Orfiril® 100 mg/ml Injektionslösung, 10 ml

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung kann bei epileptischen Patienten angewendet werden, bei denen eine orale Therapie mit Natriumvalproat nicht möglich ist.

Primär generalisierte epileptische Anfälle in Form von Absence-Attacken (petit mal, Absencen), myoklonischen und tonisch-klonischen Anfällen.

Natriumvalproat kann auch entweder allein oder in Kombination mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, eingesetzt werden.

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend dem Alter und Körpergewicht festgelegt und vom behandelnden Arzt auf der Grundlage von Konzentrationsbestimmungen individuell überwacht werden.

Engmaschige Überwachung des Plasmaspiegels und – bei Bedarf – Dosisanpassung sind bei einem Wechsel auf eine parenterale Therapie, während der parenteralen Therapie und während des Übergangs auf eine orale Therapie erforderlich, insbesondere bei solchen Patienten, die höhere Natriumvalproat-Dosen erhalten oder bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Metabolismus von Natriumvalproat möglicherweise beeinflussen können.

Therapeutische Wirksamkeit wird im Allgemeinen bei Plasmaspiegeln zwischen 50 und 100 mg/l (340 – 700 µmol/l) erreicht. Die mittlere Tagesdosis im Verlauf einer Erhaltungstherapie ist wie folgt:

Kinder 30 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht Jugendliche 25 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht Erwachsene 20 mg Natriumvalproat/kg Körpergewicht

Die höheren Erhaltungsdosen für Kinder und Jugendliche sind auf eine erhöhte Natriumvalproat-Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen.

Behandlungsbeginn und Fortsetzung der Behandlung mit Natriumvalproat:

Kinder und Erwachsene

Initial wird für einen neuen Patienten eine langsame intravenöse (i. v.) Natriumvalproat-Injektion von 5 – 10 mg/kg Körpergewicht als Bolusdosis innerhalb von 3 – 5 Minuten empfohlen. Die Dosis sollte alle 4–7 Tage um 5 mg/kg bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis für die jeweilige Altersgruppe oder bis das klinische Ansprechen zufriedenstellend ist, gesteigert werden. Die Gesamttagesdosis sollte auf drei bis vier Einzelgaben verteilt werden. Für einen mit Natriumvalproat-vorbehandelten Patienten wird ein Äquivalent der üblichen oralen Einzeldosis (mg) als langsame i. v. Injektion innerhalb von 3–5 Minuten oder als Kurzinfusion empfohlen; bei Bedarf kann die Behandlung als alle 6 Stunden wiederholte Injektion oder als langsame Kurzinfusion mit 0,6–1 mg/kg/Stunde fortgesetzt werden, bis der Patient das Arzneimittel oral einnehmen kann.

Für Kinder wird eine Natriumvalproat-Erhaltungsdosis von 30 mg/kg/Tag empfohlen; falls jedoch damit keine angemessene Anfallskontrolle erreicht wird, kann die Dosis auf 40 mg/kg/Tag erhöht werden. In diesen Fällen sollte der Valproinsäure-Plasmaspiegel häufig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Säuglingen unter 2 Monaten die Eliminationshalbwertszeit für Valproinsäure bis zu 60 Stunden betragen kann. Dies sollte bei einer Dosiserhöhung bis zur Erhaltungsdosis berücksichtigt werden. Für Erwachsene wird eine maximale Tagesdosis von 2400 mg empfohlen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es erforderlich sein, die Dosis zu verringern, oder bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, die Dosis erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Die Dosierung sollte entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).

Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männer

Es wird empfohlen, dass Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Art der Anwendung

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung kann als langsame intravenöse Injektion oder als Infusion in einer Lösung mit 9 mg/ml Natriumchlorid (0,9 %) oder in einer Lösung mit 50 mg/ml Glucose (5 %) angewendet werden.

Dauer der Anwendung

Die intravenöse Verabreichung von Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung sollte so bald wie möglich durch eine orale Therapie ersetzt werden. Aus klinischen Studien liegen nur Erfahrungen über eine Behandlungsdauer von einigen Tagen mit Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung vor.

Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• frühere oder bestehende Lebererkrankungen und/oder manifeste schwerwiegende Leber- oder Pankreasfunktionsstörungen

• Lebererkrankungen in der Familienanamnese

• Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Natriumvalproat-Therapie bei Geschwistern

• Porphyrie

• Blutgerinnungsstörungen oder Thrombozytopenie

• bekannte Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitt 4.4)

• bei einem unbehandelten systemischen primären Carnitinmangel (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

• mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht

• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

  Schwangerschaftsverhütungsprogramm

  Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

  Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

  während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

  Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

  Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

• dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.

• dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden.

• dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.

• dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt

  „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).

• dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen.

• dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

• dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.

• dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).

  Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.

  Mädchen

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

• Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Fehlbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

• Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles

  daransetzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.

  Schwangerschaftstest

  Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

  Empfängnisverhütung

  Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

  Östrogenhaltige Mittel

  Die gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Der verordnende Arzt sollte zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle) überwachen.

  Auf der anderen Seite kommt es durch Valproat nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva.

  Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

  Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

  Schwangerschaftsplanung

  Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

  Schwangerschaft

  Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und

  alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).

  Apotheker müssen sicherstellen,

• dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.

• dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Anwendung bei männlichen Patienten

Eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren (siehe Abschnitt 4.6) und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen. Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung. Männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Natriumvalproat darf nur mit besonderer Vorsicht (relative Gegenanzeigen) angewendet werden:

• bei Kleinkindern und Kindern, bei denen eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist

• bei Patienten mit Knochenmarkschädigung (sorgfältige Überwachung ist erforderlich)

• bei Kindern und Jugendlichen mit mehrfacher Behinderung und schweren Anfallsformen

• bei Patienten mit angeborenen Enzymmangelkrankheiten

- bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie (siehe Abschnitt 4.2 und die Informationen unten) (der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum muss in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden).

Schwere Leberschädigung

Es wurde berichtet, dass Natriumvalproat zu schweren bis hin zu tödlichen Leberschädigungen führen kann. Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte und Kinder unter 3 Jahren, die mit mehreren Antiepileptika behandelt werden, eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung haben und an schwerer Epilepsie mit Hirnschäden und geistiger Retardierung leiden, sind besonders gefährdet, schwere Leberschäden zu erleiden. Zu diesen Stoffwechselstörungen zählen mitochondriale Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus und POLG-Mutationen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei den oben genannten Patientengruppen muss Natriumvalproat mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Das Risiko geht nach dem dritten Lebensjahr deutlich zurück und nimmt mit zunehmendem Alter weiter ab. In den meisten Fällen traten Leberschäden innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung auf.

Anzeichen einer Leberschädigung

Klinische Symptome sind wichtig für eine frühzeitige Diagnose. Einer schweren Leberschädigung können sehr diffuse Symptome wie Übelkeit, Schwäche, Schläfrigkeit, Appetitlosigkeit, Lethargie, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine verminderte Wirkung von Natriumvalproat vorausgehen. Die Symptome sind oft akut. In diesen Fällen muss die Behandlung abgebrochen werden. Bei Epilepsiepatienten können wiederholte Anfälle ein Zeichen für eine Leberschädigung sein. Patienten (oder Eltern von minderjährigen Patienten) sollten angewiesen werden, beim Auftreten solcher Anzeichen sofort einen Arzt aufzusuchen. Untersuchungen wie klinische Untersuchungen und Leberfunktionstests sollten sofort durchgeführt werden.

Erkennung von Leberschäden

Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung (siehe Abschnitt 4.3) und anschließend regelmäßig während der ersten sechs Monate der Behandlung durchgeführt werden, insbesondere bei Risikopatienten. Bei Änderungen gleichzeitig verabreichter hepatotoxischer Arzneimittel (Dosissteigerung oder Einführung neuer Arzneimittel) sollte die Leberüberwachung erforderlichenfalls wiederaufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 Risiko für Leberschädigungen bezüglich Salicylaten, anderen Antiepileptika und Cannabidiol). Wie bei anderen Antiepileptika können insbesondere zu Beginn der Behandlung leichte, vorübergehende Anstiege einzelner Leberenzyme beobachtet werden.

Bei Risikopatienten werden umfangreichere biologische Untersuchungen empfohlen. Wichtige Routineuntersuchungen sind Untersuchungen der Proteinsynthese, insbesondere der Prothrombinspiegel. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Prothrombinspiegel des Patienten außergewöhnlich niedrig, insbesondere wenn dies von anderen biologischen Anomalien begleitet wird (signifikante Abnahme von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren, erhöhte Bilirubin- und Transaminasespiegel). Als Vorsichtsmaßnahme sollte auch die Behandlung mit Salicylaten abgebrochen werden, wenn diese gleichzeitig eingenommen werden, da sie denselben Stoffwechselweg durchlaufen.

Falls erforderlich, sollten Dosisanpassungen vorgenommen und die Tests wiederholt werden.

Pankreasschädigung

Natriumvalproat sollte bei Patienten mit Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse mit Vorsicht angewendet werden. Daher sollten Patienten mit akuten Bauchschmerzen sorgfältig untersucht werden. Im Falle einer Pankreatitis sollte die Einnahme von Natriumvalproat abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde über schwere Bauchspeicheldrüsenentzündungen berichtet, die lebensbedrohlich sein können. Kleine Kinder sind besonders gefährdet, das Risiko nimmt mit zunehmendem Alter ab.

