Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 µg

Fortgeschrittene Thrombangiitis obliterans (Buerger-Krankheit) mit schweren Durchblutungsstörungen in Fällen, bei denen eine Revaskularisierung nicht angezeigt ist.

Die Behandlung mit Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml soll nur unter strenger Kontrolle in Krankenhäusern oder in Arztpraxen durch angiologisch erfahrene Ärzte erfolgen, die mit modernen Möglichkeiten zur laufenden Überwachung der Herz- und Kreislauffunktion vertraut sind und über eine entsprechende Ausstattung verfügen.

Dosierung

Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml wird nach vorschriftsmäßiger Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) intravenös über eine periphere Vene oder einen zentralen Venenkatheter innerhalb von 6 Stunden täglich verabreicht. Die pro Zeiteinheit zugeführte Dosis richtet sich nach der individuellen Verträglichkeit. Sie liegt im Bereich zwischen 0,5 und 2,0 ng Iloprost/kg Körpergewicht (KG) pro Minute.

In den ersten 2-3 Tagen wird die individuell verträgliche Dosis ermittelt. Zu diesem Zweck sollte die Behandlung mit einer Dosis von 0,5 ng/kg/min über eine halbe Stunde begonnen werden. Die Dosis sollte dann in etwa halbstündlichen Abständen in Schritten von 0,5 ng/kg/min bis maximal 2,0 ng/kg/min gesteigert werden. Die genaue

Infusionsrate, die auf der Grundlage des Körpergewichts berechnet wird, sollte auf 0,5 bis 2,0 ng/kg KG/min eingestellt werden (siehe dazu Tabellen in Abschnitt 6.6 zur Anwendung mit Infusionsschlauch- oder Infusionsspritzenpumpe).

Falls Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Übelkeit oder unerwünschter Blutdruckabfall auftreten, sollte die Infusionsgeschwindigkeit reduziert werden, bis die für den Patienten verträgliche Dosis ermittelt worden ist. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen sollte die Infusion unterbrochen werden. Mit der in den ersten 2-3 Tagen ermittelten verträglichen Dosis sollte dann in der Regel über 4 Wochen weiterbehandelt werden.

Die Dauer der Behandlung beträgt bis zu vier Wochen.

Eine Dauerinfusion über mehrere Tage wird nicht empfohlen, weil sich möglicherweise eine Tachyphylaxie bezüglich der Wirkung auf die Thrombozyten und eine Rebound-Hyperaggregabilität der Thrombozyten am Ende der Behandlung entwickeln kann.

Klinische Komplikationen sind in diesem Zusammenhang nicht berichtet worden.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und bei Patienten mit Leberzirrhose ist zu beachten, dass die Eliminierung von Iloprost vermindert ist. Bei diesen Patienten muss die Dosis reduziert werden (z. B. auf die Hälfte der empfohlenen Dosis).

Art der Anwendung

Um die Sterilität zu gewährleisten, ist die Infusionslösung jeden Tag frisch zuzubereiten. Der Inhalt der Ampulle ist gründlich mit dem Verdünnungsmittel zu mischen.

Zu Beginn der Infusion und nach jeder Dosissteigerung sind Blutdruck- und Herzfrequenzkontrollen erforderlich.

Je nach vorhandener Infusionstechnik werden aus einer Ampulle Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml zwei unterschiedlich verdünnte gebrauchsfertige Lösungen

hergestellt. Davon ist die eine gebrauchsfertige Lösung zehnfach geringer konzentriert als die andere (0,2 Mikrogramm/ml im Gegensatz zu 2 Mikrogramm/ml) und darf nur mit einer Infusionspumpe verabreicht werden. Die höher konzentrierte gebrauchsfertige Lösung (2 Mikrogramm/ml) dagegen wird mit einer Infusions-Spritzenpumpe appliziert. (Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6).

Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

• während der Schwangerschaft,

• in der Stillzeit,

• in Situationen, in denen die Wirkung von Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml auf die Thrombozyten das Risiko für Blutungskomplikationen erhöhen könnte (z. B. florides Magengeschwür, Trauma, intrakranielle Blutungen),

• bei schwerer koronarer Herzkrankheit oder instabiler Angina pectoris,

• nach Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate,

• bei akuter oder chronischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV),

• bei schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen,

• bei Verdacht auf Lungenstauung.

  Eine dringend indizierte Amputation (z. B. bei infizierter Gangrän) sollte nicht zugunsten eines Behandlungsversuchs mit Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml zurückgestellt werden.

Besondere Warnhinweise

Der Patient sollte nachdrücklich angehalten werden, das Rauchen einzustellen. Es ist zu berücksichtigen, dass die Iloprost-Ausscheidung bei Patienten mit

Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz vermindert ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Patienten mit niedrigem Blutdruck sollten entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, damit ein weiterer Blutdruckabfall vermieden werden kann. Patienten mit klinisch relevanten Herzerkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.

Die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie beim Aufstehen des Patienten nach Beendigung der Infusion sollte bedacht werden.

Bei Patienten mit zerebrovaskulärem Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate sind Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abzuwägen (siehe auch Abschnitt 4.3 Blutungsrisiko, z. B. intrakranielle Blutung).

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Zurzeit liegen nur vereinzelte Berichte über die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen vor.

Die paravasale Infusion von unverdünntem Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml kann zu lokalen Veränderungen an der Injektionsstelle führen.

Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml darf nicht in Kontakt mit der Haut oder in die Augen gelangen. Eine orale Einnahme oder der Kontakt mit Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei Hautkontakt kann Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml langandauernde, aber schmerzlose Erytheme verursachen. Sollte Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml auf die Haut gelangen, sollte die betroffene Stelle sofort mit reichlich Wasser oder physiologischer Natriumchloridlösung gespült werden.

