Vizimpro® 15 mg Filmtabletten

Vizimpro als Monotherapie wird angewendet für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, epidermal growth factor receptor, EGFR).

Die Behandlung mit Vizimpro sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Der EGFR-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Behandlung mit Dacomitinib festgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Vizimpro beträgt 45 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Eintreten unannehmbarer Toxizität.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur selben Zeit einzunehmen. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern am nächsten Tag die nächste verordnete Dosis zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können Dosisanpassungen erforderlich werden. Falls eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Dosis von Vizimpro wie in Tabelle 1 angeführt reduziert werden. Leitlinien für Dosisanpassungen und die Behandlung spezifischer Nebenwirkungen finden sich in Tabelle 2 (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1. Für Vizimpro empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

Tabelle 2. Dosisanpassungen und Behandlung bei Nebenwirkungen von Vizimpro

• Aussetzen von Dacomitinib während der diagnostischen Bewertung auf ILD/ Pneumonitis.

• Endgültiges Absetzen von Dacomitinib bei Bestätigung von ILD/ Pneumonitis.

• Bei Diarrhö Grad 1 keine Dosisanpassung erforderlich. Einleitung einer Behandlung mit Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) bei erstem Auftreten einer Diarrhö. Hinweis auf ausreichende orale Flüssigkeitsaufnahme während der Diarrhö.

• Falls sich eine Diarrhö Grad 2 nicht innerhalb von 24 Stunden unter der Behandlung mit Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) und ausreichender oraler Flüssigkeitsaufnahme auf einen Grad ≤ 1 verbessert, ist die Behandlung mit Dacomitinib auszusetzen. Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit Dacomitinib auf derselben Dosisstufe wiederaufnehmen oder Dosisreduktion um 1 Dosisstufe in Betracht ziehen.

• Bei Diarrhö Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib aussetzen. Mit Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) sowie ausreichender oraler Flüssigkeitszufuhr bzw. intravenösem Ausgleich des Flüssigkeits- oder Elektrolytverlusts behandeln. Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit Dacomitinib mit Dosisreduktion um 1 Dosisstufe

• Bei Ausschlag oder erythematösen Hauterkrankungen Grad 1 keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten (z. B. Antibiotika, topische Steroide und Emollienzien).

• Bei exfoliativen Hauterkrankungen Grad 1 keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten (z. B. orale Antibiotika und topische Steroide).

• Bei Ausschlag, erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen Grad 2 keine Dosisanpassung erforderlich. Behandlung einleiten oder zusätzliche Behandlung durchführen (z. B. orale Antibiotika und topische Steroide).

• Falls Ausschlag, erythematöse oder exfoliative Hauterkrankungen Grad 2 trotz Behandlung über 72 Stunden fortbestehen, Behandlung mit Dacomitinib aussetzen. Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit Dacomitinib auf derselben Dosisstufe wiederaufnehmen oder Dosisreduktion um 1 Dosisstufe in Betracht ziehen.

• Bei Ausschlag, erythematösen oder exfoliativen Hauterkrankungen Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib aussetzen. Behandlung einleiten oder fortsetzen und/ oder zusätzliche Behandlung durchführen (z. B. orale oder intravenöse Breitspektrumantibiotika und topische Steroide). Bei Erholung auf Grad ≤ 1 Behandlung mit

• Bei Nebenwirkungen Grad 1 oder 2 keine Dosisanpassung erforderlich.

• Bei Nebenwirkungen Grad ≥ 3 Behandlung mit Dacomitinib bis zum Rückgang der Symptomatik auf Grad ≤ 2 aussetzen. Bei Erholung Behandlung mit Dacomitinib mit Dosisreduktion um 1 Stufe

Besondere Patientengruppen

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Die Anfangsdosis von Vizimpro sollte bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberinsuffizienz auf 30 mg einmal täglich angepasst werden. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis frühestens nach 4 Behandlungswochen auf 45 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl]

≥ 30 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) liegen nur begrenzte Daten vor. Zu

Hämodialyse-Patienten liegen keine Daten vor. Somit können für keine dieser Patientenpopulationen Dosisempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Vizimpro erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vizimpro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Vizimpro ist zum Einnehmen vorgesehen. Die Tabletten werden mit oder ohne eine Mahlzeit mit Wasser eingenommen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Beurteilung des EGFR-Mutationsstatus

Es ist wichtig, dass für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus eines Patienten ein gut validierter und robuster Test gewählt wird, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

ILD/ Pneumonitis, die tödlich verlaufen könnte, wurde bei Patienten unter Vizimpro berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Studien zu Patienten mit ILD in der Vorgeschichte liegen nicht vor.