Schwere Anfälle, neurologische Anomalien oder die gleichzeitige Einnahme anderer krampflösender Medikamente können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Leberversagen im Zusammenhang mit einer Pankreatitis erhöht das Risiko der Sterblichkeit.

Suizidgedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Natriumvalproat nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe

Abschnitt 4.3). Hyperammonämie

Die Behandlung mit Natriumvalproat kann zu erhöhter Plasma-Ammoniakkonzentration führen (Hyperammonämie). Daher müssen die Plasmaspiegel von Ammoniak und Valproinsäure überwacht werden, wenn Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotension sowie eine Zunahme der Anfallshäufigkeit auftritt. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert werden.

Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor Beginn der Behandlung mit Valproinsäure eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie und Schwere Leberschädigung).

Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie

Die Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie führen kann). Andere Symptome wie Lebertoxizität, hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie einschließlich Kardiomyopathie, Rhabdomyolyse, Fanconi-Syndrom wurden hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet. Ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten mit Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin (siehe auch Abschnitt 4.4 „Bekannte mitochondriale Erkrankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung“ und „Störungen des Harnstoffzyklus

und Risiko für eine Hyperammonämie“), einer Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung, Patienten unter 10 Jahren, gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika.

Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie wie Ataxie, Bewusstseinsstörungen, Erbrechen unverzüglich zu melden. Eine Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden.

Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn der Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt und es keine therapeutische Alternative gibt. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden.

Patienten mit einem bestehenden Carnitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden. Bei diesen Patienten sollte eine Carnitinsupplementierung in Betracht gezogen werden. Siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9.

Verschlechterung des Anfallsleidens

Wie bei anderen Antiepileptika auch kann es unter Valproat bei einigen Patienten anstelle einer Besserung zu einer Verschlechterung von Anfallsfrequenz und -schwere (inklusive Status epilepticus) oder zum Auftreten neuer Anfallsformen kommen. Patienten sollten angewiesen werden, im Falle einer Verschlechterung ihres Anfallsleidens unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz nimmt die Bindung des Valproats an Serumalbumin ab und das Verteilungsvolumen nimmt zu. Die Dosis muss möglicherweise reduziert werden. Bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, kann es erforderlich sein, die Dosis zu erhöhen. Valproat ist dialysierbar (siehe Abschnitt 4.9). Da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen (siehe Abschnitt 4.2)

Lupus erythematodes

Die Anwendung von Natriumvalproat führt nur selten zu Reaktionen des Immunsystems. Dennoch sollte bei Patienten, die Anzeichen von Lupus erythematodes aufweisen, eine Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Schwere Hautreaktionen und Angioödem

Schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und Angioödem wurden im Zusammenhang mit der Behandlung mit Valproat berichtet. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Symptome schwerer Hautreaktionen oder eines Angioödems beobachtet werden, ist eine sofortige Abklärung erforderlich und die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Diagnose einer schweren Hautreaktion oder eines Angioödems bestätigt wird.

Gerinnungsstatus

Gelegentlich kann, insbesondere bei hoher Dosierung, eine verlängerte Blutungszeit und/oder Thrombozytopenie auftreten. Daher sollten Patienten mit ungewöhnlichen Blutungen der Schleimhaut oder verstärkter Neigung zu Hämatomen weiteren Untersuchungen unterzogen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn die Thromboplastinzeit signifikant verlängert ist und gleichzeitig andere Veränderungen der Laborparameter vorliegen, wie Verminderung von Fibrinogen

und Gerinnungsfaktoren (vor allem Faktor VIII) oder Bilirubin oder Leberenzyme erhöht sind. Eine Bestimmung von Thrombozyten, Thromboplastinzeit, Blutungszeit und Fibrinogen wird vor chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen empfohlen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K Antagonisten sollte eine engmaschige Kontrolle der Prothrombinzeit erfolgen.

Gewichtszunahme und polyzystisches Ovarialsyndrom

Wenn Natriumvalproat Frauen und, insbesondere, heranwachsenden Mädchen verabreicht wird, müssen diese auf mögliche Gewichtszunahme und auf Störungen des Menstruationszyklus überwacht werden, weil Natriumvalproat das Risiko für ein polyzystisches Ovarialsyndrom erhöhen kann. Dies beinhaltet Hyperandrogenismus und Anovulation ohne nachweisbare Funktionsstörung der Nebennieren oder der Hypophyse (siehe Abschnitt 4.8).

Natriumvalproat und HI-Virus

In einigen In-vitro-Studien wurde gezeigt, dass Natriumvalproat die Replikation des humanen Immundefektvirus stimuliert. Die klinische Signifikanz ist unklar.

Carbapeneme

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker

Da Natriumvalproat teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive Reaktion bei Tests auf Ketonkörperausscheidung berücksichtigt werden.

Intravenöse Injektion

Eine sorgfältige Injektionstechnik ist erforderlich, um intraarterielle, paravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektionen, die zu Gewebenekrosen führen, zu vermeiden.

Kinder

Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; es sollte nur unter großer Vorsicht und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und nach Möglichkeit als Monotherapie angewendet werden (siehe oben Schwere Leberschädigung, Pankreasschädigung und siehe auch Abschnitt 4.5).

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen (siehe unten) gilt für Kinder:

Vor Behandlungsbeginn, danach 6 Monate lang monatlich und anschließend zweimal in 3-Monats-Intervallen. Weiterhin wird empfohlen, dass die Eltern/Aufsichtspersonen zwischen den Laboruntersuchungen regelmäßigen Telefonkontakt zum behandelnden Arzt haben, um eine frühzeitige Feststellung von toxischen oder anderen klinischen Symptomen sicherzustellen.

Vor Behandlungsbeginn durchzuführende Laboruntersuchungen:

Blutbild einschließlich Thrombozyten, Gerinnungswerte (partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen), Serumamylase, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Eiweiß, Blutzucker.

Laboruntersuchungen während der Behandlung:

Falls keine klinischen Anomalien auftreten, ist die Bestimmung des Blutbildes (einschließlich Thrombozyten) und der Leber-Aminotransferasen ausreichend. Jede zweite Untersuchung sollte jedoch einen Test der Gerinnungsparameter (siehe oben) umfassen.

Nach 12-monatiger Behandlung ohne Anomalien sind zwei bis drei (klinische bzw. Labor-) Untersuchungen pro Jahr im Allgemeinen ausreichend.

Folgendes Zeitschema für klinische und Laboruntersuchungen gilt für Jugendliche und Erwachsene:

Bei Jugendlichen und Erwachsenen ist das Risiko für schwerwiegende oder gar tödliche Komplikationen sehr gering. Wenn eine sorgfältige klinische Untersuchung sowie Laboruntersuchungen vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurden (wie bei Kindern, siehe oben), wird daher empfohlen, das Blutbild (einschließlich Thrombozyten) sowie Leber- und Pankreasfunktionstests in regelmäßigen Abständen durchzuführen, insbesondere während der ersten sechs Monate.

Jedoch sollte sich der behandelnde Arzt nicht ausschließlich auf die Blutbildparameter verlassen, da diese nicht in allen Fällen zwangsläufig abnorm sein müssen. Klinische Anamnese und Untersuchung sind für die Bewertung von entscheidender Bedeutung. Ebenfalls muss berücksichtigt werden, dass die Leberenzymwerte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, in einigen Fällen vorübergehend erhöht sein können, ohne dass Anzeichen für eine Leberfunktionsstörung vorliegen.

Bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken, sollte die Überwachung der Leberfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden (siehe auch Abschnitt 4.5 zum Risiko von Leberschädigungen durch Salicylate, andere Antikonvulsiva einschließlich Cannabidiol).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 41,6 mg Natrium pro Ampulle mit 3 ml Injektionslösung, entsprechend 2,1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 6,0 mmol (138,8 mg) Natrium pro Ampulle mit 10 ml Injektionslösung, entsprechend 6,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Valproinsäure

Bei Kombination von Natriumvalproat mit anderen Antiepileptika sollte beachtet werden, dass eine wechselseitige Beeinflussung der Plasmakonzentrationen möglich ist: enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern dadurch die Wirkung.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin oder Phenobarbital kann die Menge an Metaboliten von Valproinsäure zunehmen. Daher sollten Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig hinsichtlich der Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Plasmakonzentration an freier Valproinsäure linear um etwa 18

%.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben, wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60-100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen, was zu einem fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem potentiell krampfauslösende Wirkung. Eine gleichzeitige Anwendung kann deshalb zu epileptischen Anfällen führen.

Der Plasmaspiegel von Valproat wird bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren wie

Lopinavir oder Ritonavir erniedrigt.

Die Serumkonzentration von Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin, Fluoxetin und Erythromycin erhöht werden. Allerdings wurden auch Fälle beschrieben bei denen die Valproinsäurekonzentration im Serum durch gleichzeitige Gabe von Fluoxetin erniedrigt wurde.

Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva:

Östrogene sind Induktoren von UDP-Glukuronosyltransferase-(UGT-)Isoenzymen, die an der Glukuronidierung von Valproat beteiligt sind. Sie können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitt 4.4). Eine Kontrolle der Valproatserumspiegel sollte in Erwägung gezogen werden.

Auf der anderen Seite besitzt Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt; demzufolge vermindert Valproat nicht die Wirksamkeit von Östrogenen bzw. Gestagenen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.

Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung die Valproatserumspiegel erniedrigen, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Der verordnende Arzt sollte das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle) überwachen und gegebenenfalls eine Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Einige Fallberichte beschreiben eine signifikante Abnahme der Valproatserumspiegel nach Methotrexat-Gabe mit Auftreten von Krampfanfällen. Verordnende Ärzte sollten das klinische Ansprechen überwachen (Krampfanfallkontrolle) und gegebenenfalls die Überwachung der Valproatserumspiegel in Betracht ziehen.

Auswirkungen von Valproinsäure auf andere Arzneimittel

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Natriumvalproat-induzierte Erhöhung der Phenobarbital-Konzentration, was sich in einer verstärkten Sedierung äußern kann. Wenn dies zutrifft, muss die Dosis von Phenobarbital oder Primidon reduziert werden (Primidon wird teilweise zu Phenobarbital metabolisiert).

Valproinsäure kann einen vorübergehenden Anstieg des Spiegels an freiem (nicht gebundenem) Phenytoin verursachen, jedoch wird bei gleichzeitiger Anwendung der Gesamt-Phenytoinspiegel erniedrigt. Dies ist im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung, da die Menge an freiem Phenytoin ausreichend bleibt. Allerdings kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung (siehe Abschnitt 4.8), erhöht werden.

Valproinsäure kann den Spiegel von Carbamazepin-10,11-epoxid bis in den toxischen Bereich erhöhen, obwohl der Carbamazepin-Spiegel innerhalb des therapeutischen Bereichs bleibt. Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss daher die Lamotrigin-Dosis reduziert werden. Das Risiko von Hautreaktionen scheint bei Kombination von Medikamenten, die

Valproinsäure und Lamotrigin enthalten, erhöht zu sein.

Natriumvalproat erhöht die Plasmakonzentration von Ethosuximid, wodurch die Gefahr unerwünschter Wirkungen entsteht. Wenn beide Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, wird eine Kontrolle des Plasmaspiegels von Ethosuximid empfohlen.

Valproinsäure kann den Plasmaspiegel von Rufinamid erhöhen. Dieser Anstieg ist von der Valproinsäurekonzentration abhängig. Insbesondere bei Kindern ist Vorsicht geboten, da der Effekt bei diesen stärker ist.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Felbamat um etwa 50 % erhöhen. Metabolismus und Proteinbindung von anderen Arzneistoffen wie Codein werden ebenfalls beeinträchtigt.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der Plasmaalbuminbindung und hemmte dessen Metabolismus. In Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der freien Diazepam-Fraktion (um 25 %; 20 %) reduziert werden. Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis zu 40 % zur Folge.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.

Der Nimodipin-Spiegel kann bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund einer Hemmung des Metabolismus beträchtlich ansteigen.

In Kombination mit Antipsychotika, MAO-Hemmern, Antidepressiva und Benzodiazepinen kann Valproinsäure die zentral dämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen wird eine klinische Überwachung empfohlen und die Dosierungen sollten gegebenenfalls angepasst werden.

Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin erniedrigen.

Valproinsäure kann zu einem erhöhten Blutspiegel von Propofol führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Valproat sollte eine Dosisreduktion von Propofol in Erwägung gezogen werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Risiko für Leberschädigungen

Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten sollte bei Kindern unter 12 Jahren wegen des Risikos einer Lebertoxizität vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und mehreren Antikonvulsiva erhöht das Risiko von Leberschädigungen, insbesondere bei Kleinkindern. Die gleichzeitige Einnahme von Cannabidiol erhöht die Inzidenz eines Transaminasenanstiegs. In klinischen Studien bei Patienten aller Altersgruppen, die gleichzeitig Cannabidiol in einer Dosierung von 10 bis 25 mg/kg und Valproat erhielten, wurde bei 19 % der Patienten ein ALT-Anstieg um mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwerts festgestellt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat mit anderen Antikonvulsiva mit potenzieller Hepatotoxizität, einschließlich Cannabidiol, sollte eine angemessene Überwachung der Leberfunktion erfolgen, und bei Auftreten signifikanter Anomalien in den Leberparametern sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit induzierenden Arzneimitteln kann das Risiko einer Lebertoxizität und Hyperammonämie erhöhen.

Es ist möglich, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel sowie Alkohol die Lebertoxizität verstärken.

Bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, konnten keine Anzeichen für eine verminderte Plasmakonzentration der oralen Kontrazeptiva festgestellt werden, da Natriumvalproat keine enzyminduzierende Wirkung aufweist.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Topiramat oder Acetazolamid ist über Enzephalopathie und/oder einen Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) berichtet worden. Patienten, die mit diesen beiden Arzneistoffen behandelt werden, sollten sorgfältig hinsichtlich Anzeichen für eine hyperammonämische Enzephalopathie überwacht werden.

Pivalat-konjugierte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Pivalat-konjugierten Arzneimitteln (wie Cefditorenpivoxil, Adefovirdipivoxil, Pivmecillinam und Pivampicillin) sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Carnitindepletion vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4 „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“). Patienten, bei denen eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Hypocarnitinämie überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Natriumvalproat und Antikoagulantien (zum Beispiel Warfarin) oder Acetylsalicylsäure kann die Blutungsneigung erhöhen. Acetylsalicylsäure reduziert ebenfalls die Plasmaproteinbindung von Valproinsäure. Eine regelmäßige Überwachung der Blutgerinnung wird daher empfohlen. Natriumvalproat und Acetylsalicylsäure sollten bei Fieber und Schmerzen nicht gleichzeitig verabreicht werden, insbesondere nicht an Säuglinge und Kleinkinder.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.

Clozapin

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clozapin kann das Risiko für eine Neutropenie und eine clozapininduzierte Myokarditis erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Valproat und Clozapin erforderlich ist, ist eine sorgfältige Überwachung in Bezug auf beide Nebenwirkungen erforderlich

Bei einer Kombinationstherapie mit Lithium sollte die Plasmakonzentration beider Arzneistoffe regelmäßig überwacht werden.

Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Bei Frauen ist Valproat sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Antiepileptika häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung.

Es wurde nachgewiesen, dass Valproat sowohl bei verschiedenen Tierarten als auch beim Menschen die Plazentaschranke durchdringt (siehe Abschnitt 5.2).

Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).

Angeborene Fehlbildungen durch eine Exposition im Mutterleib

Eine Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu angeborenen Fehlbildungen gekommen ist. Dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2–3 %).

Das Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat.

Das Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig, und verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Jedoch lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Fehlbildungen. Zu den häufigsten Arten von Fehlbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Die Exposition gegenüber Valproat in utero kann auch zu Hörschäden bis hin zum Hörverlust aufgrund von Fehlbildungen der Ohren und/oder der Nase (Nebenwirkung) und/oder zu einer direkten toxischen Auswirkung auf die Hörfunktion führen. Die Fallberichte beschreiben sowohl unilateralen als auch bilateralen Hörverlust oder Hörschäden. Der Ausgang wurde nicht in allen Fällen berichtet. Sofern der Ausgang berichtet wurde, trat in den meisten Fällen keine Besserung ein.

Im Mutterleib kann die Exposition gegenüber Valproat zu Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus) führen, die in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet wurden. Diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen.

Neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht.

Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.

Bei Anwendung von Valproat als Monotherapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere

Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:

• Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

  Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Fehlbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Fehlbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.

  Frauen im gebärfähigen Alter

  Östrogenhaltige Mittel

  Östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

  Risiken für Neugeborene

• In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen

  Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

• Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden

Eine retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09-2,07). Das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6

% in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam-Monotherapie-Gruppe. Die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe. Insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden. Außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht).

Als Vorsichtsmaßnahme sollten verschreibende Ärzte männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen.

Bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist. Bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden. Die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden. Es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten einzuholen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Eine begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.

Während einer Therapie mit Natriumvalproat kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigt sein. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn besondere Aufmerksamkeit erforderlich ist, beispielsweise beim Führen von Kraftfahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen, die auf die Anwendung von Valproat Desitin 100 mg/ml Injektionslösung zurückgeführt werden können, schließen alle mit oralen Natriumvalproat-Formen verbundenen Nebenwirkungen ein.

Bei parentereraler Applikation kann darüber hinaus ein Brennen an der Injektionsstelle auftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen für Natriumvalproat sind gastrointestinale Störungen, die bei etwa 20 % der Patienten auftreten. Diese sind für gewöhnlich leicht oder mittelschwer, vorrübergehend und erfordern selten ein Absetzen des Arzneimittels.

Fälle mit schwerwiegender (auch tödlicher) Leberschädigung wurden vor allem bei Kindern, die mit hohen Dosen oder in Kombination mit anderen Antiepileptika behandelt wurden, beobachtet.

