Candesartancilexetil Hennig® 16 mg Tabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Candesartancilexetil 16 mg
Candesartancilexetil Hennig ist angezeigt zur:
-
Behandlung der primären Hypertonie bei Erwachsenen
-
Behandlung von Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren
-
Behandlung erwachsener Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventri-kulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40 %), wenn Angioten-sin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herz-insuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).
Dosierung bei Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis und die übliche Erhaltungsdosis von Candesartancilexetil Hen-nig sind 8 mg einmal täglich. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erlangt. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht hinreichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und bis zu einem Maximum von 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Behandlung sollte gemäß dem Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Candesartancilexetil Hennig kann auch gemeinsam mit anderen Antihypertensiva verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Bei zusätzlicher Gabe von Hydrochlorothiazid zu verschiedenen Dosen von Candesartancilexetil Hennig hat sich eine additive antihyperten-sive Wirkung gezeigt.
Ältere Patientengruppe
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten mit einem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit möglichem Volumenmangel, kann eine Anfangsdosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Hämodia-lyse-Patienten, ist 4 mg. Die Dosis sollte gemäß dem Ansprechen titriert werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ClKreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann gemäß dem Ansprechen angepasst werden. Candesartancilexetil Hennig ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion und/oder Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Patienten mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni-ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Infolgedessen kann zur Blut-druckkontrolle bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Auftitration von Candesartancilexetil Hennig und eine Begleittherapie häufiger notwendig sein als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis < 18 Jahren:
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.
-
Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kon-trolliertem Blutdruck kann die Dosis bis zu einem Maximum von 8 mg einmal täglich erhöht werden
-
Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg: Bei Patienten mit nicht hinreichend kon-trolliertem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und dann bei Bedarf auf 16 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierungen über 32 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Der Großteil der antihypertensiven Wirkung tritt innerhalb von 4 Wochen ein.
Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Behandlung mit Candesartancilexetil Hennig unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Candesartancilexetil wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Candesartan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni-ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder im Alter von unter 1 Jahr bis < 6 Jahren
-
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosie-rungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden
-
Candesartancilexetil Hennig ist bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung bei Herzinsuffizienz
Die übliche empfohlene Anfangsdosis von Candesartancilexetil Hennig ist 4 mg einmal täglich. Die Auftitration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Maximaldosis) oder bis zur verträg-lichen Höchstdosis erfolgt durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer eine Be-wertung der Nierenfunktion einschließlich Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums einschließen. Candesartancilexetil Hennig kann gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegen Herzinsuffizienz angewendet werden, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Digitalis oder einer Kombination dieser Arzneimittel. Candesartancilexetil Hennig kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzin-suffizienz aufweisen, gemeinsam mit einem ACE-Hemmer angewendet werden, wenn eine Unverträglichkeit gegenüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten besteht. Die Kombina-tion aus einem ACE-Hemmer, einem kaliumsparenden Diuretikum und Candesartancilexetil Hennig wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nut-zens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel oder einge-schränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine An-passung der Anfangsdosis erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Candesartancilexetil Hennig bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren ist für die Behandlung von Herzinsuffizienz nicht erwiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Candesartancilexetil Hennig sollte einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen wer-den.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-tigen Bestandteile
-
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
-
Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase
-
Kindern unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3)
-
die gleichzeitige Anwendung von Candesartancilexetil Hennig mit Aliskiren-haltigen Arz-neimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit Candesartancilexetil Hennig behandelt werden, Veränderun-gen der Nierenfunktion erwartet werden.
Wenn Candesartancilexetil Hennig bei Bluthochdruck-Patienten mit eingeschränkter Nieren-funktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und -krea-tininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit einer sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ClKreatinin < 15 ml/min) liegen begrenzte Erfahrun-gen vor. Bei diesen Patienten sollte Candesartancilexetil Hennig vorsichtig und unter sorgfäl-tiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.