Alle Patienten mit akutem Auftreten oder unerklärlicher Verschlechterung pulmonaler Symptome (z. B. Atemnot, Husten, Fieber) sollten sorgfältig untersucht werden, um eine ILD/ Pneumonitis

auszuschließen. Bis zum Vorliegen der Ergebnisse sollte die Behandlung mit Dacomitinib ausgesetzt werden. Falls ILD/ Pneumonitis bestätigt wird, ist Dacomitinib dauerhaft abzusetzen und bei Bedarf eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö

Unter der Behandlung mit Vizimpro wurde sehr häufig Diarrhö berichtet, einschließlich schwerwiegender Fälle (siehe Abschnitt 4.8). Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Niereninsuffizienz führen, die tödlich verlaufen könnte, wenn sie nicht angemessen behandelt wird.

Diarrhö sollte ab dem Auftreten der ersten Anzeichen proaktiv behandelt werden, vor allem innerhalb der ersten 2 Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit Dacomitinib, einschließlich einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr in Kombination mit Antidiarrhoika. Die Behandlung ist bis zum Ausbleiben dünnen Stuhls über einen Zeitraum von 12 Stunden fortzusetzen. Antidiarrhoika (z. B. Loperamid) sollten verwendet und die Dosis bei Bedarf bis zur höchsten empfohlenen und zugelassenen Dosis erhöht werden. Möglicherweise wird eine Unterbrechung der Behandlung

und/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib erforderlich. Für eine ausreichende orale Flüssigkeitsaufnahme der Patienten ist zu sorgen. Bei dehydrierten Patienten kann eine intravenöse Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenwirkungen der Haut

Unter einer Behandlung mit Vizimpro wurde bei Patienten über Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vorbeugung trockener Haut wird eine Behandlung mit einer Feuchtigkeitscreme eingeleitet. Bei Entwicklung eines Ausschlags ist eine Behandlung mit topischen Antibiotika, Emollienzien und topischen Steroiden erforderlich. Bei Patienten mit Entwicklung exfoliativer Hauterkrankungen wird eine Behandlung mit oralen Antibiotika und topischen Steroiden eingeleitet. Bei einer Verschlechterung solcher Erkrankungen auf einen Schweregrad ≥ 2 kann eine zusätzliche Behandlung mit oralen oder intravenösen Breitspektrumantibiotika in Betracht gezogen werden. Ausschlag sowie erythematöse und exfoliative Hauterkrankungen können in Hautbereichen, die Sonneneinstrahlung ausgesetzt sind, auftreten oder sich dort verschlimmern. Empfehlen Sie Patienten schützende Kleidung

und Sonnenschutzmittel, bevor sie sich der Sonne aussetzen. Möglicherweise wird eine Unterbrechung der Behandlung und/ oder Dosisreduktion von Dacomitinib (siehe Abschnitt 4.2) erforderlich.

Lebertoxizität und erhöhte Transaminasen

Erhöhte Transaminasen (Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Transaminasen erhöht) wurden während der Behandlung mit Vizimpro berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 4 Patienten (1,6 %) der mit 45 mg Dacomitinib täglich behandelten NSCLC-Patienten wurden einzelne Fälle von Lebertoxizität berichtet. Im gesamten Studienprogramm zu Dacomitinib kam es bei einem Patienten zu einem tödlichen Leberversagen. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Überwachung der Leberwerte empfohlen. Bei Patienten, deren Transaminasewerte unter Behandlung mit Dacomitinib stark ansteigen, sollte die Behandlung mit Dacomitinib unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimittel mit Metabolisierung über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2D6 (CYP2D6)

Vizimpro kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöhen (bzw. die Exposition gegenüber aktiven Metaboliten verringern). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, sollte vermieden werden, es sei denn, solche Arzneimittel werden als notwendig erachtet (siehe

Abschnitt 4.5).

Sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern (proton pump inhibitors, PPI) mit Dacomitinib sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit Wirkstoffen, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Die Wasserlöslichkeit von Dacomitinib ist pH-abhängig. Ein niedriger (saurer) pH-Wert führt zu einer besseren Löslichkeit. Daten aus einer Studie an 24 gesunden Teilnehmern wiesen darauf hin, dass eine gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis 45 mg Dacomitinib mit dem PPI Rabeprazol 40 mg einmal täglich für 7 Tage zu einer Verringerung der Cmax, AUC0–96h (Fläche unter der Konzentrations-Zeit- Kurve von 0–96 Stunden) und AUCinf (AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich) (n = 14) von Dacomitinib um jeweils etwa 51 %, 39 % bzw. 29 % im Vergleich zu einer Einzeldosis 45 mg Dacomitinib allein führte. Während der Behandlung mit Dacomitinib sollten PPI vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Basierend auf Ergebnissen einer Beobachtung von 8 Patienten aus Studie A7471001 gab es keine offensichtliche Auswirkung einer Anwendung lokaler Antazida auf die Cmax und AUCinf von Dacomitinib. Basierend auf gepoolten Patientendaten gab es keinen offensichtlichen Effekt von Histamin-2-(H2)-Rezeptorantagonisten auf die niedrigste Konzentration von Dacomitinib im Steady State (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 86 % (90 %-KI: 73; 101). Lokale Antazida und

H2-Rezeptorantagonisten können bei Bedarf verwendet werden. Dacomitinib sollte 2 Stunden vor oder mindestens 10 Stunden nach der Einnahme von H2-Rezeptorantagonisten gegeben werden.

Gleichzeitige Anwendung von Dacomitinib mit CYP2D6-Substraten

Eine gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis 45 mg Dacomitinib erhöhte die mittlere Exposition (AUClast und Cmax) gegenüber Dextromethorphan, einem CYP2D6-Probensubstrat, um jeweils 855 % bzw. 874 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dextromethorphan. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Dacomitinib die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die vorrangig über CYP2D6 metabolisiert werden, erhöht (bzw. die Exposition gegenüber aktiven Metaboliten verringert). Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die gleichzeitige Anwendung von solchen Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollte sie gemäß den Dosierungsempfehlungen in der jeweiligen Fachinformation in Bezug auf die gleichzeitige Anwendung starker CYP2D6-Inhibitoren erfolgen.

Auswirkungen von Dacomitinib auf Arzneimitteltransporter

Basierend auf In-vitro-Daten könnte Dacomitinib in klinisch relevanter Konzentration möglicherweise die Aktivität von P-Glykoprotein (P-gp) (im Magen-Darm-Trakt [gastrointestinal, GI]), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) (systemisch und GI) und organischer Kationentransporter (OCT)1 hemmen (siehe Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Schwangerschaftsverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Vizimpro eine Schwangerschaft zu vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten während und für mindestens 17 Tage (5 Halbwertszeiten) nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dacomitinib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zeigten eine begrenzte Reproduktionstoxizität (geringere Körpergewichtszunahme und Futteraufnahme der Muttertiere bei Ratten und Kaninchen sowie geringeres fetales Körpergewicht und höhere Inzidenz nicht ossifizierter Mittelfußknochen nur bei Ratten, siehe Abschnitt 5.3). Auf der Grundlage seines Wirkmechanismus kann Dacomitinib bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Dacomitinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Patientinnen, die Dacomitinib während der Schwangerschaft einnehmen oder während der Einnahme von Dacomitinib schwanger werden, sollten über die möglichen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dacomitinib oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Kind bei einer Exposition gegenüber Dacomitinib sollte Müttern während der Behandlung mit diesem Arzneimittel vom Stillen abgeraten werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Dacomitinib durchgeführt. Präklinische Sicherheitsstudien zeigten eine reversible Epithelatrophie in Zervix und Vagina von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Vizimpro hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die unter der Behandlung von Dacomitinib unter Müdigkeit oder Nebenwirkungen der Augen leiden, sollten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die mediane Dauer der Behandlung mit Vizimpro im gesamten gepoolten Datensatz betrug 66,7 Wochen.

