VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - VANFLYTA 26,5 mg
VANFLYTA ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit VANFLYTA als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist.
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Vor dem Therapiebeginn mit VANFLYTA muss bei den Patienten das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML mithilfe eines für den beabsichtigten Zweck vorgesehenen In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung bestätigt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist,
muss das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML durch einen alternativen validierten Test bestätigt werden.
Vor Behandlungsbeginn sollten EKGs durchgeführt und Elektrolytanomalien korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung
VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35,4 mg (2 x 17,7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden.
Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery) erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35,4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten und anschließend eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein, die mit 26,5 mg einmal täglich begonnen wird. Nach zwei Wochen ist die Erhaltungsdosis auf 53 mg (2 × 26,5 mg) einmal täglich zu erhöhen, wenn das nach der Fridericia-Formel korrigierte QT-Intervall (QTcF) ≤ 450 ms beträgt (siehe Tabelle 2 und Abschnitt 4.4). Die Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.
Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.
Tabelle 1: Dosierungsschema
| Einleitung der VANFLYTA-Therapie | Induktiona | Konsolidierungb | Erhaltung |
| Beginn an Tag 8 (für Dosierungsschemata7 + 3)c | Beginn an Tag 6 | Erster Tag der Erhaltungstherapie | |
| Dosis | 35,4 mg einmal täglich | 35,4 mg einmal täglich | täglich zu erhöhen. |
| Dauer (28-tägigerZyklus) | Zwei Wochen in jedem Zyklus | Zwei Wochen in jedem Zyklus | Einmal täglich ohne Pause zwischen den Zyklen für bis zu36 Zyklen. |
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Anfangsdosis 26,5 mg einmal täglich zwei Wochen lang, wenn QTcF ≤ 450 ms ist.
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Nach zwei Wochen, wenn QTcF ≤ 450 ms ist, ist die Dosis auf 53 mg einmal
a Die Patienten können bis zu 2 Zyklen der Induktionstherapie erhalten.
b Die Patienten können bis zu 4 Zyklen der Konsolidierungstherapie erhalten.
c Beim Schema 5 + 2 als zweitem Induktionszyklus wird an Tag 6 mit VANFLYTA begonnen.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Bei Patienten, die anschließend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen. Die Behandlung kann nach erfolgter Transplantation auf der Grundlage der Leukozytenzahl und nach Ermessen des behandelnden Arztes bei Patienten mit ausreichender hämatologischer Erholung und mit einer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) ≤ Grad 2, die keine Einleitung einer neuen systemischen GVHD-Therapie innerhalb von 21 Tagen erfordert, entsprechend den oben beschriebenen Dosierungsempfehlungen wieder aufgenommen werden.
Dosisanpassungen
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall ≤ 450 ms ist (siehe Abschnitt 4.4).
Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
| Nebenwirkung | Empfohlene Maßnahme |
| QTcF 450-480 ms(Grad 1) | |
| QTcF 481-500 ms(Grad 2) | Verlängerung im ersten Zyklus mit der erhöhten Dosis. |
| QTcF ≥ 501 ms (Grad 3) | < 450 ms.einmal tägliche Dosis von 26,5 mg ist beizubehalten. |
| Wiederkehrendes QTcF ≥ 501 ms (Grad 3) | |
| Torsade de Pointes; polymorphe ventrikuläre Tachykardie; Anzeichen/Symptome von lebensbedrohlichen Arrhythmien(Grad 4) | |
| Nicht hämatologische Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 | Besserung der Nebenwirkung zu ≤ Grad 1.28 Tagen. |
| Fortbestehen einer Neutropenie oder Thrombozytopenie von Grad 4 ohne aktiveKnochenmarkerkrankung. |
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Weiterbehandlung mit der VANFLYTA-Dosis.
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Reduktion der VANFLYTA-Dosis (siehe Tabelle 3) ohne Unterbrechung.
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Weiterbehandlung mit VANFLYTA in der vorherigen Dosis im nächsten Zyklus, wenn das QTcF auf < 450 ms zurückgegangen ist. Engmaschige Überwachung des Patienten auf eine QT-
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Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung.
