stillen soll während der Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Humandaten zu den Auswirkungen von Ponatinib auf die Fertilität vor. Bei Ratten zeigte eine Ponatinib-Behandlung Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die männliche Fertilität wurde nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Iclusig hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Patienten mit zuvor behandelter CML oder Ph+ ALL oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt (PACE-Studie)

In der Phase-2-Studie PACE (siehe Abschnitt 5.1.) waren die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (behandlungsbedingte Häufigkeiten) Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Bauchschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Schlaganfall (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akute Nierenschädigung (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).

Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse

Gefäßverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 5 % der Patienten auf.

Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie PACE mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten als Nebenwirkungen arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei

20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.

Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussereignisse verlief tödlich.

Nach einer mindestens 64 Monate dauernden Nachbeobachtung führten Nebenwirkungen mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.

Zuvor behandelte CP-CML (OPTIC-Studie)

In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt 5.1) traten bei 13,8 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) unerwünschte arterielle Verschlussereignisse, einschließlich 2 tödlichen, und bei 8,5 % der Patienten (45 mg-Kohorte) schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf.

Unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 5,3 %, 4,3 % bzw. 4,3 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Von den 94 Patienten in der 45 mg-Kohorte erlitt 1 Patient eine venöse thromboembolische Reaktion (Netzhautvenenverschluss Grad 1).

Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL (PhALLCON-Studie)

Bei 83 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der PhALLCON-Studie wurden myelosuppressive Ereignisse berichtet. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Thrombozytopenie (47 %), Neutropenie (44 %) und Anämie (44 %). Bei 64 % der Patienten traten hepatotoxische Ereignisse auf. Insgesamt wurde im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ponatinib eine höhere Inzidenz von Myelosuppression im Zusammenhang mit einer Chemotherapie (febrile Neutropenie, Fieber, Pneumonie und Sepsis) sowie von peripherer sensorischer Neuropathie und Stomatitis beobachtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Iclusig als Monotherapie sind in Tabelle 9 aufgeführt und basieren auf 449 Patienten mit CML- und Ph+ ALL, die in der Phase-2-Studie PACE Ponatinib erhielten, und den 94 CML-Patienten, die in der OPTIC-Phase-2-Studie Ponatinib (Anfangsdosis

45 mg) erhielten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77,93 Monaten.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen von Iclusig in Kombination mit einer Chemotherapie sind in Tabelle 10 aufgeführt und basieren auf 163 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, denen in der Phase-3-Studie PhALLCON Ponatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität verabreicht wurde, gefolgt von einer fortgesetzten Behandlung mit Iclusig als Monotherapie.

Informationen zu den Hauptmerkmalen der Studienteilnehmer siehe Abschnitt 5.1. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 9 Nebenwirkungen, die bei Patienten mit CML und Ph+ ALL oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, beobachtet wurden – Bericht der Häufigkeit nach Inzidenz der behandlungsbedingten Nebenwirkungen

* Spontanmeldungen nach Markteinführung

a Hypothyreose umfasst Hypothyreose und primäre Hypothyreose

Tabelle 10 Nebenwirkungen, die bei Patienten mit neudiagnostizierter Ph+ ALL in der PhALLCON-Studie beobachtet wurden – Bericht der Häufigkeit nach Inzidenz der behandlungsbedingten Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gefäßverschluss (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse, einschließlich kardiovaskulärer, zerebrovaskulärer und peripherer Gefäßereignisse und Venenthrombosen aufgetreten. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, auf. Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse traten häufiger auf mit zunehmendem Alter der Patienten und

bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese.

In der Phase-2-Studie PACE (siehe Abschnitt 5.1) mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten traten unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten unerwünschte arterielle Verschlussereignisse bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten in der Phase-2-Studie PACE auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei einigen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug in der PACE-Studie 351, 611 bzw.

605 Tage. Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf.

In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt 5.1) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77,9 Monaten traten unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßverschlüsse (behandlungsbedingte Häufigkeit) bei 5,3 %, 4,3 % bzw. 4,3 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf. Insgesamt traten unerwünschte arterielle Verschlussereignisse bei 13,8 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45 mg-Kohorte) auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 8,5 % der Patienten (45 mg-Kohorte) auftraten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären arteriellen Verschlussereignisse betrug in der OPTIC-Studie 473, 356 bzw. 108 Tage. Von den

94 Patienten der OPTIC-Studie (45 mg-Kohorte) erlitt 1 Patient eine venöse thromboembolische Reaktion.

In der Phase-3-Studie PhALLCON (siehe Abschnitt 5.1) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,43 Monaten traten arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre okklusive Nebenwirkungen (behandlungsbedingte Häufigkeit) bei 1,2 %, 0,6 % bzw. 0,6 % der Patienten auf, die mit Ponatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Venöse thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % der Patienten auf, die in der PhALLCON-Studie Ponatinib in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten.

Myelosuppression

In der PACE-Studie wurde bei allen Patientengruppen häufig über eine Myelosuppression berichtet.

Die Häufigkeit einer Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie war höher

bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL als bei Patienten mit CP-CML (siehe Tabelle 11).

Eine Myelosuppression wurde sowohl bei Patienten mit normalen Ausgangslaborwerten als auch bei Patienten mit vorbestehenden Laborwertauffälligkeiten berichtet.

Einen Behandlungsabbruch aufgrund einer Myelosuppression gab es selten (Thrombozytopenie 4 %, Neutropenie und Anämie jeweils < 1 %).

Myelosuppression wurde bei 83 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der PhALLCON-Studie, bei 63 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der OPTIC-Studie (45-mg-Kohorte) und bei 60 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der PACE-Studie berichtet.

Hepatotoxizität

Hepatotoxizität trat bei 64 % der Patienten auf, die Ponatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in der PhALLCON-Studie erhielten, bei 28 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der OPTIC-Studie (45-mg-Kohorte) und bei 30 % der mit Ponatinib behandelten Patienten in der PACE-Studie (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Hautreaktionen (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs)

Bei einigen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde über schwere Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson Syndrom) berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, verdächtige Hautreaktionen sofort zu melden, insbesondere wenn sie mit Blasenbildung, Schälen der Haut, Schleimhautbeteiligung oder systemischen Symptomen einhergehen.

Tabelle 11 Inzidenz klinisch relevanter Grad 3 / 4* Laborwertauffälligkeiten in ≥ 2 %

der Patienten der jeweiligen Erkrankungsgruppe aus der Phase-2-Studie (n = 449): mindestens eine Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten für alle in der Studie befindlichen Patienten

Kinder und Jugendliche

In einer offenen, einarmigen Phase-1/2-Studie an Kindern und Jugendlichen wurde die Sicherheit, der Ponatinib-Monotherapie bei 61 pädiatrischen Teilnehmern (≥ 1 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären Leukämien, Lymphomen oder soliden Tumoren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Das beobachtete Sicherheitsprofil der Ponatinib-Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen stimmte im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen beobachteten überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über

12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung erhalten.