Die Beurteilung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Bewertung der Nie-renfunktion einschließen, insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration von Candesartan-cilexetil Hennig wird die Überwachung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klini-schen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit Serumkreatinin > 265 μmol/l (> 3 mg/dl) einbezogen worden.
Kinder und Jugendliche, einschließlich Kinder und Jugendliche mit eingeschränkter Nieren-funktion
Candesartancilexetil wurde bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 30 ml/min/1,73 m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Candesartancile-xetil] behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Candesartancilexetil abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Candesartancilexetil Hennig in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Drei-fachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Auf-sicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte Candesartancilexetil Hennig bei Hämodialyse-Pa-tienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.
Nierenarterienstenose
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angi-otensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarteri-enstenose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.
Nierentransplantation
Über die Anwendung von Candesartancilexetil Hennig bei Patienten, bei denen vor kurzem eine Nierentransplantation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
Hypotonie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Behandlung mit Candesartancilexetil Hennig eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulärem Volu-menmangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behand-lungsbeginn ist Vorsicht geboten, und es sollte versucht werden, den Volumenmangel zu be-heben.
Bei Kindern mit einem möglichen intravaskulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbesondere jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Behandlung mit Candesartancilexetil Hennig unter sorgfältiger medizinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angioten-sin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hy-potonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hä-modynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdruck-senkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Sys-tems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartancilexetil Hennig bei dieser Patien-tengruppe nicht empfohlen.
Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung von Candesartancilexetil Hennig mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kali-umspiegel erhöhen können (z. B. Heparin oder Cotrimoxazol, auch bekannt als Trime-thoprim/Sulfamethoxazol), kann zu einer Erhöhung des Serumkaliums bei hypertensiven Pa-tienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Kaliums vorgenommen werden.
Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartancilexetil Hennig behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird emp-fohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Diuretikums (z. B. Spi-ronolacton) und Candesartancilexetil Hennig wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfäl-tiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.
Allgemeines
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzin-suffizienz oder renaler Grunderkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose), wurden akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nierenversagen mit der Behandlung mit an-deren Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, in Verbindung gebracht. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdruck-senkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kar-diomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdruck-senkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensi-vum oder für andere Indikationen verschrieben wurden.
Candesartancilexetil Hennig enthält Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Candesartancilexetil Hennig nicht einnehmen.
Natriumverbindungen
Candesartancilexetil Hennig enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blut-drucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Bei Patientinnen nach der Menarche sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in regelmä-ßigen Abständen abgeklärt werden. Die Patientinnen sollten entsprechende Informationen er-halten und/oder es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko einer Exposition wäh-rend der Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Substanzen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen Hydroch-lorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestradiol/Levonorgestrel), Gli-benclamid, Nifedipin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln festgestellt.
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, kaliumhalti-gen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin), können den Kaliumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible Anstiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithium-Spiegels empfohlen.
Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.
Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöh-ten Risiko einer sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem akuten Nierenversagen, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei äl-teren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angioten-sin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Ri-siken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Pa-tientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwanger-schaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erfor-derlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwanger-schaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzö-gerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyper-kaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartancilexetil Hennig in der Stillzeit vorlie-gen, wird Candesartancilexetil Hennig nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive The-rapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzu-ziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkung von Candesartan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, durchgeführt. Es sollte jedoch in Betracht gezo-gen werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit während einer Behandlung mit Candesartancilexetil Hennig auftreten können.
Behandlung der Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufig-keit von unerwünschten Ereignissen unter Candesartancilexetil, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwindel/Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.
Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.
Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkran-kungen | Häufig | Atemwegsinfektion |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen | Sehr selten | Hyperkaliämie, Hyponatriämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Schwindel/Drehschwindel, Kopf-schmerzen |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Husten |
| Erkrankungen des Gastrointesti-naltrakts | Sehr selten | Übelkeit, Intestinales Angioödem |
| Nicht bekannt | Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Le-berfunktionsstörungen oder He-patitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Einschränkung der Nierenfunk-tion, einschließlich Nierenversa-gen bei anfälligen Patienten(siehe Abschnitt 4.4) |
Laborwerte
Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Candesartancilexetil auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Candes-artancilexetil erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte er-forderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Candesartancilexetil wurde im Rahmen einer 4-wöchigen Studie zur klini-schen Wirksamkeit und einer offenen Studie über 1 Jahr bei 255 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In fast allen unterschiedlichen Systemorganklassen lag die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Kindern im Bereich häufig/gelegentlich. Während die Art und die Schwere der unerwünschten Ereignisse ähnlich sind wie bei den Erwachsenen (siehe Tabelle oben), ist die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse bei Kindern und Jugendlichen höher, insbesondere:
-
Kopfschmerzen, Schwindel und Infektion der oberen Atemwege sind „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „häufig“ (≥ 1/100 bis < 1/10) bei Erwachsenen
-
Husten ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (> 1/10 000) bei Er-wachsenen
-
Hautausschlag ist „häufig“ (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10 000) bei Erwachsenen
-
Hyperkaliämie, Hyponatriämie und anomale Leberfunktion sind „gelegentlich“ (d. h. ≥ 1/1 000 bis < 1/100) bei Kindern und „sehr selten“ (< 1/10 000) bei Erwachsenen
-
Sinusarrhythmie, Nasopharyngitis und Pyrexie sind „häufig“ (d. h. > 1/100 bis < 1/10) und oropharyngealer Schmerz ist „sehr häufig“ (d. h. ≥ 1/10) bei Kindern und wurden bei Er-wachsenen nicht beobachtet. Es sind jedoch vorübergehend auftretende und weit verbrei-tete Kinderkrankheiten.
Insgesamt unterscheidet sind das Sicherheitsprofil von Candesartancilexetil bei Kindern und Jugendlichen nicht signifikant von dem bei Erwachsenen.
Behandlung der Herzinsuffizienz
Das Nebenwirkungsprofil von Candesartancilexetil bei erwachsenen herzinsuffizienten Pati-enten war im Einklang mit der Pharmakologie des Wirkstoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Candesartancilexetil in Dosierungen von bis zu 32 mg (n = 3 803) mit Placebo (n = 3 796) verglichen wurde, brachen 21,0 % der Candesartancilexetil-Gruppe und 16,1 % der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund uner-wünschter Ereignisse ab. Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hyperka-liämie, Hypotonie und Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Ereignisse traten häufiger bei Patienten über 70 Jahre, Diabetikern oder Probanden, die andere Arzneimittel erhielten, die das Renin-Angiotension-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer und/oder Spironolactone, auf.
Die folgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Leukopenie, Neutropenie und Agranulozy-tose | ||
| Stoffwechsel-rungsstörungen | und | Ernäh- | Häufig | Hyperkaliämie |
| Sehr selten | Hyponatriämie | |||
| Erkrankungen des Nerven-systems | Sehr selten | Schwindel, Kopfschmerzen | ||
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Hypotonie | ||
| Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums undMediastinums | Sehr selten | Husten | ||
| Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts | Sehr selten | Übelkeit, Intestinales Angioödem | ||
| Nicht bekannt | Diarrhö | |||
| Leber- und Gallenerkrankun-gen | Sehr selten | Erhöhte Leberenzymwerte, Leberfunkti-onsstörungen oder Hepatitis | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Sehr selten | Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindege-webs- und Knochenerkran-kungen | Sehr selten | Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie | ||
| Erkrankungen und Harnwege | der | Nieren | Häufig | Einschränkung der Nierenfunktion, ein-schließlich Nierenversagen bei anfälligenPatienten (siehe Abschnitt 4.4) |
Laborwerte
Hyperkaliämie und Einschränkung der Nierenfunktion sind bei Patienten, die mit Candesartan-cilexetil im Anwendungsgebiet Herzinsuffizienz behandelt werden, häufig. Eine regelmäßige Überwachung des Serumkreatinins und Serumkaliums wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtig-keit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei-ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmako-vigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung sich hauptsächlich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzel-fallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) bei Erwachsenen verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.