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Wiederaufnahme der VANFLYTA-Behandlung mit einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) nach Rückkehr des QTcF auf
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Die Dosis darf während der Erhaltungstherapie nicht auf 53 mg einmal täglich erhöht werden, wenn während der Induktion und/oder Konsolidierung ein QTcF > 500 ms festgestellt wurde und vermutet wird, dass dies mit VANFLYTA zusammenhängt. Die
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VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen, wenn trotz angemessener Dosisreduktion und Korrektur/Ausschaltung anderer Risikofaktoren (z. B. Serumelektrolytanomalien, das QT-Intervall verlängernde Begleitmedikamente) erneut ein QTcF > 500 ms auftritt.
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VANFLYTA ist dauerhaft abzusetzen.
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Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung.
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Wiederaufnahme der Behandlung mit der vorherigen Dosis bei
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Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis (siehe Tabelle 3) bei Besserung der Nebenwirkung zu < Grad 3.
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Endgültiges Absetzen der Behandlung bei Fortbestehen einer Nebenwirkung von Grad 3 oder 4, bei welcher ein Zusammenhang mit VANFLYTA vermutet wird, über einen Zeitraum von mehr als
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Dosisreduktion (siehe Tabelle 3).
Die Grade sind gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 des National Cancer Institute (NCI CTCAE v4.03) angegeben.
Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
Tabelle 3: Dosisanpassungen nach Behandlungsphase bei Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren während der Behandlung mit VANFLYTA
| Behandlungsphase | Volle Dosis | Dosisreduktionen | ||
| Nebenwirkung | Gleichzeitig angewendete starke CYP3A-Inhibitoren | Nebenwirkung und gleichzeitig angewendete starke CYP3A-Inhibitoren | ||
| Induktion oderKonsolidierung | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg | Unterbrechung |
| Erhaltung (erste zweiWochen) | 26,5 mg | Unterbrechung | 17,7 mg | Unterbrechung |
| Erhaltung (nach zweiWochen) | 53 mg | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg |
Versäumte Dosis oder Erbrechen
Wenn die Einnahme einer Dosis von VANFLYTA versäumt wurde oder nicht zur üblichen Zeit erfolgt ist, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am Folgetag das übliche Einnahmeschema fortsetzen. Der Patient darf nicht zwei Dosen am gleichen Tag einnehmen.
Falls es nach der Einnahme von VANFLYTA zu Erbrechen kommt, darf der Patient an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen, sondern muss die nächste Dosis am Folgetag zur üblichen Zeit einnehmen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen wurden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VANFLYTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
VANFLYTA ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tabletten sind täglich zu etwa der gleichen Tageszeit mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen.
Verlängerung des QT-Intervalls
Quizartinib ist mit einer Verlängerung des QT-Intervalls verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien oder Torsades de Pointes erhöhen. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom und/oder einer Vorgeschichte mit Torsades de Pointes waren von dem Quizartinib-Entwicklungsprogramm ausgeschlossen.
VANFLYTA darf bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.
VANFLYTA ist bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls mit Vorsicht anzuwenden. Dies schließt auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vorliegt (z. B. Herzblock zweiten oder dritten Grades (ohne Schrittmacher) in der Anamnese, Herzinfarkt in den letzten 6 Monaten, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte mit klinisch relevanten ventrikulären Arrhythmien oder Torsades de Pointes) und Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. Die Elektrolytwerte sollten im Normalbereich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
Während der Induktion und Konsolidierung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich während der Quizartinib-Behandlung oder je nach klinischer Indikation auch häufiger durchgeführt werden.
Während der Erhaltung sollten EKGs vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt, ist VANFLYTA dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls und von Torsades de Pointes ist eine häufigere Überwachung des QT-Intervalls mittels EKG erforderlich.
Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und eine entsprechende Korrektur erfolgen. Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen sind eine häufigere Überwachung der Elektrolytwerte und häufigere EKGs durchzuführen.
EKG-Überwachung bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
Bei gleichzeitiger Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, sind häufigere Überwachungen mittels EKG erforderlich (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
Die Dosis von VANFLYTA muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Infektionen bei älteren Patienten
Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d. h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Patienten über 65 Jahre müssen während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe Abschnitt 4.6).
Therapiepass
Der verordnende Arzt muss mit dem Patienten über die Risiken der VANFLYTA-Behandlung sprechen. Der Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass (in der Arzneimittelpackung enthalten).
Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden in vitro in erster Linie durch CYP3A verstoffwechselt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf VANFLYTA
Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 28 Tage), einem starken CYP3A-/P-gp-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Höchstkonzentration im Plasma (Cmax) und die Fläche unter der Kurve (AUCinf) von Quizartinib um das 1,17-Fache bzw. das 1,94-Fache und senkte die Cmax und AUCinf von AC886 um das 2,5-Fache bzw. 1,18-Fache im Vergleich zu VANFLYTA allein. Im Steady-State war die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC0-24h) von Quizartinib schätzungsweise um das 1,86-Fache bzw. 1,96-Fache erhöht, während die Bioverfügbarkeit von AC886 (Cmax und AUC0-24h) um das 1,22-Fache bzw. 1,17-Fache niedriger war. Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann das Toxizitätsrisiko erhöhen.
Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 zu entnehmen.
| Volle Dosis | Dosisreduktionen bei gleichzeitigerAnwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren |
| 26,5 mg | 17,7 mg |
| 35,4 mg | |
| 53 mg | 26,5 mg |
Beispiele für starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sind Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und antiretrovirale Arzneimittel (bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV können entweder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen (z. B. Ritonavir) oder die Wirksamkeit von VANFLYTA verringern (z. B. Efavirenz oder Etravirin)).
Moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol (200 mg zweimal täglich für 28 Tage), einem moderaten CYP3A-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Cmax von Quizartinib und AC886 um das 1,11-Fache bzw. 1,02-Fache und die AUCinf um das 1,20-Fache bzw. 1,14-Fache.
Diese Änderung wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (Einleitungstherapie mit 600 mg einmal täglich für
14 Tage), einem moderaten CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von VANFLYTA senkte die Cmax und die AUCinf von Quizartinib um das etwa 1,81-Fache bzw. 9,7-Fache verglichen mit VANFLYTA allein. Die Cmax und AUCinf von AC886 sanken um das etwa 3,1-Fache bzw. 26-Fache (siehe Abschnitt 5.2).
Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann zu verminderter Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.
Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren sind Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin sowie bestimmte pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut (auch bekannt als Hypericum perforatum). Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Efavirenz, Bosentan, Etravirin, Phenobarbital und Primidon.
Schwache CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rufinamid (Einleitungstherapie mit 400 mg zweimal täglich für
11 Tage) und einer Einzeldosis VANFLYTA bei gesunden Probanden senkte die Cmax und AUCinf von Quizartinib um das 1,24-Fache bzw. das 1,52-Fache und verringerte die Cmax und AUCinf des aktiven Metaboliten AC886 um etwa das 1,88-Fache bzw. 2,12-Fache. Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Quizartinib-Exposition bei gleichzeitiger Gabe eines schwachen CYP3A-Induktors. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann die Inzidenz von QT-Verlängerungen weiter erhöhen. Beispiele für Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, sind unter anderem antimykotische Azole, Ondansetron, Granisetron, Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus. Bei der gleichzeitigen Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Magensäure-reduzierende Arzneimittel
Der Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol senkte die Cmax von Quizartinib um das 1,16-Fache und die AUCinf um das 1,05-Fache. Diese Abnahme der Quizartinib-Resorption wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Wirkung von VANFLYTA auf andere Arzneimittel
Substrate von P-Glykoprotein (P-gp)
Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib und Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) erhöhte die Cmax von gesamtem und freiem Dabigatran um das 1,12-Fache bzw. 1,13-Fache und die AUCinf von gesamtem und freiem Dabigatran um das 1,13-Fache bzw. 1,11-Fache (siehe Abschnitt 5.2).
Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor und bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit VANFLYTA wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Quizartinib ein Inhibitor von BCRP ist. Die klinische Bedeutung ist derzeit nicht bekannt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Quizartinib gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Substrate von BCRP sind. Bei Arzneimitteln, die BCRP-Substrate sind, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Quizartinib eine Dosisreduktion zu erwägen.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebährfähigen Alter müssen sich innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.
VANFLYTA kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten.
Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe Abschnitt 5.3).
VANFLYTA darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilität
Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3).
