Meropenem Hikma 2 g Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Meropenem 2 g
Meropenem Hikma ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern älter als 3 Monate (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):
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schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien,
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broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose,
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komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege,
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komplizierte intraabdominelle Infektionen,
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intra- und postpartale Infektionen,
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komplizierte Haut und Weichteilinfektionen,
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akute bakterielle Meningitis.
Meropenem Hikma kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, das vermutlich durch eine bakterielle Infektion ausgelöst wurde, angewendet werden.
Zur Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder bei der ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten die offiziellen Leitlinien beachtet werden.
Dosierung
Die unten aufgeführten Tabellen enthalten allgemeine Empfehlungen zur Dosierung.
Bei der Bestimmung der Dosierung von Meropenem und der Dauer der Behandlung sollten die zu behandelnde Infektion, ihr Schweregrad, und ihr Ansprechen auf die Therapie berücksichtigt werden.
Für die Verabreichung von weniger als 2 g wird die Verwendung der 500 mg und 1 g Formulierung empfohlen.
Eine Dosierung von bis zu 2 g dreimal täglich bei Erwachensenen und Jugendlichen sowie eine Dosierung von bis zu 40 mg/kg dreimal täglich bei Kindern kann vor allem bei der Behandlung bestimmter Infektionen angebracht sein, wie z. B. Infektionen durch weniger empfindliche bakterielle Erreger (z.B. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter spp.) oder bei sehr schweren Infektionen.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sind zusätzliche Erwägungen bei der Dosierung erforderlich (siehe weiter unten).
Es sollten die Informationen über die Art der Anwendung von Meropenem in Abhängigkeit von der Dosis berücksichtigt werden, insbesondere wenn eine Dosis von 2 g bei Erwachsenen/Jugendlichen oder eine Dosis von 40 mg/kg bei Kindern verwendet wird (siehe Art der Anwendung).
Erwachsene und Jugendliche
| Infektion | Dosis, alle 8 Stunden zu verabreichen |
| Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien | 500 mg oder 1 g |
| Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose | 2 g |
| Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege | 500 mg oder 1 g |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | 500 mg oder 1 g |
| Intra und postpartale Infektionen | 500 mg oder 1 g |
| Komplizierte Haut und Weichteilinfektionen | 500 mg oder 1 g |
| Akute bakterielle Meningitis | 2 g |
| Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten | 1 g |
Art der Anwendung
Meropenem Hikma wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6).
Alternativ können Dosierungen bis zu 1 g als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer intravenösen 2-g-Bolusinjektion bei Erwachsenen vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 51 ml/min beträgt, sollte die Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen wie unten aufgeführt angepasst werden. Es liegen begrenzte Daten vor, die eine Anwendung dieser Dosierungsanpassungen für eine Einzeldosis von 2 g stützen.
| Kreatinin Clearance (ml/min) | Dosis (basierend auf einer Dosierungseinheit von 500 mg, 1 g oder 2 g alle 8 Stunden, wie oben angegeben) | Dosierungshäufigkeit |
| 26-50 | 1 Dosierungseinheit | alle 12 Stunden |
| 10-25 | ½ Dosierungseinheit | alle 12 Stunden |
| <10 | ½ Dosierungseinheit | alle 24 Stunden |
Meropenem Hikma wird durch Hämodialyse und Hämofiltration eliminiert. Die benötigte Dosis sollte nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden.