Nebenwirkungen wurden aufgrund der Häufigkeit ihres Auftretens gemäß der genannten Konvention wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Myelodysplastisches Syndrom Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4), Leukopenie, Anämie, Hämorrhagie Gelegentlich: Panzytopenie

Selten: Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, Aplasie der roten Zelllinie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose

Sehr selten: verminderte Konzentration von Fibrinogen und/oder Gerinnungsfaktor VIII, gestörte Thrombozytenaggregation, verlängerte Blutungszeit, Lymphozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Angioödem

Selten: Lupus erythematodes, Syndrom der Medikamentenreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)

Nicht bekannt: allergische Reaktionen (siehe hierzu auch “Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“)

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperandrogenismus (Hirsutismus, Virilismus, Akne, Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild und/oder erhöhte Androgenspiegel)

Selten:Hypothyreose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperammonämie*¹

Häufig: Gewichtszunahme (Risikofaktor für ein polyzystisches Ovarialsyndrom, bedarf sorgfältiger Beobachtung, siehe Abschnitt 4.4) oder Gewichtsabnahme, erhöhter Appetit oder Appetitlosigkeit, Hyperinsulinämie, Hyponatriämie, erniedrigte HDL-Cholesterolspiegel

Gelegentlich: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Selten: erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins I, Adipositas Nicht bekannt: Hypocarnitinämie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Aggression*², Agitiertheit*², Aufmerksamkeitsstörungen*², Verwirrtheit, Halluzinationen, Anorexie

Gelegentlich: Reizbarkeit

Selten: abnormales Verhalten*², psychomotorische Hyperaktivität*², Lernschwäche*², Einschlafstörungen

Sehr selten: Psychose, Angst, Depression Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Tremor

Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Benommenheit, Parästhesien, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Nystagmus, Schwindelgefühl, Stupor^*3, Krampfanfall^*3, extrapyramidale Störungen

Gelegentlich: Verschlechterung des Anfallsleidens, Hyperaktivität, Spastizität, Ataxie, Lethargie^*3, Enzephalopathie*⁴, Parkinson-Syndrom (reversibel). Vorübergehendes Koma, in einigen Fällen mit erhöhter Anfallshäufigkeit assoziiert. Veränderte Geschmackswahrnehmung^*5.

Selten: kognitive Störungen, Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie (reversibel nach Absetzen der Medikation), Diplopie, Dysarthrie, Koordinationsstörungen

Nicht bekannt: Sedierung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Hörverlust (reversibel oder irreversibel), Tinnitus Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Pleuraerguss (eosinophil) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Magenschmerzen^*6, Übelkeit^*6, Erbrechen

Häufig: Diarrhoe^*6, Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie), Stomatitits Gelegentlich: Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Verlauf, siehe Abschnitt 4.4)

Selten: Hypersalivation

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Veränderung der Leberwerte

Gelegentlich: Schwerwiegende Leberschädigung*⁷, einschließlich Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hypersensitivität, vorübergehender Haarausfall, Haarlichtung. Bei Nachwachsen lockigeres Haar. Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Exanthem

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme

Nicht bekannt: Hirsutismus (z. B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndroms), Hyperpigmentierung

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Abnahme der Knochendichte^*8, Osteopenie^*8, Osteoporose^*8 und pathologische Frakturen^*8

Selten: Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz Gelegentlich: Nierenversagen

Selten: Fanconi-Syndrom, Enuresis bei Kindern, tubulointerstitielle Nephritis Nicht bekannt: Verschlechterung der Nierenfunktion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Amenorrhoe Gelegentlich: Dysmenorrhö

Selten: polyzystische Ovarien, Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6)

Nicht bekannt: gestörte Spermatogenese (mit reduzierter Spermienanzahl und/oder –motilität) Kongenitale, familiaere und genetische Erkrankungen

Sehr häufig: Angeborene Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Hypothermie

Selten: Entzündung und Schmerzen an der Injektionsstelle^*5, Ödeme

Nicht bekannt: Nach fehlerhafter intraarterieller oder perivenöser Injektion kann es zu Gewebestörungen kommen^*5. Nach intravenöser Gabe kann Schwindel auftreten^*5.

Untersuchungen

Selten: erniedrigte Konzentration von Gerinnungsfaktoren (mindestens einer), veränderte Resultate in Koagulationstests (wie verlängerter Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thomboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR, siehe Abschnitt 4.4 und 4.6), Biotin/Biotinidase-Mangel

Nicht bekannt: Veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter, erworbene Pelger-Huët-Anomalie Erworbene Pelger-Huët-Anomalie wurde in Fällen mit und ohne myelodysplastischem Syndrom berichtet.

*1 Es wurden auch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 „Störungen des Harnstoffzyklus und Risiko für eine Hyperammonämie“ und „Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie“).

