Luveris 75 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Luveris wird zusammen mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) zur Stimulation der Follikelreifung bei erwachsenen Frauen angewendet, die einen schweren Mangel an luteinisierendem Hormon (LH) und FSH aufweisen.

Eine Behandlung mit Luveris muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Dosierung

Bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Anwendung von Luveris zusammen mit FSH die Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschließender endgültiger Reifung nach Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG). Luveris muss über einen bestimmten Zeitraum täglich zusammen mit FSH injiziert werden. Falls die Patientin unter einer Amenorrhoe leidet und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann jederzeit mit der Behandlung begonnen werden.

Luveris sollte gleichzeitig mit Follitropin alfa angewendet werden.

Üblicherweise wird die Therapie mit 75 I.E. Lutropin alfa (d.h. mit einer Durchstechflasche Luveris) und 75 bis 150 I.E. FSH täglich begonnen. Die Behandlung sollte dem individuellen Ansprechen der Patientin angepasst werden, welches durch Bestimmung der Follikelgröße im Ultraschall und durch Messung des Östrogenspiegels beurteilt wird.

In klinischen Studien wurde belegt, dass Luveris die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa erhöht. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte die Anpassung der Dosierung

vorzugsweise in Intervallen von 7 bis 14 Tagen und in Schritten von 37,5 bis 75 I.E. erfolgen. Es ist möglich, die Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen auszudehnen.

Nach erfolgreicher Stimulation werden 24 bis 48 Stunden nach der letzten Injektion von Luveris und FSH einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5 000 I.E. bis 10 000 I.E. hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der Injektion von hCG und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination oder, abhängig von der ärztlichen Einschätzung des Falles, ein anderes medizinisch assistiertes Reproduktionsverfahren durchgeführt werden.

Eine Unterstützung der Lutealphase kann in Betracht gezogen werden, da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus-luteum-Insuffizienz

führen kann.

Bei überschießender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Luveris bei älteren Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Luveris bei älteren Patienten sind nicht erwiesen.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Luveris bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz sind nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Luveris bei Kindern und Jugendlichen. Art der Anwendung

Luveris ist zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Die erste Injektion von Luveris muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Das Pulver sollte unmittelbar vor der Anwendung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden. Dieses Arzneimittel sollten nur solche Patienten selbst anwenden, die motiviert und entsprechend geschult sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Luveris ist kontraindiziert bei Patientinnen mit:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse

• Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, sofern sie nicht durch ein polyzystisches Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind

• gynäkologischen Blutungen unbekannter Ursache

• Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom

  Luveris darf nicht angewendet werden, wenn eine Gegebenheit vorliegt, die eine normale Schwangerschaft unmöglich macht, wie z. B.:

• primäre Ovarialinsuffizienz

• Missbildungen der Sexualorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

• fibröse Tumore der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allgemeine Empfehlungen

Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft festgestellt sein. Zusätzlich müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und entsprechend behandelt werden.

Porphyrie

Bei Patientinnen mit Porphyrie oder einer Familienanamnese von Porphyrie kann Luveris die Gefahr eines akuten Anfalls erhöhen. Eine Verschlechterung oder ein erstmaliges Auftreten dieses Leidens kann die Beendigung der Behandlung erforderlich machen.

Ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)

Ein gewisses Ausmaß einer Vergrößerung der Ovarien ist eine erwartete Auswirkung einer kontrollierten ovariellen Stimulation. Diese tritt häufiger bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom auf und bildet sich gewöhnlich ohne Behandlung zurück.

Im Gegensatz zu der unproblematischen Vergrößerung der Ovarien ist OHSS eine Erkrankung, die sich in unterschiedlichen Schweregraden manifestieren kann. Sie umfasst eine deutliche Vergrößerung der Ovarien, hohe Sexualhormonspiegel im Serum und eine Zunahme der Gefäßpermeabilität, die zu einer Ansammlung von Flüssigkeit in Peritoneum, Pleurahöhle und in seltenen Fällen in der Perikardhöhle führen kann.

Ein leichtes OHSS kann Unterleibsschmerzen, abdominale Beschwerden und Distension oder vergrößerte Ovarien umfassen. Mittelschweres OHSS kann zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, im Ultraschall erkennbaren Ascites oder eine deutliche Vergrößerung der Ovarien verursachen.