Es gibt keine gesicherten Dosisempfehlungen für Patienten mit Peritonealdialyse. Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion oder einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/Minute ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patientengruppen
Kinder unter 3 Monaten
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 3 Monaten wurde nicht untersucht und eine optimale Dosierung wurde nicht ermittelt. Es liegen jedoch begrenzte Daten zur Pharmakokinetik vor, die auf eine Dosierung von 20 mg/kg alle 8 Stunden als angemessene Behandlung hindeuten. (siehe Abschnitt 5.2)
Kinder ab 3 Monaten bis 11 Jahren und bis zu 50 kg Körpergewicht
Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
| Infektion | Dosis, alle 8 Stunden zu verabreichen |
| Schwere Pneumonien, einschließlich krankenhausbedingter und durch künstliche Beatmung erworbener Pneumonien | 10 oder 20 mg/kg |
| Broncho-pulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose | 40 mg/kg |
| Komplizierte Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege | 10 oder 20 mg/kg |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | 10 oder 20 mg/kg |
| Komplizierte Haut und Weichteilinfektionen | 10 oder 20 mg/kg |
| Akute bakterielle Meningitis | 40 mg/kg |
| Behandlung von Fieberepisoden bei neutropenischen Patienten | 20 mg/kg |
Kinder mit einem Körpergewicht über 50 kg
Es sollte die Erwachsenendosis angewendet werden.
Für Kinder mit einer Nierenfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor. Art der Anwendung
Meropenem Hikma wird üblicherweise als intravenöse Infusion über etwa 15 bis 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Alternativ können Dosierungen bis zu 20 mg/kg
Meropenem als intravenöse Bolusinjektion über etwa 5 Minuten verabreicht werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit der Anwendung einer 40 mg/kg-Bolusinjektion bei Kindern vor.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegenüber einem anderen Carbapenem-Antibiotikum.
Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillinen oder Cephalosporinen).
Bei der Wahl von Meropenem zur Behandlung eines individuellen Patienten muss anhand verschiedener Faktoren wie Schwere der Infektion, Häufigkeit von Resistenzen gegenüber anderen Antibiotika und Risiko der Selektion Carbapenem resistenter Bakterien abgewogen werden, ob diese Therapie angemessen ist.
Enterobacteriacterales-, Pseudomonas-aeruginosa- und Acinetobacter-spp.-Resistenzen
Resistenzen von Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. gegenüber Penemen variieren innerhalb der europäischen Union. Die Verordnung von Penemen sollte daher unter Berücksichtigung der lokalen Resistenzentwicklung dieser Bakterien gegenüber Penemen erfolgen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei allen Betalaktam-Antibiotika sind schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Carbapenemen, Penicillinen oder anderen Betalaktam Antibiotika in der Anamnese, können auch auf Meropenem überempfindlich reagieren. Vor Beginn einer Behandlung mit Meropenem sollten frühere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Betalaktam Antibiotika sorgfältig erfragt werden.
Bei Auftreten schwerer allergischer Reaktionen sollte das Arzneimittel abgesetzt und es sollten angemessene Maßnahmen ergriffen werden.
Im Zusammenhang mit einer Meropenem-Behandlung wurde über schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme (EM) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Anzeichen und Symptome, die diese Reaktionen vermuten lassen, auftreten, muss Meropenem sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Antibiotika-assoziierte Kolitis
Es wurde, wie bei fast allen Antibiotika, auch bei Meropenem über eine Antibiotika assoziierte Kolitis oder pseudomembranöse Kolitis berichtet. Sie können in ihrem Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich variieren. Es ist daher wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen während oder nach der Verabreichung von Meropenem eine Diarrhö auftritt (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Beendigung der Therapie mit Meropenem und die Einleitung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridioides difficile sollten in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik unterdrücken, sollten nicht angewendet werden.
Krämpfe
Selten sind während einer Behandlung mit Carbapenemen inkl. Meropenem Krämpfe aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).
Arzneimittelbedingter Leberschaden (DILI)
Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Meropenem wegen des Risikos eines DILI (siehe Abschnitt 4.8) engmaschig überwacht werden. Wenn ein schwerer DILI auftritt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint. Meropenem sollte nur dann wieder angewendet werden, wenn dies für die Behandlung als unbedingt notwendig erachtet wird.
Anwendung bei Patienten mit einer Lebererkrankung: Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Meropenem die Leberfunktion überprüft werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Direkter Antihumanglobulintest (Coombs-Test)
Ein direkter oder indirekter Coombs Test kann während der Behandlung mit Meropenem positiv ausfallen.
Gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid
Die gleichzeitige Anwendung von Meropenem und Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Meropenem Hikma enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 180,4 mg Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 9 % der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Probenecid durchgeführt.