VANFLYTA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Alanin-Aminotransferase erhöht (58,9 %), Thrombozytenzahl erniedrigt (40,0 %), Hämoglobin erniedrigt (37,4 %), Diarrhoe (37,0 %), Übelkeit (34,0 %), Abdominalschmerz (29,4 %), Kopfschmerz (27,5 %), Erbrechen (24,5 %) und Neutrophilenzahl erniedrigt (21,9 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 waren Thrombozytenzahl erniedrigt (40 %), Hämoglobin erniedrigt (35,5 %), Neutrophilenzahl erniedrigt (21,5 %), Alanin-Aminotransferase erhöht (12,1 %), Bakteriämie (7,2 %) und Pilzinfektionen (5,7 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im VANFLYTA-Arm waren Neutropenie (3,0 %), Pilzinfektionen (2,3 %) und Herpes-Infektionen (2,3 %). Nebenwirkungen mit tödlichem Ausgang waren Pilzinfektionen (0,8 %) und Herzstillstand (0,4 %).
Die häufigsten mit einer Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung verbundenen Nebenwirkungen waren Neutropenie (10,6 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (2,6 %). Die häufigsten mit einer Dosisreduktion von VANFLYTA verbundenen Nebenwirkungen waren Neutropenie (9,1 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3,8 %).
Die Nebenwirkung, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen von VANFLYTA führte, war Thrombozytopenie (1,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Sicherheit von VANFLYTA wurde in QuANTUM-First untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML.
Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC, System Organ Class) aufgelistet. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt sind und folgende MedDRA-Konvention zugrunde gelegt wird: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 4: Nebenwirkungen
| Nebenwirkung | Alle Grade% | Grad 3 oder 4% | Häufigkeits-kategorie(Alle Grade) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |||
| Infektionen der oberen Atemwegea | 18,1 | 1,9 | Sehr häufig |
| Pilzinfektionenb | 15,1 | 5,7 | Sehr häufig |
| Herpes-Infektionenc | 14,0 | 3,0 | Sehr häufig |
| Bakteriämied | 11,3 | 7,2 | Sehr häufig |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |||
| Thrombozytopeniee | 40,0 | 40,0 | Sehr häufig |
| Anämiee | 37,4 | 35,5 | Sehr häufig |
| Neutropeniee | 21,9 | 21,5 | Sehr häufig |
| Panzytopenie | 2,6 | 2,3 | Häufig |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |||
| Appetit vermindert | 17,4 | 4,9 | Sehr häufig |
| Nebenwirkung | Alle Grade% | Grad 3 oder 4% | Häufigkeits-kategorie(Alle Grade) |
| Erkrankungen des Nervensystems | |||
| Kopfschmerzenf | 27,5 | 0 | Sehr häufig |
| Herzerkrankungen | |||
| Herzstillstandg | 0,8 | 0,4 | Gelegentlich |
| Kammerflimmerng | 0,4 | 0,4 | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |||
| Epistaxis | 15,1 | 1,1 | Sehr häufig |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |||
| Diarrhoeh | 37,0 | 3,8 | Sehr häufig |
| Übelkeit | 34,0 | 1,5 | Sehr häufig |
| Abdominalschmerzi | 29,4 | 2,3 | Sehr häufig |
| Erbrechen | 24,5 | 0 | Sehr häufig |
| Dyspepsie | 11,3 | 0,4 | Sehr häufig |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |||
| ALT erhöhte | 58,9 | 12,1 | Sehr häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |||
| Ödemj | 18,9 | 0,4 | Sehr häufig |
| Untersuchungen | |||
| Elektrokardiogramm QT verlängertk | 14,0 | 3,0 | Sehr häufig |
Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin).
a Infektionen der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis und akute Sinusitis.
b Pilzinfektionen beinhalten orale Candidose, bronchopulmonale Aspergillose, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidose, Aspergillusinfektion, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes, Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis und Systemmykose.
c Herpes-Infektionen beinhaltet oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex, Humanes Herpesvirus 6-Infektionen, genitalen Herpes und Herpesdermatitis.
d Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia, Corynebakterium-Bakteriämie und Pseudomonas-Bakteriämie.
e Begriffe, die auf Labordaten beruhen.
f Kopfschmerzen beinhaltet Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne.
g Bei einem Patienten traten zwei Ereignisse auf (Kammerflimmern und Herzstillstand).
h Diarrhoe beinhaltet Diarrhoe und hämorrhagische Diarrhoe.
i Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen und gastrointestinale Schmerzen.
j Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Überwässerung, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung, lokalisiertes Ödem und Gesichtsschwellung.
k Elektrokardiogramm QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm und abnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzerkrankungen
Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 14,0 % der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3,0 % der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 10 Patienten (3,8 %) zu einer Dosisreduktion, bei
7 Patienten (2,6 %) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 Patienten (0,8 %) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2,3 % der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte. Zwei (0,8 %) mit VANFLYTA behandelte Patienten erlitten einen Herzstillstand mit dokumentiertem Kammerflimmern, das bei einem tödlich verlief. Beide traten
im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie auf. Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA müssen Elektrokardiogramme angefertigt werden und es muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit entsprechender Korrektur erfolgen. Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls siehe Abschnitt 4.2.