Maßnahmen
Falls eine symptomatische Hypotonie auftritt, sollte eine symptomatische Behandlung einge-leitet und die Vitalzeichen überwacht werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgela-gerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht ausreicht, sollte durch Infusion, z. B. von phy-siologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen vergrößert werden. Falls die genannten Maßnahmen nicht ausreichen, können Sympathomimetika verabreicht werden. Candesartan lässt sich durch Hämodialyse nicht entfernen.
Pharmakologische Eigenschaften - Candesartancilexetil 16 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Angiotensin-II-Antagonisten, rein, ATC-Code: C09CA06
Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathoge-nese der Endorganhypertrophie und -schädigung. Die hauptsächlichen physiologischen Wir-kungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezep-tortyp 1 (AT1) vermittelt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für die orale Anwendung geeignet ist. Während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird es durch Esterhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine ago-nistische Aktivität.
Candesartan hemmt nicht das ACE, welches das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Candesartan und ACE-Hemmern war die Inzidenz von Husten bei den Patienten, die Candesartancilexetil erhielten, geringer. Weder bindet Candesartan an noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Io-nenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Anta-gonismus des Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptors führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Plasma-Renin-Spiegel, Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Hypertonie
Bei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des ar-teriellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung beruht auf einem verminderten systemi-schen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.
Nach Gabe einer Einmaldosis von Candesartancilexetil setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wirkung normalerweise innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt bei einer Langzeittherapie erhalten. Gemäß einer Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätz-liche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berück-sichtigung der interindividuellen Schwankung kann bei einigen Patienten eine überdurch-schnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bewirkt eine effek-tive und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen den maximalen und minimalen Effekten während des Dosierungsintervalls. Die antihyperten-sive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomi-sierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1 268 Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-
Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Sen-kung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte antihypertensive Wirkung wird ebenfalls beobach-tet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.
Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe (üblicherweise eine Population mit niedrigen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5 156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Therapie mit Candesartan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihypertensive Behandlung mit Candesartancilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95%-KI 15-42 %). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephropathie.
Die Effekte von Candesartancilexetil 8-16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4 937 älteren Patienten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere antihypertensive Behandlung. Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht töd-licher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1 000 Patientenjahren gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1 000 Patientenjahren
in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI 0,75 bis 1,06; p=0,19).
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebro-vaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Typ-2-Diabetes mellitus mit nachgewie-senen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovas-kuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nieren-schädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Pati-enten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer
Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Pa-tienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovas-kulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Kinder und Jugendliche - Hypertonie
Die antihypertensiven Effekte von Candesartan wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Dosisfindungsstudien über 4 Wochen bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren untersucht.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74
% eine Nierenerkrankung hatten, für eine orale Dosis Candesartancilexetil-Suspension von 0,05, 0,20 bzw. 0,40 mg/kg einmal täglich randomisiert. Die primäre Analysemethode war die Steigung der Änderung des systolischen Blutdrucks (SBP) in Abhängigkeit von der Dosis. Der SBP und diastolische Blutdruck (DBP) verringerten sich gegenüber dem Ausgangswert um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg bei den drei Candesartancilexetil-Dosen. Da es jedoch keine Pla-cebo-Gruppe gab, bleibt das tatsächliche Ausmaß der antihypertensiven Wirkung unklar. Da-her gestaltet sich eine abschließende Nutzen-Risiko-Bewertung in dieser Altersgruppe als schwierig.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren wurden 240 Patienten entweder für Placebo oder für eine niedrige, mittlere oder hohe Candesartancilexetil-Dosis im Verhältnis 1
: 2 : 2 : 2 randomisiert. Kinder, die < 50 kg wogen, erhielten Candesartancilexetil-Dosen in Höhe von 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Kinder, die > 50 kg wogen, erhielten Candesartan-cilexetil-Dosen in Höhe von 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Gepoolt, reduzierten die Candes-artan-Dosen den SiSBP um 10,2 mmHg (p< 0,0001) und den SiDBP (p = 0,0029) um 6,6 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. In der Placebo-Gruppe gab es ebenfalls eine Reduk-tion um 3,7 mmHg (p = 0,0074) beim SiSBP und um 1,8 mmHg (p = 0,0992) beim SiDBP gegenüber dem Ausgangswert. Trotz des großen Placebo-Effektes waren alle einzelnen Candesartan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) Placebo signifikant überlegen. Das maximale Ansprechen in Bezug auf die Blutdrucksenkung bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei Dosierungen von 8 bzw. 16 mg erreicht. Darüber hinaus blieb die Wirkung konstant.