Probenecid konkurriert mit Meropenem um die aktive tubuläre Sekretion und hemmt daher die renale Ausscheidung von Meropenem. Dies ist mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der Plasmakonzentration von Meropenem verbunden. Bei der gleichzeitigen Gabe von Probenecid und Meropenem ist Vorsicht geboten.
Die mögliche Wirkung von Meropenem auf die Proteinbindung anderer Arzneimittel oder deren Metabolismus wurde nicht untersucht. Die Proteinbindung ist jedoch so gering, dass auf Basis dieses Mechanismus keine Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zu erwarten sind.
Ein Absinken der Serumspiegel von Valproinsäure wurde beobachtet, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet werden. Daraus resultiert ein 60 – 100 %iger Abfall des Valproinsäurespiegels innerhalb von etwa 2 Tagen. Aufgrund der Geschwindigkeit und des Ausmaßes des Abfalls wird die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat/Valpromid und Carbapenemen als nicht kontrollierbar angesehen und sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Orale Antikoagulanzien
Die gleichzeitige Gabe von Antibiotika mit Warfarin kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Es gibt viele Berichte über eine Verstärkung des gerinnungshemmenden Effekts oral verabreichter Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten, die gleichzeitig Antibiotika erhalten haben. Das Risiko kann mit der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und der generellen Verfassung des Patienten variieren. Der Einfluss des Antibiotikums auf den Anstieg der INR (international normalised ratio) ist daher schwierig zu bestimmen. Die INR sollte während und kurz nach der gleichzeitigen Verabreichung von Antibiotika mit oralen Antikoagulanzien überprüft werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Verwendung von Meropenem bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktionstoxizität schließen (siehe Abschnitt 5.3).
Als Vorsichtsmaßnahme ist ein Verzicht auf die Anwendung von Meropenem in der Schwangerschaft anzuraten.
Stillzeit
Es gibt Berichte über die Ausscheidung kleiner Mengen Meropenem in die Muttermilch. Meropenem sollte nicht bei stillenden Frauen angewendet werden, es sei denn der potenzielle Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Säugling.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beim Fahren und beim Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden, dass über Kopfschmerzen, Parästhesien und Krampfanfälle bei der Anwendung von Meropenem berichtet wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In einer Auswertung von 4.872 Patienten, die 5.026 Behandlungen mit Meropenem erhielten, waren die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Nebenwirkungen Diarrhö (2,3 %), Ausschlag (1,4 %), Übelkeit/Erbrechen (1,4 %) und Entzündungen an der Injektionsstelle (1,1 %). Die am häufigsten durch Meropenem ausgelösten Änderungen von Laborparametern waren Thrombozytose (1,6 %) und ein Anstieg der Leberenzyme (1,5 – 4,3 %).
Tabellarische Aufstellung der Risiken von Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,
< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Ereignis |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | orale und vaginale Candidosen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig | Thrombozythämie |
| Gelegentlich | Eosinophilie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Angioödem, Anaphylaxie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gelegentlich | Hypokaliämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Selten | Delirium |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Parästhesien | |
| Selten | Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen |
| Gelegentlich | Antibiotika assoziierte Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | Anstieg der Serumkonzentration der Transaminasen, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg derLaktatdehydrogenase |
| Gelegentlich | Anstieg des BilirubinswertesArzneimittelbedingter Leberschaden* | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-gewebes | Häufig | Ausschlag, Juckreiz |
| Gelegentlich | Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme (siehe Abschnitt4.4) | |
| Nicht bekannt | Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer Beteiligung (DRESS-Syndrom; Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), akute generalisierte exanthematische Pustulose (siehe Abschnitt4.4) | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | erhöhter Kreatininspiegel im Blut, erhöhter Harnstoffspiegel im Blut |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Entzündung, Schmerzen |
| Gelegentlich | Thrombophlebitis, Schmerzen an der Injektionsstelle |
* DILI umfasst Hepatitis und Leberversagen.