Andere besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d. h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (13 % gegenüber 5,7 %), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung.
Patienten über 65 Jahre müssen während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Ein Antidot für eine Überdosierung von VANFLYTA ist nicht bekannt. Bei einer erheblichen Überdosierung sollten erforderlichenfalls unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, wie z. B. eine Unterbrechung der Behandlung, eine Blutuntersuchung und eine EKG-Überwachung sowie eine Kontrolle der Serumelektrolyte und der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel, die bei Patienten zu einer QT-Intervall-Verlängerung und/oder Torsade de pointes führen können. Die Patienten sind symptomatisch und unterstützend zu behandeln (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pharmakologische Eigenschaften - VANFLYTA 26,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Andere Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX11
Wirkmechanismus
Quizartinib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886 binden kompetitiv mit hoher Affinität an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche von FLT3. Quizartinib und AC886 hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierung des Rezeptors und damit die weitere nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade und blockieren die FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.
Pharmakodynamische Wirkungen
Kardiale Elektrophysiologie
Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24,1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26,6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25 % waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35,4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschließender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26,5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach
53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie mit entweder Daunorubicin an den Tagen 1, 2 und 3 oder Idarubicin an den Tagen 1, 2 und 3 und Cytarabin für 7 Tage, gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Die Konsolidierungschemotherapie bestand aus Cytarabin an den Tagen 1, 3 und
5. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das mediane Alter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26,1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24 % der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54,5 % waren weiblich und 45,5 % männlich; 59,7 % waren Weiße, 29,3 % Asiaten, 1,3 % Schwarze oder Afroamerikaner und 9,7 % gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84 % der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72,4 %) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25 % bei 35,6 % der Patienten, mehr als 25-50 % bei 52,1 % der Patienten und mehr als 50 % bei 12,1 % der Patienten.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS = overall survival), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Die mediane Nachbeobachtungsdauer der Studie betrug 39,2 Monate.
In Bezug auf die Schätzungen der Überlebensraten (95 %-KI) zu den markanten Zeitpunkten 12, 24, 36 und 48 Monate wurde ein Unterschied zwischen dem Quizartinib-Arm und dem Placebo-Arm beobachtet (siehe Tabelle 5).
Die Rate der vollständigen Remissionen (CR) [95 %-KI] für Quizartinib betrug 54,9 % (147/268) [48,7; 60,9] vs. 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] für Placebo.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse von QuANTUM-First (Intent-to-Treat-Population)
| Quizartinib N = 268 | Placebo N = 271 | |
| OS (Monate) | ||
| Median (95 %-KI)a | 31,9 (21,0; NS) | 15,1 (13,2; 26,2) |
| HRb im Verhältnis zu Placebo (95%-KI) | 0,776 (0,615; 0,979) | |
| p-Wert (zweiseitiger stratifizierter Log-Rank-Test) | 0,0324 | |
| OS-Rate (%) (95 %-KI)a | ||
| 12 Monate | 67,4 (61,3; 72,7) | 57,7 (51,6; 63,4) |
| 24 Monate | 54,7 (48,4; 60,5) | 44,7 (38,7; 50,6) |
| 36 Monate | 49,9 (43,7; 55,9) | 41,1 (35,0; 47,0) |
| 48 Monate | 48,4 (41,9; 54,5) | 37,0 (29,8; 44,2) |
KI = Konfidenzintervall; NE = nicht einschätzbar.
a Kaplan-Meier-Schätzung
b Die Hazard Ratio (HR) basiert auf einem stratifizierten Regressionsmodell nach Cox.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in QuANTUM-First
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für VANFLYTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Pharmakokinetik von Quizartinib und seinem aktiven Metaboliten AC886 wurde an gesunden erwachsenen Probanden (Einzeldosis) und an Patienten mit neu diagnostizierter AML (Steady-State) untersucht.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71 %. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden
(Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
Die Einnahme von Quizartinib zusammen mit einer Mahlzeit senkte bei gesunden Probanden die Cmax von Quizartinib um das 1,09-Fache, erhöhte die AUCinf um das 1,08-Fache und verzögerte die tmax um zwei Stunden. Diese Veränderungen der Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevant betrachtet. VANFLYTA kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35,4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71 %) bzw. 163 ng/ml (52 %) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug
2 680 ng•h/ml (85 %) bzw. 3 590 ng•h/ml (51 %).