Ein schwerwiegendes OHSS umfasst darüber hinaus Symptome wie z. B. eine starke Vergrößerung der Ovarien, Gewichtszunahme, Dyspnoe oder Oligurie. Eine klinische Untersuchung kann Symptome wie z. B. Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolyt-Ungleichgewichte, Ascites, Pleuraergüsse oder akute Lungenprobleme aufzeigen. In sehr seltenen Fällen kann ein schwerwiegendes OHSS durch Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, wie z. B. Lungenembolie, ischämischer Schlaganfall oder Herzinfarkt, kompliziert werden.

Unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung von OHSS sind u. a. junges Lebensalter, geringe Körpermasse, polyzystisches Ovarialsyndrom, höhere Dosen exogener Gonadotropine, hohe absolute oder schnell ansteigende Östradiolspiegel im Serum und frühere OHSS-Episoden, eine hohe Anzahl sich in Zyklen der assistierten Reproduktion (ART) entwickelnder Ovarialfollikel und eine hohe Zahl von Oozyten.

Die Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Luveris und FSH und des empfohlenen Behandlungsschemas kann die Gefahr einer ovariellen Überstimulation minimieren. Eine sonographische Überwachung der Stimulationszyklen sowie Messungen der Östradiolspiegel werden empfohlen, um Risikofaktoren frühzeitig zu identifizieren.

Es gibt Hinweise dafür, dass hCG bei der Auslösung von OHSS eine wichtige Rolle spielt und dass das Syndrom schwerwiegender und länger andauernd sein kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt. Bei Auftreten von Symptomen einer ovariellen Überstimulation wird daher empfohlen, kein hCG zu geben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden. Da sich ein OHSS schnell (innerhalb von 24 Stunden) oder über mehrere Tage zu einem ernsten medizinischen Notfall entwickeln kann, sollten die Patientinnen für mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe beobachtet werden.

Ein leichtes oder mittelschweres OHSS bildet sich gewöhnlich spontan zurück. Beim Auftreten eines schwerwiegenden OHSS wird empfohlen, die Behandlung mit Gonadotropin abzubrechen, falls dieses noch gegeben wird, und die Patientin in ein Krankenhaus einzuweisen und entsprechend zu behandeln.

Ovarialtorsion

Nach einer Behandlung mit anderen Gonadotropinen wurden Fälle von Ovarialtorsion berichtet. Diese können mit anderen Risikofaktoren, wie OHSS, Schwangerschaft, vorhergehende Abdominalchirurgie, Anamnese von Ovarialtorsion, zuvor oder derzeit vorliegende Ovarialzyste und polyzystisches Ovarialsyndrom, in Verbindung gebracht werden. Eine Schädigung der Eierstöcke aufgrund verminderter Blutzufuhr kann durch Frühdiagnose und sofortige Detorsion

eingeschränkt werden. Mehrlingsschwangerschaft

Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, ist die Häufigkeit von Mehrlingsschwangerschaften und -geburten im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht. Den Großteil der Mehrlingsschwangerschaften machen Zwillinge aus. Mehrlingsschwangerschaften, insbesondere höhergradige, können ein erhöhtes Risiko für die Mutter und ein erhöhtes Geburtsrisiko darstellen.

Um das Risiko einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird eine sorgfältige Überwachung der Ovarien empfohlen. Bei Patientinnen, die sich ART-Verfahren unterziehen, hängt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vorwiegend von der Anzahl der eingesetzten Embryos, deren Qualität und vom Alter der Patientin ab.

Schwangerschaftsverlust

Die Inzidenz eines Schwangerschaftsverlustes durch Fehlgeburt oder Abort ist bei Patientinnen höher, die sich einer Stimulation des Follikelwachstums zur Einleitung der Ovulation oder einem ART-Verfahren unterziehen, als nach einer natürlichen Empfängnis.

Eileiterschwangerschaft

Bei Frauen mit einer Tubenerkrankung in der Vorgeschichte besteht das Risiko einer Eileiterschwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft auf eine spontane Empfängnis oder Fertilitätsbehandlungen zurückzuführen ist. Die Prävalenz einer Eileiterschwangerschaft nach ART war Berichten zufolge höher als in der Allgemeinbevölkerung.