Kinder und Jugendliche
Meropenem Hikma ist für die Anwendung bei Kindern älter als 3 Monate zugelassen. Basierend auf den wenigen verfügbaren Daten, gibt es keinen Hinweis auf ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko bei Kindern. Alle Berichte sind in Übereinstimmung mit den bei Erwachsenen beobachteten Ereignissen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Eine relative Überdosierung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion möglich, wenn die Dosierung nicht, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben, angepasst wurde. Begrenzte Erfahrungen seit Markteinführung deuten darauf hin, dass, wenn bei einer Überdosierung Nebenwirkungen auftreten, diese dem in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungsprofil entsprechen. In der Regel sind diese Nebenwirkungen von geringer Intensität und klingen nach Absetzen oder einer Dosisreduktion wieder ab. Eine symptomatische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erfolgt die renale Eliminierung schnell. Eine Hämodialyse eliminiert Meropenem und dessen Metaboliten.
Pharmakologische Eigenschaften - Meropenem 2 g
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Carbapeneme ATC Code: J01D H02
Wirkmechanismus
Meropenem wirkt bakterizid, indem es durch Bindung an Penicillin bindende Proteine (PBPs) die Zellwandsynthese bei grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmt.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (PK/PD-Verhältnis)
Ähnlich wie bei anderen Betalaktam Antibiotika wurde nachgewiesen, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Meropenem die MHK (T > MHK) überschreitet, am besten mit der Wirksamkeit korreliert. In präklinischen Modellen zeigte Meropenem bei Plasmakonzentrationen von etwa 40 % des Dosierungsintervalls über der MHK des infizierenden Organismus Aktivität. Dieses Ergebnis wurde klinisch nicht belegt.
Resistenzmechanismus
Eine bakterielle Resistenz gegenüber Meropenem kann resultieren aus: (1) eingeschränkter Durchlässigkeit der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (durch verminderte Produktion von Porinen) (2) reduzierter Affinität der Meropenem bindenden PBPs (3) erhöhter Expression der Komponenten von Effluxpumpen und (4) einer Synthese von Beta Laktamasen, die Carbapenem hydrolysieren können.
In der Europäischen Union wurden lokale Häufungen von Infektionen durch Carbapenem resistente Bakterien beobachtet.
Es gibt keine durch den gleichen Angriffspunkt bedingte Kreuzresistenz zwischen Meropenem und Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetracyclinen. Bakterien können jedoch gegen mehr als eine Klasse von Antibiotika resistent sein, wenn die Resistenz durch Undurchlässigkeit der Zellmembran oder Effluxpumpen zustande kommt.
Grenzwertkonzentrationen
Die klinischen Grenzwerte des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für den MHK Test werden nachstehend aufgelistet.
Klinische MHK Grenzwerte für Meropenem gemäß EUCAST (01.01.2024 v. 14.0)
| Erreger | empfindlich (S) (mg/l) | resistent (R) (mg/l) |
| Enterobacterales (Indikationen außer Meningitis) | ≤ 2 | > 8 |
| Enterobacterales (Meningitis) | ≤ 2 | > 2 |
| Pseudomonas spp. (Indikationen außer Meningitis) | ≤ 2 | > 8 |
| Pseudomonas spp. (Meningitis) | ≤ 2 | > 2 |
| Acinetobacter spp. (Indikationen außer Meningitis) | ≤ 2 | > 8 |
| Acinetobacter spp. (Meningitis) | ≤ 2 | > 2 |
| Streptokokken-Gruppen A, B, C, G | Fußnote 1 | Fußnote 1 |
| Streptococcus pneumoniae (Indikationen außer Meningitis) | ≤ 2 | > 2 |
| Streptococcus pneumoniae (Meningitis) | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Viridans Streptokokken² | ≤ 2 | > 2 |
| Staphylococcus spp. | Fußnote 2 | Fußnote 2 |
| Haemophilus influenzae (Indikationen außer Meningitis) | ≤ 2 | > 2 |
| Haemophilus influenzae (Meningitis) | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Moraxella catarrhalis³ | ≤ 2 | > 2 |
| Neisseria meningitidis³,4 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Gram-positive Anaerobier, außer Clostridium difficile | ≤ 2 | > 8 |
| Gram-negative Anaerobier | ≤ 2 | > 8 |
| Listeria monocytogenes | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Kingella kingae | ≤ 0,03 | > 0,03 |
| Aerococcus sanguinicola und urinae | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Burkholderia pseudomallei | ≤ 2 | > 2 |
| Achromobacter xylosoxidans | ≤ 1 | > 4 |
| Bacillus spp. außer B. anthracis | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| speziesunabhängige Grenzwertkonzentrationen | ≤ 2 | > 8 |
1 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Carbapenemen wird von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet.