Bei den Studienteilnehmern waren 47 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe und 29 % waren weiblich; das mittlere Alter ± SD betrug 12,9 ± 2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren war bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Tendenz zu einem geringeren antihy-pertensiven Effekt im Vergleich zu Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe erkennbar.
Herzinsuffizienz
Wie im Programm „Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM)“ nachgewiesen, senkt die Behandlung mit Candesartancilexetil bei Pati-enten mit eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion die Mortalität, reduziert die Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome.
Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm an Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei verschiedenen Studien: CHARM-Alternative (n=2028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die aufgrund einer Unverträg-lichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wur-den, CHARM-Added (n=2548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %. Patienten mit optimaler CHF-Therapie bei Studienbeginn wurden auf Placebo oder Candesartancilexetil randomisiert (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich auf 32 mg einmal täglich oder der höchsten verträglichen Dosis, durchschnittliche Dosis 24 mg) und über einen mittleren Zeit-raum von 37,7 Monaten beobachtet. Nach 6 Behandlungsmonaten waren von den Patienten,
die weiterhin Candesartancilexetil einnahmen (89 %), 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.
Bei CHARM-Alternative war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifi-kant reduziert, Hazard ratio (HR) 0,77 (95 % KI: 0,67 bis 0,89; p<0,001). Dies entspricht einer Abnahme des relativen Risikos um 23 %. 33 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 30,1 bis 36,0) und 40,0 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 37,0 bis 43,1) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 7,0 % (95 % KI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu ver-hindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Erst-hospitalisierung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt, HR 0,80 (95 % KI: 0,70 bis 0,92; p=0,001). 36,6 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 33,7 bis 39,7) und 42,7
% der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,8) erreichten diesen Endpunkt, absolute Differenz 6,0 % (95 % KI: 10,3 bis 1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskom-ponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktionsklasse (p=0,008).
Bei CHARM-Added war der zusammengesetzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Candesartan signifikant re-duziert, HR 0,85 (95 % KI: 0,75 bis 0,96; p=0,011). Dies entspricht einer Abnahme des relati-ven Risikos um 15 %. 37,9 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 35,2 bis 40,6) und 42,3 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 39,6 bis 45,1) erreichten diesen Endpunkt, ab-solute Differenz 4,4 % (95 % KI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod eines Patienten aufgrund eines kardiovas-kulären Ereignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zusammengesetzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisie-rung war durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt HR 0,87 (95 % KI: 0,78 bis 0,98; p=0,021). 42,2 % der Patienten unter Candesartan (95 % KI: 39,5 bis 45,0) und 46,1 % der Patienten unter Placebo (95 % KI: 43,4 bis 48,9) erreichten diesen Endpunkt, absolute Diffe-renz 3,9 % (95 % KI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Wirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartancilexetil führte zu einer verbesserten NYHA-Funktions-klasse (p=0,020).
Bei CHARM-Preserved wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF-bedingter Ersthospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95 % KI: 0,77 bis 1,03; p=0,118).