Während der Konsolidierungstherapie mit 35,4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64 %) bzw. 172 ng/ml (47 %) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3 930 ng•h/ml (78 %) bzw.
3 800 ng•h/ml (46 %).
Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60 %) bzw. 262 ng/ml (48 %) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 10 200 ng•h/ml (75 %) bzw. 5 790 ng•h/ml (46 %).
Verteilung
In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99 % oder höher.
Das Blut-Plasma-Verhältnis von Quizartinib und AC886 ist konzentrationsabhängig, was auf eine Sättigung der Verteilung in den Erythrozyten hinweist. In klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beträgt das Blut-Plasma-Verhältnis für Quizartinib etwa 1,3 und für AC886 etwa 2,8. Das Blut-Plasma-Verhältnis von AC886 hängt auch vom Hämatokrit ab, wobei sich eine Tendenz zu einem Anstieg bei höheren Hämatokritwerten abzeichnet.
Der geometrische Mittelwert (% CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17 %) geschätzt.
Biotransformation
Quizartinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert, wobei der aktive Metabolit AC886 gebildet wird, der dann durch CYP3A4 und CYP3A5 weiter verstoffwechselt wird. Das AUC0-24h-Verhältnis im Steady-State von AC886 zu Quizartinib während der Erhaltungstherapie betrug 0,57.
Elimination
Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit (t1/2) von Quizartinib und AC886 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML beträgt 81 Stunden (73) bzw. 136 Stunden (113). Die mittleren (SD)
Akkumulationsverhältnisse (AUC0-24h) für Quizartinib und AC886 lagen bei 5,4 (4,4) bzw. 8,7 (6,8).
Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung größtenteils über die Fäzes erfolgt (76,3 % der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4 % der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2 %).
Der geometrische Mittelwert (% CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2,23 l/Stunde (29 %) geschätzt.
Linearität/Nicht-Linearität
Quizartinib und AC886 zeigten eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 26,5 mg bis 79,5 mg bei gesunden Probanden und 17,7 mg bis 53 mg bei AML-Patienten.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung, Geschlecht, Körpergewicht oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib ein Substrat für P-gp ist, nicht aber für BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 oder MRP2. AC886 ist ein Substrat für BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MRP2. Die Anwendung einer Einzeldosis von Quizartinib mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A und P-gp, erhöhte jedoch die Cmax von Quizartinib um das etwa 1,17-Fache, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von P-gp minimal ist. Da bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, von denen viele auch P-gp hemmen, eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei P-gp-Inhibitoren keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
Substrate des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)
Quizartinib hemmt BCRP in vitro mit einer geschätzten IC50 von 0,813 μM. Da keine klinischen Daten vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass Quizartinib in den empfohlenen Dosierungen diesen Transporter hemmen könnte.
Substrate von Uridindisphosphat-Glucuronyltransferasen (UGT)1A1
Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0,78 µM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1,03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
Besondere Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26,5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤ 30 %). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen, daher wird VANFLYTA nicht für die Anwendung bei diesen Patienten empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei AML-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min) zeigte, dass die Nierenfunktion die Clearance von Quizartinib und AC886 nicht beeinflusste. Daher hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen, daher wird die Anwendung von VANFLYTA bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Pharmazeutische Angaben - VANFLYTA 26,5 mg
VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten
Tablettenkern Hydroxypropylbetadex Mikrokristalline Cellulose (E460) Magnesiumstearat
Filmüberzug Hypromellose (E464) Talkum (E553b) Triacetin (E1518) Titandioxid (E171)
VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten
Tablettenkern Hydroxypropylbetadex Mikrokristalline Cellulose (E460) Magnesiumstearat
Filmüberzug Hypromellose (E464) Talkum (E553b) Triacetin (E1518) Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Perforierte Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen. VANFLYTA 17,7 mg Filmtabletten
Packungen mit entweder 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtabletten.
VANFLYTA 26,5 mg Filmtabletten
Packungen mit entweder 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.