2 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird von der Cefoxitin-Empfindlichkeit abgeleitet.
3 Isolate mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeitsgrenzwert sind sehr selten oder wurden noch nicht berichtet. Die Tests zur Identifikation und Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit bei diesen Isolaten müssen wiederholt werden und das Isolat muss bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.
4 Grenzwerte für schwere systemische N. meningitidis-Infektionen (Meningitis mit oder ohne Septikämie) wurden nur für Meropenem bestimmt. Der Meningitis-Grenzwert kann zur
Kategorisierung von Meropenem bei anderen schweren Infektionen verwendet werden.
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
Die folgende Übersicht pathogener Keime wurde anhand klinischer Daten und Behandlungsrichtlinien erstellt.
Im Allgemeinen empfindliche Erreger
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (nur Methicillin empfindliche Stämme)£
Staphylococcus Spezies (nur Methicillin empfindliche Stämme) einschließlich Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (Gruppe B)
Streptococcus milleri Gruppe (S. anginosus, S. constellatus und S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (Gruppe A)
Gram-negative Aerobier Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-positive Anaerobier Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus Species (einschließlich P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
Gram-negative Anaerobier Bacteroides caccae Bacteroides fragilis Gruppe Prevotella bivia
Prevotella disiens
Keime, bei denen eine erworbene Resistenz problematisch sein könnte
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecium$†
Gram-negative Aerobier Acinetobacter Spezies Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Inhärent resistente Erreger Gram-negative Aerobier Stenotrophomonas maltophilia Legionella species
Andere Mikroorganismen Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
$ Spezies, die eine natürliche mittlere Empfindlichkeit aufweisen.
£ Alle Methicillin resistenten Staphylococcii sind resistent gegenüber Meropenem.
† Resistenzrate ≥ 50 % in einem oder mehreren Staaten der EU.
Maliasmus und Melioidose: Die Anwendung von Meropenem beim Menschen basiert auf in vitro-Empfindlichkeits-Daten gegenüber B. mallei und B. pseudomallei sowie auf begrenzten Daten aus der humanen Anwendung. Der behandelnde Arzt sollte bei der Behandlung von Maliasmus und Melioidose die nationalen und/oder internationalen Behandlungsleitfäden berücksichtigen.
Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Halbwertszeit von Meropenem etwa 1 Stunde; das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg (11-27 l). Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 287 ml/min bei 250 mg und fällt bei einer Dosis von 2 g auf 205 ml/min. Intravenös über 30 Minuten verabreichte Dosierungen von 500, 1000 und 2000 mg ergeben mittlere Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von etwa 23, 49 bzw. 115 µg/ml; die entsprechenden AUC-Werte betragen 39,3; 62,3 sowie 153 µg·h/ml. Nach einer intravenös über 5 Minuten verabreichten Dosierung von 500 mg bzw. 1000 mg wurden Cmax-Werte von etwa 52 µg/ml bzw. 112 µg/ml erreicht. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führte die Gabe wiederholter Dosen im Abstand von 8 Stunden zu keiner Akkumulation von Meropenem.
Eine Studie mit 12 an einer intraabdominellen Infektion erkrankten Patienten, die nach einer Operation alle 8 Stunden 1000 mg Meropenem erhielten, zeigte vergleichbare Cmax und Halbwertszeiten wie bei gesunden Probanden, aber ein größeres Verteilungsvolumen von 27 l.