Die Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95 % KI: 0,79 bis 0,98; p=0,018) und alle drei Studien zusammen, HR 0,91 (95 % KI: 0,83 bis 1,00; p=0,055).
Die günstigen Auswirkungen von Candesartan waren gleichbleibend, unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Candesartan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Be-tablocker und ACE-Hemmer zur gleichen Zeit einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der von den Behandlungsrichtlinien empfoh-lenen Zieldosierung einnahmen oder nicht.
Bei Patienten mit CHF und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (links-ventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwi-derstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und Angio-tensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.
Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Candesartancile-xetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-Formulierung verglichen mit der gleichen oralen Lösung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkonzent-ration (Cmax) wird 3-4 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht. Die Candesartan-Serumkon-zentrationen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wur-den nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-Kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.
Candesartan wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (mehr als 99 %). Das appa-rente Verteilungsvolumen von Candesartan beträgt 0,1 l/kg.
Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Biotransformation und Elimination
Candesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem geringfü-gigen Umfang durch den Leber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Inter-aktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in-vitro-Da-ten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen erwartet werden, deren Metabo-lismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.
Die Gesamtplasma-Clearance von Candesartan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Bei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häu-figkeit von unerwünschten Ereignissen sind jedoch nach Verabreichung der Dosis von Candesartancilexetil Hennig bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren-funktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, t1/2 blieb unverändert. Die entsprechenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die terminale t1/2 von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren-funktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.
In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ein-schlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Candesartan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Erfahrun-gen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Candesartan wurden bei Kindern mit Hypertonie im Alter von 1 bis < 6 Jahren und 6 bis < 17 Jahren in zwei PK-Studien mit Einzeldosen eva-luiert.
Kinder im Alter von 1 bis < 6 Jahren, 10 Kinder mit einem Gewicht von 10 bis < 25 kg, erhielten eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg als orale Suspension. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Bezug auf Alter oder Gewicht. Es wurden keine Clearance-Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Popula-tion nicht bekannt.
In der Gruppe von Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren erhielten 22 Kinder eine Einzeldosis von 16 mg als Tablette. Es gab keine Korrelation zwischen Cmax und AUC in Bezug auf das Alter. Das Gewicht scheint jedoch signifikant mit der Cmax (p = 0,012) und AUC (p = 0,011) zu korrelieren. Es wurden keine Clearance-Daten gesammelt; daher ist eine mögliche Korrelation zwischen Clearance und Gewicht/Alter bei dieser Population nicht bekannt.
Kinder älter als 6 Jahre hatten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die dieselbe Dosis erhielten.
Die Pharmakokinetik von Candesartancilexetil wurde bei Kindern jünger als 1 Jahr nicht un-tersucht.
Pharmazeutische Angaben - Candesartancilexetil 16 mg
Candesartancilexetil Hennig 4 mg Tabletten
Docusat-Natrium Natriumdodecylsulfat Carmellose-Calcium Vorverkleisterte Maisstärke Hyprolose
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Candesartancilexetil Hennig 8 mg Tabletten
Docusat-Natrium Natriumdodecylsulfat Carmellose-Calcium Vorverkleisterte Maisstärke Hyprolose
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Candesartancilexetil Hennig 16 mg Tabletten
Docusat-Natrium Natriumdodecylsulfat Carmellose-Calcium Vorverkleisterte Maisstärke Hyprolose
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Eisen(III)-oxid (E172)
Candesartancilexetil Hennig 32 mg Tabletten
Docusat-Natrium Natriumdodecylsulfat Carmellose-Calcium Vorverkleisterte Maisstärke Hyprolose
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Eisen(III)-oxid (E172)
Candesartancilexetil Hennig 4 mg Tabletten / Candesartancilexetil Hennig 8 mg Tabletten Candesartancilexetil Hennig 16 mg Tabletten / Candesartancilexetil Hennig 32 mg Tabletten Nicht über 25 °C lagern.
PVC/PVdC-Aluminiumblisterpackungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.