Missbildungen

Die Prävalenz von Missbildungen nach Anwendung von ART kann etwas höher sein als nach einer spontanen Empfängnis. Dies könnte auf elterliche Faktoren (z. B. Alter der Mutter, Genetik),

ART-Verfahren und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen sein. Thromboembolische Ereignisse

Bei Frauen, die vor kurzem an einer thromboembolischen Erkrankung litten oder noch immer an einer solchen leiden, oder bei Frauen, die allgemein anerkannte Risikofaktoren für thromboembolische

Ereignisse aufweisen, wie persönliche oder familiäre Vorgeschichte, Thrombophilie oder starke Fettleibigkeit (Körpermasseindex > 30 kg/m²), kann die Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko einer Verschlimmerung oder eines Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen. Bei diesen Frauen müssen die Vorteile einer Verabreichung von Gonadotropin gegen die Risiken abgewogen werden.

Es muss jedoch angemerkt werden, dass die Schwangerschaft selbst, ebenso wie ein OHSS, mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse verbunden ist.

Tumoren der Geschlechtsorgane

Es liegen Berichte sowohl über gut- als auch bösartige Ovarial- und andere Tumoren der Geschlechtsorgane bei Frauen vor, die sich mehrfachen Infertilitätsbehandlungen unterzogen haben. Es steht noch nicht fest, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei unfruchtbaren Frauen erhöht.

Natriumgehalt

Luveris enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Luveris darf nicht mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden, ausgenommen zusammen mit Follitropin alfa, für das in Studien nachgewiesen wurde, dass die Aktivität und die Stabilität sowie die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften des Wirkstoffs durch die gleichzeitige Anwendung nicht signifikant verändert werden.

Schwangerschaft

Es besteht keine Indikation für eine Anwendung von Luveris während der Schwangerschaft.

Daten von einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine nachteiligen Auswirkungen von Gonadotropinen auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung nach einer kontrollierten Stimulation der Ovarien. In Tierstudien wurde keine teratogene Wirkung von Luveris beobachtet. Die klinischen Daten reichen nicht aus, um bei einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von Luveris auszuschließen.

Stillzeit

Luveris darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Fertilität

Luveris ist zur Stimulation der Follikelreifung zusammen mit FSH angezeigt (siehe Abschnitt 4.1).

Luveris hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Luveris wird zur Stimulation der Follikelreifung zusammen mit Follitropin alfa verwendet. In diesem Zusammenhang ist es schwierig, Nebenwirkungen eindeutig einer der beteiligten Substanzen zuzuordnen.

In einer klinischen Studie wurden schwache bzw. mäßige Reaktionen an der Injektionsstelle (Bluterguss, Schmerzen, Rötung, Jucken oder Schwellung) bei 7,4 % bzw. 0,9 % der Injektionen berichtet.

Es wurden keine schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Über ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) wurde bei weniger als 6 % der mit Luveris behandelten Patientinnen berichtet. Es wurde kein schwerwiegendes OHSS beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen wurden adnexale Torsion (eine Komplikation der Ovarvergrößerung) und Hämoperitoneum mit einer Behandlung mit humanen menopausalen Gonadotropinen in Verbindung gebracht. Auch wenn derartige Nebenwirkungen nicht beobachtet wurden, besteht die Möglichkeit, dass diese auch bei Luveris auftreten könnten.

Ektope Schwangerschaften können insbesondere bei Frauen mit vorhergehenden tubaren Störungen vorkommen.

Übersicht der Nebenwirkungen

Die folgenden Definitionen gelten für die nachfolgend verwendete Terminologie im Zusammenhang mit der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich

(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Folgende Nebenwirkungen können nach der Verabreichung von Luveris auftreten.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Leichte bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und anaphylaktischem Schock

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Thromboembolismus, üblicherweise im Zusammenhang mit einem schwerwiegenden OHSS

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Unterleibsschmerzen, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Leichtes oder mittelschweres OHSS (einschließlich damit verbundener Symptomatik), Ovarialzyste, Brustschmerzen, Beckenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Erythem, Hämatom, Schwellung und/oder Reizung an der Injektionsstelle)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Luveris sind nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass es zum Auftreten eines OHSS kommen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelne Dosen bis zu 40 000 I.E. Lutropin alfa, die gesunden Probandinnen verabreicht wurden, wurden gut toleriert, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen auftraten.

Behandlung

Die Behandlung erfolgt symptomatisch.