Wichtige Warnhinweise zu bestimmten sonstigen Bestandteilen

Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml enthält 1,5 mg Alkohol (Ethanol) in 1 ml Konzentrat. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Iloprost kann die Blutdruck-senkende Wirkung von ß-Rezeptorenblockern, Calciumantagonisten, Vasodilatatoren und ACE-Hemmern verstärken. Bei unerwünscht starker Blutdrucksenkung sollte die Dosis von Iloprost reduziert werden.

Bei Vorbehandlung mit Glukokortikoiden wird im Tierexperiment die vasodilatierende Wirkung von Iloprost abgeschwächt, während die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung unbeeinflusst bleibt. Die Bedeutung dieses Befundes für die Anwendung am Menschen ist nicht bekannt.

Da Iloprost die Plättchenaggregation hemmt, kann eine gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien (wie Heparin, Antikoagulanzien vom Kumarintyp) oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern (wie Acetylsalicylsäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Phosphodiesterasehemmer und Nitrovasodilatatoren, z. B. Molsidomin) das Blutungsrisiko erhöhen. Beim Auftreten von Blutungen ist die Infusion von Iloprost abzubrechen.

Die orale Prämedikation mit Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von bis zu 300 mg/Tag über einen Zeitraum von acht Tagen hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Iloprost. Die Ergebnisse von Studien am Menschen haben gezeigt, dass Iloprost-Infusionen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oraler Mehrfachdosen von Digoxin bei Patienten haben. Darüber hinaus hat Iloprost keinerlei Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von t-PA als Begleitmedikation.

Auch wenn noch keine klinischen Studien durchgeführt wurden, zeigten In-vitro-Studien zur Untersuchung des Zytochrom-P450-Enzyme-hemmenden Potenzials von Iloprost, dass keine relevante Hemmung des Wirkstoffmetabolismus über dieses Enzymsystem durch Iloprost zu erwarten ist.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Iloprost bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während einer Therapie mit Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten ging Iloprost in geringem Maß in die Muttermilch über. Die Anwendung von Iloprost Zentiva 20 Mikrogramm/ml ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Tierexperimentelle Studien an Ratten haben keine Auswirkungen von Iloprost auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt.

Nicht zutreffend

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt basiert das Sicherheitsprofil für Iloprost 20 Mikrogramm/ml auf Daten klinischer Studien, die nach der Markteinführung erhoben wurden, sowie aus gepoolten Studiendaten. Die tatsächliche Inzidenz basiert auf kumulativen Daten von 3.325 Patienten, die Iloprost entweder im Rahmen kontrollierter oder unkontrollierter klinischer

Studien oder eines Arzneimittel-Härtefallprogramms (Compassionate Use) erhalten hatten. Diese Patienten waren i. A. ältere und multimorbide Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAVK) in den fortgeschrittenen Stadien III und IV sowie Patienten mit Thromboangiitis obliterans (TAO) (für Details siehe Tabelle 1).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10%) bei Patienten, die Iloprost während klinischer Studien erhielten, sind Kopfschmerzen, Gesichtsrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Hyperhidrose. Diese Symptome treten am ehesten zu Beginn der Behandlung auf, solange die Dosis gesteigert wird, um die optimal verträgliche Dosis für den einzelnen Patienten zu ermitteln. Jedoch verschwinden in der Regel alle diese Nebenwirkungen schnell nach Dosisreduktion.

Insgesamt sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die Patienten unter der Therapie mit Iloprost erfahren, zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Schlaganfall), Myokardinfarkt, Lungenembolie, Herzversagen, zerebraler Krampfanfall, Hypotonie, Tachykardie, Asthma, Angina pectoris, Dyspnoe und Lungenödem.

Andere Nebenwirkungen hängen mit lokalen Reaktionen an der Infusionsstelle zusammen. An der Infusionsstelle können z. B. Rötung und Schmerzen auftreten. Eine kutane Vasodilatation kann zu einem Streifenerythem über der Infusionsvene führen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die nach Anwendung von Iloprost 20 Mikrogramm/ml beobachtet wurden, sind in der unten aufgeführten Tabelle aufgelistet. Sie sind gemäß Systemorganklasse klassifiziert (MedDRA Version 14.1). Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde gewählt, um eine bestimmte Reaktion und deren Synonyme und zusammenhängende Zustände zu beschreiben.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind gemäß ihrer Häufigkeit klassifiziert.

Die folgenden Kategorien werden für die Angabe der Häufigkeit von Nebenwirkungen verwendet: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis < 1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100); selten (>1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit aus den verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während klinischer Studien berichtet oder nach der Markteinführung bei Patienten beobachtet wurden, die mit Iloprost

20 Mikrogramm/ml behandelt wurden.

* lebensbedrohliche Fälle und/oder Fälle mit Todesfolge wurden berichtet

Iloprost kann Angina pectoris, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, hervorrufen. Wenn Patienten gleichzeitig mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern, Heparin oder Antikoagulantien vom Kumarin-Typ behandelt werden, ist das Blutungsrisiko erhöht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Es ist mit Blutdruckabfall sowie mit Kopfschmerzen, Rötung, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe zu rechnen. Möglicherweise kommt es zu einem Blutdruckanstieg, Bradykardie oder Tachykardie sowie Glieder- oder Rückenschmerzen.

Therapie

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eine Unterbrechung der Iloprost-Gabe, eine Überwachung sowie symptombezogene Maßnahmen werden empfohlen.