Verteilung
Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Meropenem beträgt etwa 2 % und ist unabhängig von der Konzentration. Nach einer schnellen Gabe (5 Minuten oder kürzer) verläuft die Pharmakokinetik biexponentiell; nach einer 30-minütigen Infusion ist dies jedoch weniger deutlich. Es wurde nachgewiesen, dass Meropenem gut in verschiedene Körperflüssigkeiten und Gewebe eindringt: zum Beispiel in Lunge, Bronchialsekret, Galle, Liquor cerebrospinalis, gynäkologische Gewebe, Haut, Faszie, Muskeln und peritoneale Exsudate.
Metabolismus
Meropenem wird durch Hydrolyse des Beta-Laktam-Rings verstoffwechselt, wobei ein mikrobiologisch inaktiver Metabolit gebildet wird. In-vitro zeigt Meropenem im Vergleich zu Imipenem eine geringe Empfindlichkeit gegenüber einer Hydrolyse durch humane Dehydropeptidase-I (DHP-I). Die zusätzliche Gabe eines DHP-I-Hemmers ist nicht erforderlich.
Elimination
Meropenem wird hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden; ungefähr 70 % (50-75 %) einer Dosis werden innerhalb von 12 Stunden als unveränderte Substanz
ausgeschieden. Weitere 28 % werden als mikrobiologisch inaktiver Metabolit wiedergefunden. Nur etwa 2 % der Dosis werden über die Faeces eliminiert. Die gemessene renale Clearance und die Wirkung von Probenecid zeigen, dass Meropenem sowohl der Filtration als auch der tubulären Sekretion unterliegt.
Niereninsuffizienz
Bei renaler Insuffizienz ergaben sich höhere AUC-Werte und eine längere Halbwertszeit von Meropenem. Die AUC erhöhte sich im Vergleich zu gesunden Probanden (CrCL < 80 ml/min) 2,4fach bei Patienten mit mäßigen Funktionsstörungen (CrCL 33-74 ml/min), 5fach bei schweren Funktionsstörungen (CrCL 4-23 ml/min) und 10fach bei dialysepflichtigen Patienten
(CrCL < 2 ml/min). Die AUC des mikrobiologisch inaktiven Metaboliten mit offenem
Beta-Laktam-Ring war bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ebenfalls beträchtlich erhöht. Eine Dosierungsanpassung ist bei Patienten mit mäßigen und schweren Störungen der Nierenfunktion zu empfehlen (siehe Abschnitt 4.2).
Meropenem wird durch Hämodialyse eliminiert, wobei die Clearance während der Dialyse etwa 4-mal höher ist als bei Patienten mit Anurie.
Leberinsuffizienz
Eine Studie mit Patienten, die an einer alkoholinduzierten Zirrhose litten, zeigte nach wiederholter Gabe keinen Einfluss der Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Meropenem.
Erwachsene Patienten
Pharmakokinetische Studien mit Patienten haben keine signifikanten Unterschiede zur Pharmakokinetik bei gesunden Probanden mit vergleichbarer Nierenfunktion gezeigt. Ein Populationsmodell mit Daten von 79 Patienten mit einer intraabdominellen Infektion oder Lungenentzündung zeigte eine Abhängigkeit des zentralen Verteilungsvolumens vom Körpergewicht und der Clearance von der Kreatinin-Clearance und vom Alter.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik bei Kleinkindern und Kindern mit Infektionen, die Dosierungen von
10, 20 und 40 mg/kg erhielten, zeigte Cmax-Werte, die in etwa denen von Erwachsenen nach Gabe von 500 mg-, 1000 mg- und 2000-mg-Dosierungen entsprachen. Vergleiche zeigten weiterhin eine konsistente Pharmakokinetik zwischen den Dosierungen sowie Halbwertszeiten, die denen bei Erwachsenen glichen, mit Ausnahme der jüngsten Kinder (< 6 Monate t1/2 1,6 Stunden). Die mittlere Meropenem-Clearance betrug 5,8 ml/min/kg (6-12 Jahre), 6,2 ml/min/kg (2-5 Jahre),
5,3 ml/min/kg (6-23 Monate) und 4,3 ml/min/kg (2-5 Monate). Etwa 60 % der Dosis werden innerhalb von 12 Stunden unverändert als Meropenem über den Urin ausgeschieden, weitere 12 % als dessen Metabolit. Meropenem-Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis von Kindern die an Meningitis erkrankt sind liegen bei etwa 20 % der entsprechenden Plasmaspiegel, wobei es eine signifikante interindividuelle Variabilität gibt.
