CYSTAGON 150 mg Hartkapseln

CYSTAGON ist zur Behandlung der nachgewiesenen nephropathischen Cystinose bei Kindern und Erwachsenen indiziert. Cysteamin bremst die Anhäufung von Cystin in bestimmten Zellen (z. B. Leukozyten, Muskel- und Leberzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cystinose; bei frühzeitigem Behandlungsbeginn verzögert CYSTAGON die Entstehung eines Nierenversagens.

Die Einleitung der CYSTAGON-Therapie sollte unter der Kontrolle eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit nephropathischer Cystinose verfügt.

Das therapeutische Ziel besteht darin, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein zu halten. Der Cystingehalt der Leukozyten muß regelmäßig gemessen werden, um die Dosierung optimal anzupassen. Der leukozytäre Cystingehalt sollte 5-6 Stunden nach Verabreichung der CYSTAGON-Verabreichung bestimmt und in der Anfangsphase der Therapie häufig kontrolliert werden (z. B. monatlich); sobald eine stabile Dosierung ermittelt wurde, kann die Bestimmung alle 3- 4 Monate erfolgen.

• Bei Kindern bis zu 12 Jahren muss CYSTAGON auf Basis der Körperoberfläche (g/m²/Tag) dossiert werden. Die empfohlene Dosierung beträgt 1,30 g/m²/Tag der freien Cysteamin-Base, verteilt auf 4 Tagesgaben.

• Bei Patienten über 12 Jahren und mit einem Körpergewicht über 50 kg wird eine Dosierung von 2 g/Tag empfohlen, verteilt auf 4 Tagesgaben.

  Zu Therapiebeginn sollte die Dosierung 1/4 bis 1/6 der erwarteten Erhaltungsdosis betragen und anschließend über einen Zeitraum von 4-6 Wochen erhöht werden, um Unverträglichkeitsreaktionen zu vermeiden. Die Dosis sollte erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt und der Cystingehalt der Leukozyten weiterhin über 1 nmol Hemicystin/mg Protein liegt; die maximale CYSTAGON-Dosierung, die in klinischen Studien verwendet wurde, beträgt 1,95/m²/Tag.

  Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen (vergl. Abschnitt 4.4).

  Die Magen-Darm-Verträglichkeit von Cysteamin ist besser, wenn das Arzneimittel während oder unmittelbar nach der Aufnahme von Nahrung eingenommen wird.

  Bei Kindern im Alter bis zu sechs Jahren, bei denen ein Aspirationsrisiko besteht, werden die Hartkapseln geöffnet und der Inhalt über die Nahrung gestreut. Erfahrungsgemäß sind Lebensmittel

  wie Milch und Kartoffeln sowie andere stärkehaltige Produkte gut geeignet, um mit dem Pulver vermengt zu werden. Säurehaltige Getränke wie z. B. Orangensaft sollten dagegen vermieden werden, da sich das Pulver in ihnen schlecht löst und ausfallen kann.

  Hämodialyse-Patienten und transplantierte Patienten:

  Gelegentlich wurde festgestellt, daß Dialyse-Patienten bestimmte Cysteamin-Formen weniger gut vertragen (d.h. es treten mehr Nebenwirkungen auf). Bei diesen Patienten ist eine engmaschigere Kontrolle des leukozytären Cystingehalts erforderlich.

  Patienten mit Leberinsuffizienz:

  Bei diesen Patienten ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Der leukozytäre Cystingehalt sollte jedoch regelmäßig kontrolliert werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Verwendung von CYSTAGON ist während der Stillzeit kontraindiziert. Da CYSTAGON im Tier teratogen ist, sollte CYSTAGON nicht in der Schwangerschaft, vor allem nicht während des ersten Trimesters , verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (siehe Abschnitt 4.6 und Abschnitt 5.3).

CYSTAGON ist bei Patienten kontraindiziert, die gegenüber Penicillamin eine Überempfindlichkeit entwickelt haben.

Die CYSTAGON-Therapie muss unmittelbar nach Bestätigung der Diagnose einer nephropathischen Cystinose beginnen, damit eine maximale therapeutische Wirksamkeit erreicht wird.

Diese Diagnose muss sowohl klinisch als auch klinisch-chemisch (Messung des Cystingehalts der Leukozyten) gesichert sein.

Bei Kindern wurde unter einer Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Cysteamin- Präparaten (Cysteaminchlorhydrat oder Cystamin oder Cysteaminbitartrat), die meist die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m² überschritten, über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem Ehlers- Danlos-Syndrom und Gefäßstörungen im Bereich der Ellbogen berichtet. Diese Hautläsionen waren mit vaskulärer Profileration, Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert.