Die häufigsten (> 20 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö (88,6 %), Ausschlag (79,2 %), Stomatitis (71,8 %), Nagelerkrankung (65,5 %), trockene Haut

(33,3 %), verminderter Appetit (31,8 %), Konjunktivitis (24,7 %), erniedrigtes Gewicht (24,3 %), Alopezie (23,1 %), Pruritus (22,4 %), Transaminasen erhöht (22,0 %) und Übelkeit (20,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, waren Diarrhö (2,0 %), interstitielle Lungenerkrankung (1,2 %), Ausschlag (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).

Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, wurden bei 52,2 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 5 %) angegebenen Gründe für Dosisreduktionen aufgrund einer beliebigen Nebenwirkung bei Patienten unter Dacomitinib waren Ausschlag (32,2 %), Nagelerkrankung (16,5 %) und Diarrhö (7,5 %).

Nebenwirkungen, die zum endgültigen Absetzen führten, wurden bei 6,7 % der mit Dacomitinib behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten (> 0,5 %) angegebenen Gründe für ein endgültiges Absetzen in Verbindung mit Nebenwirkungen bei Patienten unter Dacomitinib waren: Ausschlag

(2,4 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,0 %) und Diarrhö (0,8 %). Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 werden Nebenwirkungen von Vizimpro aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden, und die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3. In klinischen Studien zu Dacomitinib berichtete Nebenwirkungen (n = 255)

Daten basierend auf Pool aus 255 Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien Vizimpro 45 mg einmal täglich als Anfangsdosis für die Erstlinienbehandlung von NSCLC mit aktivierenden Mutationen im

EGF-Rezeptor erhielten.

* Tödliche Ereignisse wurden berichtet.

^a Hypokaliämie umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen (preferred terms, PTs): Kalium im Blut erniedrigt, Hypokaliämie.

b Konjunktivitis umfasst folgende PTs: Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, nichtinfektiöse Konjunktivitis.

c Interstitielle Lungenerkrankung umfasst folgende PTs: interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis.

d Stomatitis umfasst folgende PTs: aphthöses Ulkus, Cheilitis, Mundtrockenheit, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.

e Ausschlag (auch als Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen bezeichnet) umfasst folgende PTs: Akne, akneiforme Dermatitis, Erythem, Erythema multiforme, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.

f Trockene Haut umfasst folgende PTs: trockene Haut, Xerose.

g Pruritus umfasst folgende PTs: Pruritus, Ausschlag mit Juckreiz.

h Nagelerkrankung umfasst folgende PTs: einwachsender Nagel, Nagelbettblutung, Nagelbettentzündung, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie.

i Exfoliation der Haut (auch als exfoliative Hauterkrankungen bezeichnet) umfasst folgende PTs: exfoliativer Ausschlag, Exfoliation der Haut.

j Transaminasen erhöht umfasst folgende PTs: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Transaminasen erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der Studie ARCHER 1050 auftraten, sind in Tabelle 4 nach dem Schweregrad gemäß allgemeiner Toxizitätskriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) zusammengefasst.

Tabelle 4. Sehr häufige Nebenwirkungen in der Phase-3-Studie ARCHER 1050 (n = 451)

a Es wurden nur Nebenwirkungen mit einer Inzidenz ≥ 10 % im Dacomitinib-Arm berücksichtigt.

b Hypokaliämie umfasst folgende bevorzugte Bezeichnungen (PTs): Kalium im Blut erniedrigt, Hypokaliämie.

c Konjunktivitis umfasst folgende PTs: Blepharitis, Konjunktivitis, trockenes Auge, nichtinfektiöse Konjunktivitis.

d Im Dacomitinib-Arm wurde 1 tödliches Ereignis berichtet.