*² Diese Nebenwirkungen wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

*3 Fälle von Stupor und Teilnahmslosigkeit sind manchmal mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden, deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildet. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital und Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.

*⁴ In gelegentlichen Fällen wurde kurz nach der Anwendung valproinsäurehaltiger Arzneimittel eine Enzephalopathie unbekannter Pathogenese beobachtet, die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel war. Dabei wurde in einigen Fällen ein erhöhter Ammoniakspiegel sowie bei Kombination mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. In Einzelfällen, vor allem bei höherer Dosierung oder bei Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, traten chronische Enzephalopathien auf. Diese waren vergesellschaftet mit neurologischen Symptomen sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen, deren Ätiologie ebenfalls nicht ausreichend geklärt ist.

*⁵ Diese Nebenwirkungen wurden nur nach parenteraler Verabreichung beobachtet.

*6 Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Diarrhö treten bei einigen Patienten zu Anfang der Behandlung auf. Diese Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb einiger Tage und erfordern keine Beendigung der Behandlung. Übelkeit wurde außerdem einige Minuten nach intravenöser Injektion beobachtet; diese verschwindet innerhalb weniger Minuten.

*⁷ Besondere Aufmerksamkeit muss auf folgende Anzeichen einer Leberschädigung gerichtet werden: Verringerung der antiepileptischen Wirkung, die durch erneutes Auftreten oder Zunahme epileptischer Anfälle gekennzeichnet ist, körperliches Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit oder wiederholtes Erbrechen, Oberbauchbeschwerden unklarer Genese, generalisierte oder lokalisierte Ödembildung, Hörverlust, Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Unruhe und Bewegungsstörungen. In sehr seltenen Fällen wurden auch eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse mit ähnlichen klinischen Merkmalen beobachtet. Säuglinge und Kleinkinder sollten hinsichtlich dieser klinischen Anzeichen sorgfältig überwacht werden. Sind die oben erwähnten Symptome anhaltend oder schwerwiegend, sind neben einer gründlichen klinischen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen durchzuführen (siehe Kapitel 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

*8 Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Natriumvalproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mechanismus, über den Natriumvalproat den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil von Valproat bei Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Einige Nebenwirkungen sind jedoch schwerwiegender oder treten hauptsächlich bei Kindern auf. Für Kleinkinder und Kinder unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko schwerwiegender Leberschäden. Bei jungen Kindern besteht außerdem ein besonderes Risiko einer Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression, Agitiertheit, Aufmerksamkeitsstörungen, abnormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität und Lernschwäche werden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei der Bewertung von Intoxikationen sollte immer die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation aufgrund der Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise bei Selbstmordversuchen, in Erwägung gezogen werden.

Im Referenzbereich (340-700 µmol / l) weist Valproinsäure eine relativ geringe Toxizität auf. In der Literatur wurden Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierung mit tödlichem Ausgang berichtet.

Symptome der Überdosierung

Die Symptome einer Intoxikation sind: Verwirrtheitszustände, Sedierung bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- oder Areflexie. Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre und respiratorische Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypocalcämie und Hypernatriämie wurden ebenfalls in Einzelfällen beobachtet. Hohe Serumspiegel rufen bei Erwachsenen und Kindern abnorme neurologische Reaktionen und Verhaltensänderungen hervor.

Aufgrund des in der Valproatformulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.

Therapie der Überdosierung

Der klinische und psychische Zustand des Patienten, seine Atemwegs- und Herzfunktion (EKG, Telemetrie) sollten überwacht werden, wie auch Laborparameter inklusive Elektrolyten, Säure-Base-Gleichgewicht, hämatologischen und renalen Parametern sowie Leberwerten. Der Patient muss engmaschig überwacht und wenn nötig rasch behandelt werden. Nach oraler Einnahme kann die Absorption durch die Gabe von Aktivkohle vermindert werden; dies sollte bei der oralen Einnahme einer Überdosierung daher immer in Betracht gezogen werden. Es ist darauf zu achten, Aspiration in Zusammenhang mit den Maßnahmen zur Verhinderung der Absorption zu vermeiden, möglicherweise mit der Unterstützung eines Anästhesisten. Im Falle einer Vergiftung sollte der Patient normale unterstützende und symptomatische Behandlung erhalten. Zusätzlich muss auf eine ausreichende Harnmenge geachtet werden. In schweren Fällen kann Hämodialyse und Hämoperfusion die Elimination erhöhen. In einigen Fällen von Überdosierung wurde Naloxon mit gutem Erfolg eingesetzt.

Im Falle einer Valproat-Überdosierung, die zu einer Hyperammonämie führt, kann Carnitin intravenös verabreicht werden, um zu versuchen, den Ammoniakspiegel zu normalisieren.