Es wird deshalb empfohlen, regelmäßige Hautuntersuchungen durchzuführen und bei Bedarf Röntgenkontrollen der Knochen in Erwägung zu ziehen. Zudem ist den Patienten oder den Eltern zu raten, die Haut immer wieder selbst zu untersuchen. Sollten ähnliche Haut- oder Knochenanomalien auftreten, empfiehlt sich eine Reduzierung der CYSTAGON-Dosis.

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m²/Tag wird nicht empfohlen (vergl. Abschnitt 4.2. und 4.8).

Es sollten regelmäßige Kontrollen des Blutbildes durchgeführt werden.

Bislang wurde nicht nachgewiesen, dass oral verabreichtes Cysteamin die Anreicherung von Cystinkristallen im Auge verhindert. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke Cysteamin- haltige Augenlösungen erhalten, diese weiterverwenden.

Im Gegensatz zu Phosphocysteamin enthält CYSTAGON kein Phosphat. Die meisten Patienten erhalten Phosphat-Supplemente; die Dosierung dieser Supplemente muss unter Umständen geändert werden, wenn Phosphocysteamin durch CYSTAGON ersetzt wird.

Kinder unter sechs Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten CYSTAGON Hartkapseln erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Den Trockenmittelbehälter in der Flasche nicht schlucken.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

CYSTAGON kann in Kombination mit den zur Behandlung des Fanconi-Syndroms erforderlichen Elektrolyt- und Mineralstoffsupplementen sowie mit Vitamin D und Schilddrüsenhormonen gegeben werden. Indomethacin und CYSTAGON wurden bei einigen Patienten gleichzeitig verabreicht. Bei nierentransplantierten Patienten wurden Behandlungen gegen die Abstoßung des Transplantats bei gleichzeitiger Anwendung von Cysteamin eingesetzt.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Cysteaminbitartrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Auswirkung einer unbehandelten Cystinose auf die Schwangerschaft ist ebenfalls nicht bekannt.

Aus diesem Grund sollte CYSTAGON nicht in der Schwangerschaft, vor allem nicht während des ersten Trimesters, verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden, und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Cysteamin verbundene teratogene Risiko aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob CYSTAGON mit der humanen Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der Resultate von tierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen Jungtieren (siehe Abschnitt 5.3) ist das Stillen bei Frauen, die mit CYSTAGON behandelt werden, kontraindiziert.

CYSTAGON hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

CYSTAGON kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Behandlung sollten die Patienten solange keine potentiell gefährlichen Tätigkeiten verrichten, bis bekannt ist, welches ihre individuellen Reaktionen auf das Arzneimittel sind.

Es kann davon ausgegangen werden, dass bei ca. 35% der Patienten Nebenwirkungen auftreten. Diese betreffen in der Hauptsache den Verdauungstrakt und das zentrale Nervensystem. Wenn diese Nebenwirkungen zu Beginn der Cysteamin-Therapie auftreten, kann die Verträglichkeit unter Umständen verbessert werden, indem die Behandlung vorübergehend abgesetzt und anschließend schrittweise wieder aufgenommen wird.

Bekannte unerwünschte Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis ≤1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtet wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom, die innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der Therapie auftraten und die sich nach Abbruch der Behandlung fortschreitend erholt haben. In einigen Fällen zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse Glomerulonephritis des Nierenallotransplantats und eine allergische interstitielle Nephritis.

Bei Kindern, die eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Cysteamin- Präparaten (Cysteaminchlorhydrat oder Cystamin oder Cysteaminbitartrat) erhielten, die meist die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m² überschritten, wurde über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem Ehlers-Danlos-Syndrom sowie Gefäßstörungen im Bereich der Ellbogen berichtet.

In einigen Fällen waren diese Hautläsionen mit vaskulärer Proliferation, Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei einer Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten Knochenerkrankungen handelte es sich um X-Beine, Beinschmerzen und Überstreckung der Gelenke sowie Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose.

In den Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, ließen die Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatose schließen.

Ein Patient verstarb anschließend an den Folgen einer akuten Zerebralischämie mit ausgeprägter Vaskulopathie.

Bei einigen Patienten bildeten sich die Hautläsionen an den Ellbogen nach einer Reduktion der CYSTAGON-Dosis zurück. Für Cysteamin wird ein Wirkungsmechanismus postuliert, der in die Vernetzung der Kollagenfasern eingreift (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Überdosierung von Cysteamin kann es zu progressiver Lethargie kommen.

Im Falle einer Überdosierung, ist eine entsprechende Überwachung bzw. Unterstützung von Atmung und Herz-Kreislauf-System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Cysteamin durch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.