Die Pharmakokinetik von Meropenem bei Neugeborenen die eine antiinfektive Behandlung benötigten zeigte bei einer mittleren Halbwertszeit von 2,9 Stunden eine größere Clearance bei Neugeborenen mit einem höheren chronologischen Alter oder Gestationsalter. Eine
Monte-Carlo-Simulation, die auf einem Populations-PK-Modell beruhte, zeigte, dass ein
Dosierungsschema von 20 mg/kg alle 8 Stunden bei 95 % der Frühgeborenen und 91 % der zum Termin Geborenen zu 60 % T > MHK für P. aeruginosa führte.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Studien bei gesunden älteren Probanden (65 - 80 Jahre) zeigten eine Abnahme der Meropenem Plasma Clearance, die mit der altersbedingten Reduktion der Kreatinin Clearance korreliert sowie eine geringere Reduktion der nicht renalen Clearance. Eine Dosierungsanpassung ist bei älteren Patienten nicht notwendig, außer bei Fällen mäßiger bis schwerer Störungen der Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Meropenem 2 g
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
3 Jahre
Nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung:
Anwendung als intravenöse Bolusinjektion
Eine Lösung zur Bolusinjektion wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels Meropenem Hikma in Wasser für Injektionszwecke zu einer Endkonzentration von 50 mg/ml.
Die chemische und physikalische Stabilität einer gebrauchsfertigen Lösung zur Bolusinjektion wurde bei bis zu 25°C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2°C - 8°C) für 12 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, sofern nicht durch die Methode der Öffnung/Herstellung/Verdünnung dem Risiko für eine mikrobielle Verunreinigung vorgebeugt ist.
Sofern das zubereitete Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und
-bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Anwendung als intravenöse Infusion
Eine Infusionslösung wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels Meropenem Hikma in Natriumchlorid 0,9 % Infusionslösung oder Glucose (Dextrose) 5 % Infusionslösung bis zu einer Endkonzentration von 1 bis 20 mg/ml.
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde bei Verwendung einer Natriumchlorid 0,9 % Lösung bei bis zu 25 °C für 3 Stunden bzw. unter gekühlten Bedingungen (2°C - 8°C) für 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, sofern nicht durch die Methode der Öffnung/Herstellung/Verdünnung dem Risiko für eine mikrobielle Verunreinigung vorgebeugt ist.
Sofern das zubereitete Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit und
-bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Eine gebrauchsfertige Lösung von Meropenem Hikma in Glucose (Dextrose) 5 % Lösung sollte sofort verwendet werden, d. h. innerhalb einer Stunde nach Zubereitung.
Die gebrauchsfertigen Lösungen dürfen nicht eingefroren werden.
Nicht über 30°C lagern.
Die gebrauchsfertige Lösung nicht einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
2696 mg Pulver in einer durchsichtigen 50 ml Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Stopfen und Aluminium Flipp-Off-Verschluss.
Das Arzneimittel ist in Packungen mit 1, 6 oder 10 Durchstechflaschen erhältlich. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Injektion
Meropenem Hikma, das für die intravenöse Bolusinjektion verwendet wird, sollte mit sterilem Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit vor, die die Gabe einer 2 g Dosis bei Erwachsenen als intravenöse Bolusinjektion unterstützen (siehe Abschnitt 4.2).
Infusion
Zur intravenösen Infusion können Durchstechflaschen mit Meropenem Hikma direkt mit Natriumchlorid 0,9 % oder Glukose 5 % Infusionslösung zubereitet werden.
Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos bis hellgelb sein.
Bei der Zubereitung der Lösung und bei der Anwendung sollten die gebräuchlichen aseptischen Techniken beachtet werden.
Die Lösung sollte vor Gebrauch geschüttelt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.