e Stomatitis umfasst folgende PTs: aphthöses Ulkus, Cheilitis, Mundtrockenheit, Schleimhautentzündung, Mundulzeration, Mundschmerzen, Schmerzen im Oropharynx, Stomatitis.

f Ausschlag umfasst folgende PTs: Akne, akneiforme Dermatitis, Erythem, Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.

g Trockene Haut umfasst folgende PTs: trockene Haut, Xerose.

h Pruritus umfasst folgende PTs: Pruritus, Ausschlag mit Juckreiz.

i Nagelerkrankung umfasst folgende PTs: einwachsender Nagel, Nagelverfärbung, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie.

j Transaminasen erhöht umfasst folgende PTs: Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Transaminasen erhöht.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis wurden bei 2,7 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Nebenwirkungen in Form von ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet, einschließlich eines tödlichen Ereignisses (0,4 %, siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode einer ILD/ Pneumonitis beliebigen Grads betrug

16 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode einer ILD/ Pneumonitis betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 16 Wochen. Die mediane Dauer einer ILD/ Pneumonitis jeglichen Grads betrug 13 Wochen. Die Dauer einer ILD/ Pneumonitis Grad ≥ 3 betrug 1,5 Wochen (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö

Diarrhö war die häufigste berichtete Nebenwirkung bei Patienten, die Vizimpro erhielten (88,6 %).

Diarrhö Grad ≥ 3 wurde bei 9,4 % der Patienten als Nebenwirkung berichtet. In einer klinischen Studie kam es bei einem Patienten (0,4 %) zu einem tödlichen Verlauf (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Diarrhö beliebigen Grads betrug 1 Woche. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode einer Diarrhö betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten,

2 Wochen. Die mediane Dauer von Diarrhö jeglichen Grads betrug 20 Wochen. Die Dauer von Diarrhö Grad ≥ 3 betrug 1 Woche (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen der Haut

Nebenwirkungen in Form von Ausschlag bzw. erythematösen und exfoliativen Hauterkrankungen wurden bei jeweils 79,2 % und 5,5 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Nebenwirkungen der Haut hatten den Grad 1 bis 3. Ausschlag und erythematöse Hauterkrankungen Grad 3 waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen des Grads 3 (25,5 %). Exfoliative Hauterkrankungen

Grad 3 wurden bei 0,8 % der Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grads betrug etwa 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten,

7 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen beliebigen Grads betrug 53 Wochen. Die mediane Dauer von Ausschlag und erythematösen Hauterkrankungen Grad ≥ 3 betrug 2 Wochen. Die mediane Dauer bis zur ersten Episode exfoliativer Hauterkrankungen beliebigen Grads betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode exfoliativer Hauterkrankungen betrug 6 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen jeglichen Grads betrug 10 Wochen. Die mediane Dauer exfoliativer Hauterkrankungen Grad ≥ 3 betrug

2 Wochen.

Erhöhte Transaminasen

Erhöhte Transaminasen (Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Transaminasen erhöht) wurden bei 22,0 % der Patienten berichtet, die Vizimpro erhielten. Sie wiesen einen Grad 1 bis 3 auf, wobei in den meisten Fällen ein Grad 1 vorlag (18,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die mediane Dauer bis zur ersten Episode erhöhter Transaminasen beliebigen Grads betrug etwa 12 Wochen. Die mediane Dauer bis zur schlimmsten Episode erhöhter Transaminasen betrug bei Patienten, die Dacomitinib erhielten, 12 Wochen. Die mediane Dauer erhöhter Transaminasen jeglichen Grads und des Grads ≥ 3 betrug 11 Wochen bzw. 1 Woche.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die bei Dosen über 45 mg einmal täglich am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren hauptsächlich Nebenwirkungen des Magen-Darm-Trakts, der Haut und des Gesundheitszustands insgesamt (z. B. Fatigue, Unwohlsein und Gewichtsverlust).

Ein Antidot für Dacomitinib ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Dacomitinib-Überdosierung sollte aus einer symptomatischen Therapie und allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen.